非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療

非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療：陳振東安徽醫(yī)科大學(xué)第二從屬醫(yī)院chenzhendong@非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第1頁內(nèi)科治療基本標(biāo)準(zhǔn)病期病理分型及分級(jí)分子標(biāo)志物原發(fā)及轉(zhuǎn)移部位健康情況、主要夾雜癥、年紀(jì)性別非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第2頁治療標(biāo)準(zhǔn)：以期別為依據(jù)Noevidenceofclinical/radiographicdisease，NED)stagesI-IV），隱匿性肺癌，痰細(xì)胞學(xué)陽性或刷檢陽性但無影像學(xué)證據(jù)。①觀察，History&physicalandchestCT±contrastevery6-12mofor2y，thenH&Pandanon-contrast-enhancedchestCTannually.PETorbrainMRIisnotindicatedforroutinefollow-up②如有支氣管內(nèi)腫瘤，支架或手術(shù)切除，或近距離放療，或外照射放療，或光動(dòng)力學(xué)治療。非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第3頁治療標(biāo)準(zhǔn)：以期別為依據(jù)IA期：術(shù)后觀察，不提議輔助化療。切緣陽性再手術(shù)或放療。IB期：術(shù)后觀察，不提議輔助化療。有預(yù)后不良原因除外。低分化癌（包含神經(jīng)內(nèi)分泌瘤），脈管侵犯腫瘤靠近切緣腫瘤>4cm臟層胸膜受累Nx假如切緣陽性，手術(shù)或放療±化療IIA期以上：術(shù)后順鉑為主輔助化療或化放療非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第4頁治療標(biāo)準(zhǔn)：以期別為依據(jù)Superiorsulcustumor(T3invasion、T4extension,N0-1)：術(shù)前同時(shí)化放療，爭(zhēng)取手術(shù)，術(shù)后化療。不能手術(shù)準(zhǔn)確放療+化療Chestwall,proximalairwayormediastinum(T3invasion、T4extension,N0-1)：手術(shù)或同時(shí)化放療或化療后爭(zhēng)取手術(shù)，術(shù)后化療非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第5頁治療標(biāo)準(zhǔn)：以期別為依據(jù)Separatepulmonary

nodule(s),samelobe

(T3,N0)oripsilateral

non-primarylobe(T4,N0)：手術(shù)，切緣陰性化療，陽性同時(shí)化放療。StageIV(N0,M1a):Contralaterallung(solitarynodule)：如兩側(cè)都有指征，手術(shù)。StageIIIA(T3,N1;T4,N0-1)Unresectable：同時(shí)放化療，然后化療。StageIIIB(T1–3,N3)：同時(shí)化放療。StageIV,M1a:pleuralorpericardialeffusion：確認(rèn)系轉(zhuǎn)移后，局部處理為主。非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第6頁治療標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)PS及病理類型

腺癌及大細(xì)胞癌，NOS，EGFR突變及ALK重排陰性或不明，進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性肺癌一線治療PS0-1：化療為主，有效4-6療程DoubletchemotherapyBevacizumab+chemotherapyCisplatin/pemetrexedCetuximab/vinorelbine/cisplatin有效維持治療，進(jìn)展二線治療PS2：化療，有效4-6療程進(jìn)入維持治療，進(jìn)展二線治療PS：3-4BST非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第7頁治療標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)PS及病理類型

