制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義

制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第1頁課程介紹污染起源與去除環(huán)境監(jiān)測環(huán)境監(jiān)測技術制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第2頁什么是環(huán)境監(jiān)測？環(huán)境監(jiān)測是用于評價生產環(huán)境控制效果一個工具。對于有微生物質量要求藥品生產而言，藥品制造廠房潔凈生產區(qū)和其它控制環(huán)境過程都是藥品生產確保程序中一個主要部分。制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第3頁環(huán)境控制程序為了確保生產環(huán)境能夠連續(xù)穩(wěn)定地符合藥品生產要求，必須建立完整環(huán)境控制程序，主要內容包含：

?合理廠房設施設計與維護

?文件系統(tǒng)

?經(jīng)過驗證清潔和消毒程序

?可靠工藝控制

?良好設施管理

?有效潔凈區(qū)出入控制

?有效培訓、資格確認和評價程序

?原料與設備質量確保制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第4頁環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)采集執(zhí)行需符合GMP要求?主管環(huán)境監(jiān)測程序人員必須具備足夠科學知識，并經(jīng)過適當培訓和授權。?所使用設備系統(tǒng)必須經(jīng)過驗證，培養(yǎng)基必須用恰當方法制備，全部規(guī)程必須以書面方式確定并遵照執(zhí)行。?取樣點選擇和監(jiān)測頻率。?警戒和糾偏標準?建立書面文件體系以確定偏差?對超警戒和/或糾偏數(shù)據(jù)所做任何辦法都應該有一個反饋機制來進行跟蹤。全部數(shù)據(jù)應該進行統(tǒng)計和趨勢分析。制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第5頁取樣點選擇取樣應有代表性，應該有利于找出關于特定規(guī)程、設備、原料以及工藝方面真正或潛在污染問題。

