診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座

診療性研究證據(jù)

評價和應(yīng)用診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第1頁一、概述診療性試驗：是對疾病進(jìn)行診療試驗方法診療性試驗不但包含試驗室檢驗，還包含病史、體檢結(jié)果、影像學(xué)檢驗、功效檢驗、組織病理學(xué)檢驗、各種公認(rèn)診療標(biāo)準(zhǔn)等。診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第2頁診療性試驗應(yīng)用診療疾病篩檢無癥狀病人疾病隨訪判斷疾病嚴(yán)重性預(yù)計疾病臨床過程及其預(yù)后預(yù)計對治療反應(yīng)測定當(dāng)前對治療實際反應(yīng)診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第3頁EBM實踐中診療性試驗臨床意義

EBM強(qiáng)調(diào)任何臨床決議，都應(yīng)遵照當(dāng)前最正確證據(jù)之上新診療試驗是否一定超出原來試驗方法？需要對診療試驗進(jìn)行評定診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第4頁老年人缺鐵性貧血診療金標(biāo)準(zhǔn)：骨髓鐵染色診療性試驗：血清鐵蛋白ForExample診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第5頁結(jié)果：鐵蛋白(mmol/l)IDA非IDALR(likelihoodratio)<4570/8515/1508.245~1007/8527/1500.44>1008/858/1500.13總數(shù)85150診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第6頁診療性試驗發(fā)展方向EBM要求對疾病診療，要有當(dāng)前最正確診療試驗為依據(jù)問題：有些金標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性，檢出陽性率不高造成漏診，或出現(xiàn)假陽性輕易誤診組合性診療標(biāo)準(zhǔn)SLE診療金標(biāo)準(zhǔn)診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第7頁診療性試驗研究方面1985~1995年中華系列雜志1.發(fā)表總篇數(shù)（50）2.與金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對照總篇數(shù)（32，64%）3.報道Sep，Sen等評價指標(biāo)篇數(shù)（10,20%）4.報道陽性似然比，盲法和提及試驗重復(fù)性篇數(shù)（0）診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第8頁診療性試驗研究方面1995~中華系列雜志1.發(fā)表總篇數(shù)（110）2.與金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對照篇數(shù)（65,58%）3.無法列出四格表（33，51％）診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第9頁提醒當(dāng)前國內(nèi)診療性試驗，樣本含量不足，論據(jù)薄弱，缺乏說服力，難以給臨床醫(yī)生提供高質(zhì)量證據(jù)。今后診療性試驗應(yīng)重視研究質(zhì)量，做好設(shè)計方案，確定金標(biāo)準(zhǔn)和觀察指標(biāo)，而且對病例選擇、樣本含量、盲法和重復(fù)性等內(nèi)容都應(yīng)給予重視。診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第10頁二、診療性試驗評價條件1、標(biāo)準(zhǔn)診療：

疾病診療，必須有標(biāo)準(zhǔn)診療（即金標(biāo)準(zhǔn),goldstandard）。標(biāo)準(zhǔn)診療是當(dāng)前公認(rèn)確實診疾病診療方法，如：活檢、手術(shù)、微生物培養(yǎng)、尸檢、特殊檢驗或長久隨訪結(jié)果診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第11頁2、診療方法對比：評價新診療性試驗，必須與標(biāo)準(zhǔn)診療方法進(jìn)行比較。新診療性試驗，應(yīng)該具備方法更為簡便、更為可靠或者降低危險、降低創(chuàng)傷、節(jié)約費(fèi)用等優(yōu)點，這么診療性試驗才含有推廣意義。診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第12頁3、正確選擇研究對象適當(dāng)研究對象應(yīng)包含患有目標(biāo)疾病輕、中、重和邊緣狀態(tài)患者、疑似患者，還要包含相同疾病患者。診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第13頁4、與金標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果作比較新診療試驗結(jié)果最好采取盲法與金標(biāo)準(zhǔn)作同期對比每個病例必須要有兩項檢驗結(jié)果列出四格表診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第14頁四格表金標(biāo)準(zhǔn)有病無病診療性試驗+a(真陽性)b(假陽性)-c(假陰性)d(真陰性)診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第15頁必須用評價資料列出四格表，方法以下用標(biāo)準(zhǔn)診療方法，診療病例數(shù)為a+c在有病受試者中，診療性試驗陽性者為a，陰性者為c用標(biāo)準(zhǔn)診療方法，判斷無該病例數(shù)為b+d無該病受試者中，診療性試驗陽性例數(shù)為b，陰性例數(shù)為d－－從評價資料中，不能繪制四格表診療性試驗，無法進(jìn)行評價診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第16頁三、循證醫(yī)學(xué)中診療性試驗慣用指標(biāo)1、敏感度（sensitivity）：經(jīng)金標(biāo)準(zhǔn)確診有病人中，診療性試驗陽性者所占百分比。