鱗癌，進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性肺癌一線治療PS0-2化療為主DoubletchemotherapyCetuximab/vinorelbine/cisplatin有效4-6療程，后維持治療。無效二線治療PS3-4BST非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第8頁進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性肺癌一線治療效果Newagent/platinumcombinationshavegeneratedaplateauin：overallresponserate(25-35%),timetoprogression(4-6mo),mediansurvival(8-10mo),1ysurvivalrate(30-40%)2ysurvivalrate(10-15%)infitpatients.非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第9頁進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性肺癌一線化療Thereissuperiorefficacyandreducedtoxicityforcisplatin/pemetrexedinpatientswithnonsquamoushistology,incomparisontocisplatin/gemcitabine.Thereissuperiorefficacyforcisplatin/gemcitabineinpatientswithsquamoushistology,incomparisontocisplatin/pemetrexed.Singleagenttherapyorplatinum-basedcombinationsareareasonablealternativeinPS2patientsortheelderly.非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第10頁進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性肺癌一線治療InlocallyadvancedNSCLC,concurrentchemotherapyandthoracicirradiationissuperiortoradiationaloneandsequentialchemotherapyfollowedbyradiation.三藥聯(lián)合化療并沒有帶來總生存獲益，順鉑較卡鉑療效略高。新輔助化療好處尚不必定，只有在病期較晚腫瘤方予考慮。非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第11頁依據(jù)基因突變：EGFRTKI一線治療還未推薦新輔助治療，研究限于進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性肺癌。腺癌及大細(xì)胞癌，檢測(cè)EGFR及ALK，NCCNV3只推薦了厄羅替尼、Crizotinib鱗癌，檢測(cè)EGFR及ALK不作為常規(guī)推薦TheASCOrecommendsthatpatientsbetestedforwhethertheyhaveanEGFRmutation.However,theNCCNandESMOguidelinesspecifythatonlypatientswithnonsquamoushistology(e.g.,adenocarcinoma)beassessedforEGFRmutations.非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第12頁進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性肺癌維持治療一線化療通常每2周期評(píng)價(jià)一次療效，疾病穩(wěn)定、部分緩解、完全緩解者原方案進(jìn)行4-6個(gè)周期，疾病進(jìn)展改用二線治療。維持化療最正確療程和連續(xù)時(shí)間尚不清楚，可視療效、毒副反應(yīng)、健康情況及患者意愿而定。原藥維持或換藥維持新靶點(diǎn)藥品維持治療非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第13頁腺癌及大細(xì)胞癌，NOS，EGFR突變及ALK陰性或未知

化療有效后維持治療ContinuationofcurrentregimenuntildiseaseprogressionContinuationmaintenancebevacizumabcetuximabpemetrexedGemcitabinedocetaxelerlotinibObservation非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第14頁鱗癌，化療有效后維持治療ContinuationofcurrentregimenuntildiseaseprogressionContinuationmaintenancecetuximabSwitchmaintenanceGemcitabinedocetaxelerlotinibObservation非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第15頁二線治療不分病理類型，PS為主要依據(jù)PS0-2多西紫杉醇培美曲塞厄羅替尼、吉非替尼、?？颂婺酨latinumdoublet±bevacizumab(iferlotiniborcrizotinibgivenasfirst-lineandnonsquamoushistologictype)PS3-4厄羅替尼或BST非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第16頁治療標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)分子標(biāo)志物EGFRMutationsEML4-ALKGeneRearrangementsERCC1LevelofExpressionRRM1LevelofExpressionK-rasMutations非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第17頁新靶點(diǎn)藥品吉非替尼，F(xiàn)DA，；中國(guó)，厄羅替尼，F(xiàn)DA，；中國(guó)，?？颂婺?，中國(guó)，克里唑替尼（crizotinib，Xalkori）FDA，.8.26貝伐珠單抗，F(xiàn)DA，西妥昔單抗索拉非尼；舒尼替尼；凡德他尼非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第18頁TKI：吉非替尼、厄羅替尼、?？颂婺嵊糜谝痪€、二線、三線以及維持治療NCCN年起將適應(yīng)人群由原來PS≤2放寬至PS≤4。療效分離現(xiàn)象。非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第19頁TKI與腦轉(zhuǎn)移：

吉非替尼、厄羅替尼、?？颂婺酺KI對(duì)腦轉(zhuǎn)移效果尚無嚴(yán)格設(shè)計(jì)臨床研究有報(bào)道：TKI合并放療和單純TKI治療總生存分別為13．1個(gè)月和13．5個(gè)月。腦轉(zhuǎn)移完全控制率，放療顯著優(yōu)于單純TKI。假如無癥狀，可親密觀察暫不放療。TKI治療過程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，是否視為治療失敗馬上換用其它治療，觀點(diǎn)不統(tǒng)一。作者結(jié)果，異時(shí)腦轉(zhuǎn)移放療對(duì)腦轉(zhuǎn)移通常有很好療效，繼續(xù)堅(jiān)持吉非替尼治療并不影響病人生存。非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第20頁TKI與骨轉(zhuǎn)移：