不要帶入污染。假如取樣人員自己受到污染，那么在取樣過程中也非常可能會對產品造成污染。制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第6頁取樣點選擇需考慮原因?微生物污染最有可能對產品質量造成負面影響位置。?最能夠表達在真正生產中最嚴重微生物增殖位置?是否有統(tǒng)計方面考慮，是否基于網(wǎng)格狀分布?能夠代表在清潔、滅菌或消毒過程中最難以到達區(qū)域?可能有利于污染擴散活動?在指定位點取樣活動是否會干擾環(huán)境，從而造成取樣結果錯誤或直接污染產品制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第7頁取樣點選擇取樣位置，選擇造成產品生物負荷增高原因取樣和監(jiān)測。?與產品接觸起源，包含壓縮氣體?室內空氣?生產設備?工具?關鍵位置表面?存放容器，傳送帶?人員手套?水?不與產品接觸起源，墻壁、地板、天花板、門、椅子、桌子、檢測設備以及通道。制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第8頁取樣頻率?取樣頻率必須能夠確定系統(tǒng)潛在缺點?單一取樣方案并不適合用于全部環(huán)境?依據(jù)實際操作變更，藥典要求，顯著微生物污染改變趨勢?新增設備或公用工程和房間新建等原因，能夠進行暫時或永久性取樣頻率變更?單個監(jiān)測點頻率能夠低于整個系統(tǒng)或區(qū)域頻率?降低監(jiān)測頻率前，必須對照當前與所確定頻率回顧歷史數(shù)據(jù)制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第9頁警戒和糾偏標準標準設置用于確定潛在或真實性能偏差，確定改變及改變程度，方便在產品質量受到負面影響之前及時采取糾偏辦法并不是全部情況都需要設置警戒和糾偏標準普通來說，糾偏標準都由法規(guī)或行業(yè)指南確定，而警戒標準則由環(huán)境監(jiān)測歷史數(shù)據(jù)分析確定制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第10頁污染菌判定菌落形態(tài)革蘭氏染色結果自動或手動判定系統(tǒng)等制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第11頁污染菌判定可用于以下情況調查：?無菌檢驗結果陽性?培養(yǎng)基灌封結果陽性?警戒糾偏標準偏離?殺菌劑耐受增強微生物引入制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第12頁污染菌判定如檢測到之前未出現(xiàn)菌，表明系統(tǒng)發(fā)生改變，需進行調查。分離菌判定結果能夠被用作分析污染源有效證據(jù)。比如微球菌經(jīng)常能在皮膚上發(fā)覺，假單胞菌則與水相關。制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第13頁調查/糾偏辦法調查和糾偏辦法步驟應該以書面計劃形式預先確定。開始調查或糾偏辦法前必須排除取樣和試驗室誤差可能。?通知恰當管理者?開始調查以確定在特定參數(shù)下產生偏差原因和結果?進行糾偏辦法以處理問題?跟蹤回顧以評定糾偏辦法效果制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第14頁藥品制造系統(tǒng)環(huán)境監(jiān)測點?水?壓縮空氣?空氣監(jiān)測?設備表面監(jiān)測?人員監(jiān)測制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第15頁水監(jiān)測?水系統(tǒng)取樣應與生產規(guī)范保持一致性?選擇分配系統(tǒng)取樣點，應能夠證實整個分配系統(tǒng)微生物污染水平?取樣后盡快進行微生物檢測。假如無法立刻進行，應該將樣品于冰箱中冷藏，普通檢測時間不得晚于取樣之后24小時制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第16頁壓縮空氣監(jiān)測?減壓閥?用于加壓或者覆蓋無菌盛液器中產品壓縮氣體應該經(jīng)過疏水性空氣過濾裝置過濾后進行取樣?用于無菌環(huán)境壓縮空氣應經(jīng)過無菌級過濾器過濾制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第17頁空氣監(jiān)測包含活性和非活性懸浮粒子監(jiān)測監(jiān)測活性微粒技術主要受限于以下幾點：?可用設備?在所獲取空氣中證實微生物存在所需要時間?當結果出現(xiàn)偏差時無法適時進行重新取樣?連續(xù)監(jiān)測困難，比如培養(yǎng)基風干制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第18頁空氣監(jiān)測非活性懸浮粒子監(jiān)測：粒子計數(shù)器活性微生物監(jiān)測：沉降碟與主動空氣取樣制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第19頁設備表面監(jiān)測?接觸碟法?可彎曲薄膜法?擦拭法?表面清洗法制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第20頁人員監(jiān)測人是無菌環(huán)境中最主要污染源。對全部進入無菌環(huán)境人員都要進行培訓：?人員衛(wèi)生?微生物學介紹?無菌操作?更衣規(guī)范在個人經(jīng)過培訓之后，仍需要完成常規(guī)服裝和手套指印微生物監(jiān)測，以連續(xù)評價其無菌操作規(guī)范性。制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第21頁人員監(jiān)測無菌生產區(qū)域人員資格確認個人衛(wèi)生和習慣?頭發(fā)、皮膚、指甲以及衣服清潔?不用化裝品、指甲油、美甲、指甲膠，不食用口香糖和糖果?在潔凈區(qū)內不吃、喝或咀嚼任何食品飲料?不抽煙患病?全部感冒、流感、感染、受傷或者曬傷都需要匯報?全部疾病或慢性皮膚癥狀制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第22頁人員監(jiān)測衣著?要求穿著專用車間或潔凈區(qū)制服?不佩戴手表或者外露珠寶首飾?需要穿著有防護性質服裝微生物學知識介紹?微生物不一樣種類普通起源無菌操作技術介紹?更衣規(guī)范?參加無菌灌封以證實人員無菌操作水平?全部培訓和資格確認活動都應該經(jīng)過文件形式統(tǒng)計下來，并作為雇員檔案一部分保留。制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第23頁當前潔凈度認證和監(jiān)測標準潔凈度人工巡檢和在線監(jiān)測應用和解讀制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第24頁無菌藥品污染起源與控制制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第25頁GMP關鍵第三條本規(guī)范作為質量管理體系一部分，說藥品生產管理和質量控制基本要求，意在最大程度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混同、差錯等風險，確保連續(xù)穩(wěn)定地生產出符合預定用途和注冊要求藥品。制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第26頁污染種類污染類型示例起源處理方法非活性粒子金屬斑點服裝纖維設備員工服裝外界空氣水供給浮游粒子經(jīng)過HEPA過濾接觸地方清洗和滅菌水純化系統(tǒng)活性微生物細菌霉菌支原體病毒人員水外界空氣設備，工具，內包材輔料，原料藥限制無菌關鍵干擾浮游粒子經(jīng)過HEPA過濾液體無菌過濾（0.2μm）組分蒸汽滅菌或輻射滅菌內毒素來自某種生物（通常為水生）細胞壁殘渣暴露一段時間之后濕設備更換零部件或者容器/密封裝置熱氫氧化鈉溶液高溫（＞200℃）依據(jù)時間決定制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第27頁污染起源與控制—人員A/B級潔凈區(qū)：應該用頭罩將全部頭發(fā)以及胡須等相關部位全部遮蓋，頭罩應該塞進衣領內，應該戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護目鏡。應該戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒腳套，褲腿應該塞進腳套內，袖口應該塞進手套內。工作服應為滅菌連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)微粒。應該按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡可能降低對潔凈區(qū)污染或將污染物帶入潔凈區(qū)。風箱效應制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第28頁污染起源與去除—設備濕熱滅菌

