mCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座

mCRC整體策略下個體化治療思索專業(yè)資料僅供醫(yī)藥人員參考P-AVS-.02-017ValidUntil.02mCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第1頁申明本資料為僅用于學術會議或活動專業(yè)資料，意在促進醫(yī)藥信息溝通和交流，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考mCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第2頁內(nèi)容概覽初始不可切除mCRC患者治療策略不一樣治療目標指導下治療策略個體化治療策略思索腫瘤特征患者特征患者意愿mCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第3頁初始不可切除mCRC治療策略初始不可切除輔助化療MDT轉(zhuǎn)化性化療姑息化療潛在可切除不可切除MDT可切除手術治療決議需要MDT討論制訂明確療效目標：OS是全部患者最終關注目標關注ORR、R0、PFS、QoL、毒性等mCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第4頁MDT討論臨床價值1.LordanJT,etal.EJSO;35:302-306.2.DuCZ,etal.WorldJGastroenterol;17(15):-.3.MacDermidE,etal.ColorectalDis;11(3):291-295.4.馮青陽,許劍民.中華消化外科雜志;13(3):230-234.MDT影響臨床治療決議2接收MDT治療63例CRC廣泛性病灶或同時性遠處轉(zhuǎn)移患者中，7例初始被認為是無法手術肝轉(zhuǎn)移，在MDT治療后變?yōu)榭墒中gMDT延長OS1(一項跨度長達10年回顧性研究)MDT提升治療接收度3直腸癌患者愿意接收術后輔助化療(31.3%vs.13%,P<0.05)MDT提升患者依從性4直腸癌患者愿意接收術后輔助化療(31.3%vs.13%,P<0.05)5年OS：43.3%，49.8%120100806040200012345P=0.0001總生存時間(年)MDT無MDT生存率(%)MDTMDT治療目標和策略可能因團體特點和條件各異mCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第5頁個體化治療時代：改進mCRC生存關鍵原因創(chuàng)造“治愈機會”---患者篩選，轉(zhuǎn)移灶R0手術切除/局部毀損提升一線治療療效---全程管理，

個體化選擇最正確治療采取“治療延續(xù)”---多線治療中采取最正確療法，維持選擇mCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第6頁初始不可切除mCRC治療策略vanCutsem,etal.WCGC.ESMO指南NCCNv2指南mCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第7頁初始不可切除mCRC整體治療策略選擇(基因篩選下)化療+貝伐珠單抗/阿柏西普化療+貝伐珠單抗Irinotecan/FOLFIRI+EGFR單抗其它治療化療+EGFR單抗化療+貝伐珠單抗其它治療化療+貝伐珠單抗/阿柏西普化療+EGFR單抗其它治療化療+貝伐珠單抗/阿柏西普其它治療化療+貝伐珠單抗1L2L3L4LmCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第8頁“治療目標”指導下治療策略---轉(zhuǎn)化治療治療目標：最終關注目標：OS不一樣階段目標：ORR、R0、PFS、QoL、毒性等以轉(zhuǎn)化治療為目標初始不可切除mCRC：RAS野生型：優(yōu)先考慮FOLFOX/FOFIRI+抗EGFR制劑（西妥昔單抗或帕妥木單抗）也可使用FOLFOX/FOFIRI+貝伐珠單抗RAS突變型：FOFOXIRI+貝伐珠單抗mCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第9頁怎樣在治療前定義潛在“可切”標準？潛在可切患者轉(zhuǎn)化治療后成功手術切除百分比？是否能提前判斷哪些患者手術切除后更易復發(fā)？潛在可切患者進行轉(zhuǎn)化治療，臨床中需要思索問題mCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第10頁“治療目標”指導下治療策略---疾病控制一線

OS二線

OS跨線OS主要研究終點E3200(ITT)ML18147

(ITT)2.2months1.4monthsAVF2107(ITT)4.7months都有顯著統(tǒng)計學差異貝伐珠單抗一線、跨線顯著延長生存獲益mCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第11頁貝伐珠單抗維持治療能夠深入延長一線PFSAIO02072CAIRO-31未經(jīng)治療mCRC