吉非替尼、厄羅替尼、埃克替尼TKI對(duì)骨轉(zhuǎn)移效果更缺乏有說服力研究。Yokouchi，吉非替尼對(duì)8例骨轉(zhuǎn)移均無效；Zukawa，2例骨轉(zhuǎn)移疼痛被有效緩解而且觀察到轉(zhuǎn)移部位有成骨表現(xiàn)ECT、PET/CT、X平片、CT、MRI評(píng)定骨轉(zhuǎn)移對(duì)TKI不敏感，不能作為TKI療效評(píng)價(jià)依據(jù)，在肺部等病灶依然可控情況下，不能因骨轉(zhuǎn)移改變而輕易放棄TKI，因?yàn)楣寝D(zhuǎn)移相關(guān)癥狀可輕易地被放療或外科伎倆控制。非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第21頁TKI失?。?/p>

吉非替尼、厄羅替尼、?？颂婺酨atientsmaycontinuetoderivebenefitfromerlotiniborgefitinibafterdiseaseprogression;discontinuationoferlotiniborgefitinibleadstomorerapidprogressionofdisease(symptoms,tumorsize,andFDG-avidityonPETscan).再次啟用化療？聯(lián)合其它新靶點(diǎn)藥品？非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第22頁TKI失敗：

吉非替尼、厄羅替尼、埃克替尼TKI療效起始評(píng)定時(shí)間，治療后1個(gè)月、6周、2個(gè)月進(jìn)行首次評(píng)定都有。評(píng)定起始時(shí)間上差異會(huì)影響無進(jìn)展生存、無病生存時(shí)間計(jì)算，大多數(shù)研究認(rèn)為治療4周后即可評(píng)價(jià)療效。一個(gè)TKI失敗可否改換另一個(gè)TKI經(jīng)驗(yàn)極少。有文件報(bào)道吉非替尼失敗后，厄洛替尼作為挽救性治療可能有效，到達(dá)PR患者占9%，35%患者能維持病情穩(wěn)定。非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第23頁TKI：濕性肺癌、細(xì)支氣管肺泡癌對(duì)于濕性肺癌，假如有效，不以胸膜肥厚為代價(jià)。對(duì)于細(xì)支氣管肺泡癌，常有很好療效。非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第24頁細(xì)支氣管肺泡癌