SEN=a/（a+c）2、特異度（specificity）：經(jīng)金標(biāo)準(zhǔn)診療確定為無該病人中，診療性試驗陰性所占百分比。SPE=d/（b+d）診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第17頁3、患病率（prevalence）：

PREV=（a+c）/（a+b+c+d）4、陽性預(yù)測值（positivepredictivevalue）：診療性試驗陽性人中真正有病人數(shù)所占百分比。（即診療性試驗陽性時，患病可能性）+PV=a/（a+b）真陽性率診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第18頁5、陽性似然比（positivelikelihoodratio）：真陽性在“有病”患者中百分比與假陽性在“無病”例數(shù)中百分比比值。+LR=[a/（a+c）]/[b/（b+d）] =Sen/（1-Spe）

－－表明診療試驗陽性時患病機(jī)會比值，比值越大則患病概率越大。診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第19頁診療性試驗舉例 某地運(yùn)動員有胸前區(qū)疼痛史者１９５例，分別作運(yùn)動心電圖及冠狀動脈造影，結(jié)果以下表：

冠狀動脈狹窄＞75%（金標(biāo)準(zhǔn)）是否運(yùn)動心電圖+55（a）7（b）62-49（c）84（d療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第20頁SEN(敏感度)=a/(a+c)=55/104=53%SPE(特異度)=d/(b+d)=84/91=92%+PV(陽性預(yù)測值)=a/(a+b)=55/62=89%+LR(陽性似然比)=SEN/(1-SPE)=0.53/（1-0.92）=6.6診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第21頁

敏感度越高，則假陰性越低，假陰性率等于漏診率。所以，高敏感度試驗，用于臨床診療時漏診率低。通慣用高敏感度試驗，陰性結(jié)果排除診療高敏感度試驗用于：疾病漏診可能造成嚴(yán)重后果；用于排除疾??；用于篩查無癥狀且發(fā)病率又比較低疾病。診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第22頁特異性越高，則假陽性率越低，假陽性率等于誤診率。所以，特異性高試驗，用于臨床時誤診機(jī)會少。高特異性試驗，用于必定診療、確診疾病。當(dāng)試驗結(jié)果陽性時，臨床確診價值最大。用高特異性試驗，陽性結(jié)果必定診療。特異性高試驗適合用于：必定疾病診療；凡假陽性結(jié)果會造成病人精神負(fù)擔(dān)，或不妥防治辦法會給病人帶來嚴(yán)重危害。診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第23頁四、診療性試驗樣本大小計算計算時，先查閱文件或作預(yù)試預(yù)計SEN、SPE用預(yù)計總體率樣本公式分別計算Ｎ１＝ma2Ｐ１（１－Ｐ１）／δ2Ｎ２＝ma2Ｐ２（１－Ｐ２）／δ2檢驗水準(zhǔn)μα=0.05μ０.０５＝１.９６（雙側(cè)檢驗）診療性試驗允許誤差δ普通定在0.05-0.10診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第24頁五、似然比臨床應(yīng)用

2-3940-7980-119120-159160-199200-239240-279

280-319320-359360-399400-439440-479>=480AMI+21330302119181319157835-882685011100000可用于臨床計算患病概率，便于更準(zhǔn)確地對患者作出診療。比如：對懷疑急性心肌梗塞患者，作肌酸磷酸激酶（CPK）測定，依據(jù)其結(jié)果可計算似然比。愛丁堡皇家醫(yī)院將懷疑心肌梗死者360例收入病房,檢測CPK，由一位不知CPK結(jié)果醫(yī)生依據(jù)心電圖和尸檢結(jié)果判斷有心肌梗死者230例，無心梗者130例，測定值以下：診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第25頁如將CPK80單位作為診療心肌梗死臨界值，列出四格表急性心肌梗塞是否