(n=558)R貝伐珠單抗+FP+奧沙利鉑(4.5個月)貝伐珠單抗+FP貝伐珠單抗+FP+奧沙利鉑PD2PD1未經(jīng)治療且不可切mCRC

(n=840)貝伐珠單抗+FP貝伐珠單抗+FP+奧沙利鉑PD1PD2TFS：6.8個月PFS1：6.2個月誘導：6個月TT2PD：13.9個月誘導：4.5個月PFS1：8.5個月1、Koopman,etal.ASCO.Abstract35042、ArnoldD,etal.ASCOAbstract3503.貝伐珠單抗+FP+奧沙利鉑(6個月)RmCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第12頁個體化治療策略思索：優(yōu)化治療策略影響原因一線治療&全程治療毒性范圍生活質(zhì)量經(jīng)濟原因靈活性年紀既往輔助治療體力狀態(tài)合并癥腫瘤特征TumorCharacteristics患者意愿PatientPreference患者特征PatientCharacteristics分子標志物腫瘤部位腫瘤負荷治療需要依據(jù)患者個體而量身定做mCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第13頁“腫瘤特征”指導下治療策略---分子標志物DOI:10.1200/JOP..007898;onOctober6,.mCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第14頁Sorich,etal.AnnOncol全RAS檢測：野生患者百分比深入縮減到47%隨機研究中>5,000患者薈萃分析KRASWT

58%KRASMT

42%增加個體化治療可能性→增加療效RASMT

53%RASWT

47%mCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第15頁RAS野生型mCRC患者OS更長OPUS1,2CRYSTAL3,4PRIME5,6FIRE-37,8TRIBE9,10CALGB11,12FOLFOXFOLFOX+西妥昔單抗FOLFIRIFOLFIRI+西妥昔單抗FOLFOXFOLFOX+帕妥珠單抗FOLFIRI+貝伐珠單抗FOLFIRI+西妥昔單抗FOLFIRI+貝伐珠單抗FOLFOXIRI+貝伐珠單抗化療

+貝伐珠單抗化療

+西妥昔單抗18.517.822.819.820.020.223.528.419.720.223.925.825.025.628.733.125.834.431.041.729.031.229.932.0KRASRAS1.Bokemeyer.;2.Bokemeyer.;3.VanCutsem.;4.Ciardiello.;5.Douillard.;6.Douillard.;7.Heinemann.;8.Stintzing.;9.Falcone.;10.Loupakis.;11.Venook.;12.Lenz..mCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第16頁(K)RAS突變患者接收EGFR抑制劑OS不優(yōu)于單純化療隨機研究中>5,000患者薈萃分析04080181CRYSTALOPUSPICCOLOPRIME總結(jié)2135934601671485481.06(0.79–1.42)0.91(0.76–1.10)1.05(0.86–1.28)1.29(0.91–1.84)1.22(0.85–1.76)1.21(1.01–1.45)1.08(0.97–1.21)p=0.14N研究OS

危險比(95%CI)任何RASMT0.512不有利于

西妥珠單抗/帕妥珠單抗有利于

西妥珠單抗/帕妥珠單抗1844863971361034401.02(0.75–1.39)0.94(0.76–1.15)1.03(0.83–1.28)1.29(0.87–1.91)1.05(0.69–1.61)1.15(0.94–1.41)1.05(0.95–1.71)p=0.32NKRAS外顯子2MT0.512不有利于

西妥珠單抗/帕妥珠單抗有利于

西妥珠單抗/帕妥珠單抗OS

外顯子(95%CI)EGFR抑制劑僅用于RASWTmCRCSorich,etal.AnnOncolmCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第17頁BRAF檢測：野生患者百分比深入縮減到40%Sorich,etal.AnnOncol

Sridharan,etal.Oncology

VanCutsem,etal.AnnOncol隨機研究中>5,000患者薈萃分析KRASWT

58%KRASMT

42%RAS/BRAFMT

60%RAS/BRAFWT

40%靠近7%mCRC存在BRAF突變mCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第18頁BRAF突變型患者OS獲益劣于野生型患者Seligmann,etal.ASCO1L治療

BRAFMTvsBRAFWTOS1L治療BRAFMT患者中位OS顯著縮短；接收2L治療BRAFMT僅有39%，而BRAFWT患者為60%OS預估時間(月)0612182430364200.250.500.751.00OS預估時間(月)03691215182400.250.500.751.00BRAFWT

BRAFMTHR=1.48

p<0.001BRAFWT

BRAFMTHR=1.17

p=0.33216.910.210.816.42L治療OSforBRAFMTvsBRAFWTmCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第19頁氟尿嘧啶類藥品+貝伐珠單抗雙藥化療(FOLFOX,XELOXorFOLFIRI)+貝伐珠單抗雙藥化療(FOLFOXorFOLFIRI)+抗EGFR抗體三藥化療(FOLFOXIRI)+貝伐珠單抗低強度高強度預后差患者應給予最強治療方案BRAF突變患者在一線應給予最強治療方案mCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第20頁中位OS,月n貝伐珠單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFOXIRIHR(95%CI)p值治療意向人群(ITT)50825.829.80.80(0.65–0.98)0.030RAS及BRAF可評定人群35724.928.60.84(0.66–1.07)0.159RAS及BRAFWT9333.541.70.77(0.46–1.27)0.522*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)BRAFMT2810.719.00.54(0.24–1.20)RASWT12126.837.10.78(0.51–1.20)0.658*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)Loupakis,etal.ASCO初治，不可手術mCRC