(bronchioloalveolarcarcinoma，BAC）病理：非黏液型、黏液型以及非黏液與黏液混合型或不定型。非經(jīng)典腺瘤樣增生(AAH)是非黏液型BAC癌前期病變，而黏液型未發(fā)覺有癌前期病變。影像學(xué)：孤立性結(jié)節(jié)型、實(shí)變型、彌漫型或多結(jié)節(jié)型。好發(fā)于年輕女性、與吸煙關(guān)系不親密、生長(zhǎng)相對(duì)遲緩、易經(jīng)過支氣管播散和淋巴血行轉(zhuǎn)移，化療不敏感。非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第25頁細(xì)支氣管肺泡癌單純性BAC占肺癌4％左右，但伴有BAC成份混合型BAC其發(fā)病率則可占肺癌20％～30％。WHO將BAC定義為：腫瘤細(xì)胞沿著肺泡結(jié)構(gòu)呈鱗片狀生長(zhǎng)，且不伴有基質(zhì)、血管或胸膜侵犯一個(gè)非侵襲性腫瘤，越來越多病理學(xué)家認(rèn)為BAC本質(zhì)即是原位癌。非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第26頁細(xì)支氣管肺泡癌非黏液型BAC常見孤立結(jié)節(jié)影，EGFR突變多見，K-ras突變率低，TKI敏感。黏液型BAC以多發(fā)性結(jié)節(jié)病灶或肺炎型改變?yōu)橹?，K-ras突變多見，EGFR突變少見。Zell等，BACOS為42個(gè)月，非BACNSCLC患者為9個(gè)月，1年生存率兩組分別為69.6％和42.4％，2年生存率分別為58.1％和27.3％，5年生存率為41.4％和14.5％Noguchi等，不伴纖維母細(xì)胞增生BAC患者，5年生存率高達(dá)100％。非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第27頁AdenocarcinomaClassificationAdenocarcinomainsitu(AIS;formerlyBAC):<3cmMinimallyinvasiveadenocarcinoma(MIA):<3cmnodulewith<5mmofinvasionInvasiveadenocarcinoma,predominantgrowthpattern:鱗屑(lepidic)>5mmofinvasion,腺泡(acinar),papillary,micropapillary,orsolidwithmucinInvasiveadenocarcinomavariants:mucinousadenocarcinoma,膠凍（colloid）,fetal,andentericmorphologies.非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第28頁克里唑替尼酪氨酸激酶受體包含間變性淋巴瘤激酶(ALK)受體和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑，克里唑替尼抑制ALK和e-Met細(xì)胞內(nèi)磷酸化作用。約1％～7％NSCLC患者有ALK基因異常。患者通常是無煙者。協(xié)同Xalkori獲批還有其基因測(cè)試法。非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第29頁克里唑替尼225名晚期ALK-陽性NSCLC患者，大部分以前曾接收過化療。兩項(xiàng)多中心、單臂試驗(yàn)。第一項(xiàng)試驗(yàn)客觀反應(yīng)率50％，中位無進(jìn)展時(shí)間為42周。第二項(xiàng)試驗(yàn)客觀反應(yīng)率61％，中位無進(jìn)展時(shí)間為48周。非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第30頁克里唑替尼輝瑞企業(yè)，250mgbid，可伴隨食物服用。可依據(jù)個(gè)體安全性和耐受性劑量降低為250mgqd。常見不良反應(yīng)：視力障礙、惡心、腹瀉、嘔吐、浮腫(水腫)、便秘。視力障礙包含視覺缺點(diǎn)、散光、視力含糊、飛蚊癥、復(fù)視、對(duì)光敏感、視野缺損。有危及生命肺部組織炎癥。非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第31頁西妥昔單抗Hanna等，西妥昔單抗單藥治療復(fù)治NSCLC患者結(jié)果，其中可評(píng)價(jià)患者58例，有效率4.5%，疾病控制率35%，試驗(yàn)組與對(duì)照組中位生存期分別為9.6和6個(gè)月，一年生存率為64%和39%，常見不良反應(yīng)為皮疹為77%。NCCN推薦4-6個(gè)周期含鉑兩藥聯(lián)合+西妥昔單抗治療之后，能夠使用西妥昔單抗作為維持治療。非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第32頁貝伐珠單抗使用指征為PS0～1、非鱗癌、無咯血病史。E4599試驗(yàn)，878例初治晚期患者隨機(jī)分組接收紫杉醇+卡鉑(PC)±貝伐珠單抗(B)(15mg／kg)，6個(gè)周期后聯(lián)合組貝伐珠單抗維持治療。PCB與PC中位PFS(6.2VS4.5個(gè)月)，中位OS(12.3VS10.3個(gè)月)，RR(35％vsl5％)。但女性患者亞組未見優(yōu)勢(shì)。非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第33頁核苷酸切除修復(fù)交織互補(bǔ)基因-1(ERCC1)與順鉑年Olaussen等：426例手術(shù)完全切除NSCLC患者中，ERCC1免疫組化陰性患者含鉑雙藥方案輔助化療使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低35％，而ERCC1陽性患者并不能從輔助化療中獲益。ERCC1過表示可使停滯在G2／M期細(xì)胞損傷DNA得到快速修復(fù)，造成其對(duì)順鉑耐藥；ERCC1能使順鉑誘導(dǎo)DNA加合物去除增加，從而降低順鉑療效。非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療第34頁核糖核苷酸還原酶亞單位M1(RRM1）與順鉑

解放軍307醫(yī)院71例ⅢB～Ⅳ期，穿刺或手術(shù)標(biāo)本。陽性率分別為46.5％、56.3％ERCC1、RRM1低表示者，吉西他濱/順鉑效果優(yōu)于高表示者，生存期顯著長(zhǎng)于高表示。ERCC1和RRM1表示對(duì)患者生存影響在早期和晚期NSCLC起不一樣作用，術(shù)后高表示者往往預(yù)