≥80u21516CPK＜80u15114 230130

SEN=a/（a+c）=215/230=0.93SPE=d/（b+d）=114/130=0.88+LR=SEN/（1-SPE）=0.93/（1-0.88） =7.75診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第26頁深入分析，則可計算不一樣水平陽性似然比：CPKAMI（+）AMI（-）LRn百分比n百分比＞2809797/230=0.4211/130=0.010.42/0.01=4280—279118118/230=0.511515/130=0.120.51/0.12=4.240—791313/230=0.062626/130=0.020.06/0.02=0.31—3922/230=0.018888/130=0.670.01/0.67=0.01230130診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第27頁似然比應(yīng)用——計算驗后概率驗前比（PretestOdds）=驗前概率/（1-驗前概率）驗后比（Post-testOdds）=驗前比×似然比驗后概率（Post-testProbability）=驗后比/（1+驗后比）診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第28頁例：某患者活動后即感胸前區(qū)疼痛，在醫(yī)院檢驗CPK為72單位，試問患AMI可能性有多大？

診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第29頁(1)預(yù)計患AMI可能性有50%（試驗前概率）(2)按前表中CPK為72ULR=0.30(3)計算：驗前比=0.50/（1-0.50）=1驗后比=1×0.30=0.30驗后概率=0.3/（1+0.3）=0.23

－－該病例患AMI機(jī)會為23%，不能排除爭診療。診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第30頁六、診療性試驗證據(jù)評價（1）真實性主要性實用性診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第31頁診療性試驗證據(jù)真實性評價1、是否與診療目標(biāo)疾病參考標(biāo)準(zhǔn)或金標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立地進(jìn)行了盲法比較？評價新診療性試驗，必須與診療目標(biāo)疾病參考標(biāo)準(zhǔn)或金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。如：評定酶聯(lián)免疫測量抗核小體是否準(zhǔn)確，可用美國風(fēng)濕病學(xué)會1997年修訂系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療標(biāo)準(zhǔn)作為金標(biāo)準(zhǔn)。診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第32頁疾病診療，必須有標(biāo)準(zhǔn)診療（即金標(biāo)準(zhǔn),goldstandard）。標(biāo)準(zhǔn)診療是當(dāng)前公認(rèn)診療方法，如：活檢、手術(shù)、尸檢、特殊檢驗或長久隨訪結(jié)果選擇不恰當(dāng)參考方法，或假如參考方法不是最好方法（“金標(biāo)準(zhǔn)”），診療試驗測量準(zhǔn)確性將被低估。低估程度取決于目標(biāo)疾病發(fā)病率。診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第33頁2．是否納入適當(dāng)研究對象？適當(dāng)研究對象應(yīng)包含患有目標(biāo)疾病輕、中、重和邊緣狀態(tài)患者、疑似患者，還要包含相同疾病患者。如測量診療試驗抗核小體，就應(yīng)納入各型SLE患者和其它本身免疫性疾病患者。診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第34頁3．研究所采取金標(biāo)準(zhǔn)或參考標(biāo)準(zhǔn)是否與診療試驗無關(guān)？假如將診療試驗檢測結(jié)果與從參考方法得到結(jié)果相結(jié)合，作為金標(biāo)準(zhǔn)一部份，用于檢測目標(biāo)疾病可發(fā)生加合偏倚(incorporationbias)。因為測量方法和參考方法部份相同，這種偏倚造成對測量準(zhǔn)確度過分預(yù)計。診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第35頁4．測量診療試驗方法或一組方法在另一組受試對象中是否也能得到可靠結(jié)果？