(N=508)貝伐珠單抗

+

FOLFIRI*

(n=256)貝伐珠單抗+FOLFOXIRI*

(n=252)R貝伐珠單抗

+

5-FU/LV

(n=114)貝伐珠單抗

+5-FU/LV

(n=130)PDPD誘導維持*Upto12cycles*交互P值TRIBE研究:BRAFMT患者接收三藥化療

聯(lián)合貝伐珠單抗是可選擇方案mCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第21頁BRAF突變型患者能否從抗EGFR單抗中獲益？NEnglJMed;369:1023-34.mCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第22頁“腫瘤特征”指導下治療策略---腫瘤部位發(fā)生率：~40%(上升)年紀較大患者微衛(wèi)星不穩(wěn)定更高突變發(fā)生率預后較差右側(cè)腫瘤發(fā)生率:~60%更年輕患者WT為主預后很好左側(cè)腫瘤原發(fā)腫瘤部位對于mCRC治療主要性？mCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第23頁FIRE-3:右側(cè)-vs左側(cè)腫瘤療效差異西妥昔單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFIRIHR(95%CI)pvalueHR(95%CI)pvalueOS0.34

(0.20–0.57)<0.00011.04

(0.60–1.81)0.89PFS0.43(0.27–0.68)0.00031.13

(0.73–1.75)0.059多元

Cox回歸分析

(OS及

PFS):部位

(左側(cè)-vs右側(cè)-腫瘤)Heinemann,etal.ASCOmCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第24頁“患者特征”指導下治療策略---年紀43%患者未接收化療原因為年紀問題，僅次于合并癥CT,chemotherapy;mCRCmetastaticcolorectalcancer.ParakhS,etal.JGeriatrOncol.July17,.[Epubaheadofprint].mCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第25頁CunninghamD,etal.LancetOncol.;14(11):1077-1085;2.PriceTJ,etal.ASCO.Abstract510;3.AparicioT,etal.ASCO.Abstract3541.低強度(單藥化療)中等強度(doubletCT)≥70years≥75years≥75yearsAVEX1*貝伐珠單抗+卡培他濱vs卡培他濱n=140/n=140AGITGMAX2貝伐珠單抗+卡培他濱vs卡培他濱n=32/n=37PRODIGE203化療+貝伐珠單抗vs化療N=51/n=51結(jié)果中位PFSHR(95%CI)中位OSHR(95%CI)9.1vs5.10.53(0.41?0.69)20.7vs16.80.79(0.57?1.09)8.8vs5.615.7vs13.410.7vs7.80.60(0.4–0.95)21.7vs19.70.69(0.4–1.2)*StudywasnotpoweredtodetectdifferencesinOSbetweentreatmentarms.#CT,LV5FU2,FOLFOX,orFOLFIRIBev,bevacizumab;cape,capecitabine;PFS,progression-freesurvival;OS,overallsurvival;HR,hazardratio;CI,confidenceinterval;CT,chemotherapy.中/低強度化療聯(lián)合貝伐珠單抗顯著延長≥70老年患者PFSmCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第26頁CassidyJ,etal.JCancerResClinOncol.;136:737-743.02468101214161820Bevacizumab≥70years(n=712)ControlPatientswithevent(%)BleedingHypertensionProteinuriaATEVTEWHCFistulae/abscessGIperforationCHF貝伐珠單抗顯著延長PFS(HR0.58;95%CI0.49–0.68)OS(HR0.85;95%CI0.74–0.97)*Pooledanalysisof3,007patientsenrolledin4metastaticcolorectalstudies(NO16966,AVF2107g,AVF2192g,andE3200).CI,confidenceinterval;ATE,arterialthromboembolicevent;VTE,venousthromboembolicevent;WHC,wound-healingcomplication;GI,gastrointestinal;CHF,congestiveheartfailure.

老年患者應用貝伐珠單抗不顯著增加各級不良事件發(fā)生率mCRC整體策略下個體化治療的思考專家講座第27頁“患者特征”指導下治療策略---既往輔助治療兩組基線特征相同，且與FIRE-3和CALGB80405研究基線特征相同既往接收奧沙利鉑輔助化療患者：FIRE-3研究為入組前<6個月內(nèi)CALGB80405研究為入組前<12個月內(nèi)FIRE-3(58)&CALGB80405(67)研究中既往接收奧沙利鉑輔助治療患者(N=125)FOLFIRI+貝伐珠單抗(=56)FOLFIRI+西妥昔單抗(n=69)直至疾病進展/死亡/不可接收毒性/手術RHeinemannV,etal.ASCOAbstract3585.FIRE-3&CALGB80405研究合并分析：