?全部帶滅菌物品均須按要求要求處理，以取得良好滅菌效果，滅菌工藝設計應該確保符合滅菌要求。

?應該經(jīng)過驗證確認滅菌設備腔室內待滅菌產品和物品裝載方式。氣體層、水層、金屬層洗瓶機、隧道式烘箱、灌裝機、凍干機、軋蓋機制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第29頁污染起源與去除—物料無菌連接產品轉運無菌生產所用包裝材料、容器、設備和任何其它物品都應該滅菌，并經(jīng)過雙扉滅菌柜進入無菌生產區(qū)，或以其它方式進入無菌生產區(qū)，但應該防止引入污染。制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第30頁污染起源與去除—環(huán)境廠房和車間設計壓差設計空氣流型環(huán)境微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)，空氣懸浮粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)清潔與消毒·確保有效接觸時間·防止消毒液失效染菌了還在使用·消毒液濃度

制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第31頁潔凈環(huán)境生產區(qū)域表面消毒技術制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第32頁清洗過程設計·清洗劑和清洗機制·清洗參數(shù)·清洗方法·可去除污物·需要清洗設備·殘留限值制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第33頁清洗-案例分析手工清洗將清洗劑按照體積比配制成對應濃度溶液，現(xiàn)將清洗劑和水按攝影應體積分別量好，然后將清洗劑遲緩倒入量好體積水中，并輕輕攪拌直到均勻。配制好溶液能夠進行零部件和小器具清洗，能夠采取尼龍刷或潔凈抹布進行清洗擦拭。假如油污或殘留較重，能夠采取提升對應清洗劑濃度來到達清洗效果。制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第34頁清洗-案例分析攪拌浸泡（適合用于大型罐體設備）將罐體用水沖洗掉大部分可見殘留，然后向罐體內加入水，然后將對應清洗劑溶液倒入水中，使得最終濃度，開啟攪拌，讓其工作1小時（假如能夠連接管路，能夠使用循環(huán)泵進行密閉循環(huán)），使得殘留溶劑在清洗劑中，假如還有部分殘留，需要再人工進行刷洗。假如殘留較為嚴重，能夠提升濃度。制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第35頁消毒、滅菌過氧化氫-過氧乙酸混合物·快速、光譜活性，可殺孢子·同效果相當氧化劑相比腐蝕性小·對人員較安全·可自滅菌·局限對軟金屬有腐蝕性需要預先清潔對溫度敏感刺激性氣味制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第36頁擦拭法抹布、拖把材質接觸時間8字模式，雙桶法噴灑從最清潔區(qū)域到最臟區(qū)域從頂部到底部從最關鍵表面到最不關鍵表面制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第37頁潔凈室環(huán)境監(jiān)控制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第38頁潔凈狀態(tài)維持潔凈狀態(tài)維持通常依靠以下幾類屏障·光滑潔凈表面·氣鎖·防護性著裝（頭罩、護目鏡、操作服、腳套、手套）·空調系統(tǒng)除此之外，人員正確行為和恰當消毒辦法也必不可少制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第39頁隔離器?較小封閉空間，操作者不進入?關鍵工藝關鍵區(qū)（A級）位于D級背景環(huán)境下

?操作者只在停產期間打開設備。人經(jīng)過手套箱進行操作，密閉工藝加料?去除微生物污染方式為對隔離器內部進行氣霧或蒸汽消毒，以及對隔離器內部表面局部消毒?操作者與無菌工藝關鍵相互隔離，使用隔離罩、窗、手套箱、更換配件和部件傳遞口制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第40頁制藥用水系統(tǒng)微生物學監(jiān)控制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第41頁制藥用水種類·飲用水：為天然水經(jīng)凈化處理所得水?！ぜ兓簽轱嬘盟?jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制備制藥用水?！ぷ⑸溆盟簽榧兓?jīng)蒸餾所得水，應符合細菌內毒素試驗要求?！缇⑸溆盟簽樽⑸溆盟凑兆⑸鋭┥a工藝制備所得。制藥企業(yè)生產環(huán)境監(jiān)控講義第42頁水系統(tǒng)微生物污染起源·原料水有機物、硬度、堿度、微生物·外源性污染系統(tǒng)未與外界空氣隔絕管道連接泄漏儲罐上呼吸口為使用過濾器過濾器泄漏倒流污染，如出水口污染后發(fā)生倒流排氣口堵塞維護和維