診療試驗對一組人群測量結(jié)果可能受機(jī)遇和納入人群特征影響而得到有偏倚結(jié)果，如在三級醫(yī)院選擇受試人群，可能與在較低級別納入受試人群在疾病嚴(yán)重程度、疾病特點等方面可能含有一些尤其特征診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第36頁診療性試驗結(jié)果是否含有主要性（即能否將患者與非患者區(qū)分開來）？診療性試驗主要性取決于試驗敏感性、特異性、似然比。診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第37頁該診療性試驗?zāi)芊裼糜谀悴∪耍浚▽嵱眯裕┰撛囼災(zāi)芊裨谀汜t(yī)院開展？準(zhǔn)確性怎樣？負(fù)擔(dān)得起嗎？你能否比較準(zhǔn)確預(yù)計驗前概率（依據(jù)臨床實踐、個人經(jīng)驗、文件資料等進(jìn)行預(yù)計）？驗后概率能否改變患者處理辦法并對患者有所幫助（能否跨過試驗－治療閾值？病人是否愿意合作？）試驗結(jié)果對病人有幫助嗎？診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第38頁其它應(yīng)該注意問題是否采取盲目法將診療性試驗與標(biāo)準(zhǔn)診療法（金標(biāo)準(zhǔn)）作過對比研究？診療性試驗必須與金標(biāo)準(zhǔn)比較，才能確定是否可靠，金標(biāo)準(zhǔn)選擇要依據(jù)詳細(xì)臨床情況。盲法對比。不采取盲法，可能會影響試驗結(jié)果客觀性。比如，已經(jīng)發(fā)覺患者CT片上有肺部病變，往往能從X光片上看出以前讀片時沒有看到陰影。診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第39頁被檢驗病例是否包含各型病例（輕、重、治療、未治療），以及個別易于混同病例？選擇研究對象應(yīng)與臨床實踐情況相同，診療試驗結(jié)果才含有意義。選擇病例組時應(yīng)包含各型病例：經(jīng)典和不經(jīng)典病例,早、中、晚期病例等。比如：癌胚抗原（CEA）能夠準(zhǔn)確區(qū)分晚期結(jié)腸癌或直腸癌患者與正常人，不過假如選擇較早期結(jié)腸癌或直腸癌患者、其它癌癥患者或有胃腸疾病者為研究對象，CEA判別診療能力就顯著降低。所以，CEA已不再用于直腸、結(jié)腸癌診療和篩查。診療性試驗不能只在有病組進(jìn)行。如對腰背痛患者進(jìn)行MRI檢驗，發(fā)覺許多患者有椎間盤突出，但以后對沒有腰背痛人進(jìn)行MRI檢驗，也有2/3人有椎間盤突出。診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第40頁病例起源和研究工作安排是否作了敘述？病例起源不一樣，對診療性試驗評價也有一定影響。比如：?？崎T診開展腎動脈造影檢驗青年高血壓病，或血紅蛋白電泳檢驗長久貧血患者，則陽性率較高，價值較大。上述試驗用于基層醫(yī)院，檢驗普通高血壓及貧血病人，則陽性率很低，開展后使用價值不大。病人起源不一樣，驗前概率不一樣，如三級醫(yī)院、?？漆t(yī)院一些疾病驗前概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于基層醫(yī)院。診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第41頁診療性試驗重復(fù)性？重復(fù)性（Reproducibility）又稱精密性（Precision）或可靠性（Reliability）。如屢次測定同一標(biāo)本結(jié)果靠近，說明測定數(shù)值穩(wěn)定，表明儀器性能好，操作技術(shù)熟練，方法可靠?？山?jīng)過試驗室質(zhì)控、人員培訓(xùn)來確保重復(fù)性。診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第42頁診療性試驗所確定正常值是否合理、可靠？正常值含義不一樣，可直接影響正常值數(shù)據(jù)。正態(tài)分布正常值，可用Ⅹ±SD表示非正態(tài)分布正常值用中位數(shù)、正常范圍或95%百分位法表示。

診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第43頁樣本例數(shù)是否適當(dāng)？樣本太小，不一定反應(yīng)真實情況該診療性試驗是否經(jīng)過另一研究確認(rèn)？診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第44頁近年，提出QUADASitems（14項）當(dāng)前，提出21項標(biāo)準(zhǔn)診療性試驗研究證據(jù)評價專家講座第45頁QUADASitems（14項）1.Wasthespectrumofpatientsrepresentativeofthepatientswhowillreceivethetestinpractice?(spectrumcomposition)2.Wereselectioncriteriaclearlydescribed?(selectioncriteria)3.Isthereferencestandardlikelytocorrectlyclassifythetargetcondition?(referencestandard)4.Isthetimeperiodbetweenreferencestandardandindextestshortenoughtobereasonablysurethatthetargetconditiondidnotchangebetweenthetwotests?(diseaseprogressionbias)5.Didthewholesampleorarandomselectionofthesample,receiveverificationusingareferencestandardofdiagnosis？(partialverification)6.Didpatientsreceivethesamereferencestandardregardlessoftheindextestresult?(differentialverification)7.Wasthereferencestandardindependentoftheindextest(i.e.theindextestdidnotformpartofthereferencestandard)?(incorporationbias)8.Wastheexecutionoftheindextestdescribedinsufficientdetailtopermitreplicationofthetest?(indextestexecution)9.Wastheexecutionofthereferencestandarddescribedinsufficientdetailtopermititsreplication?(referencestandardexecution)10.Weretheindextestresultsinterpretedwithoutknowledgeoftheresultsofthereferencestandard?(testreviewbias)11.Werethereferencestandardresultsinterpretedwithoutknowledgeoftheresultsoftheindextest?(referencestandardreviewbias)12.Werethesameclinicaldataavailablewh