創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座

創(chuàng)新藥從研發(fā)到上市吳家虎創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第1頁我國新舊藥品注冊分類比較-舊版1.未在國內(nèi)外上市銷售藥品：（1）經(jīng)過合成或者半合成方法制得原料藥及其制劑；（2）天然物質中提取或者經(jīng)過發(fā)酵提取新有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得已知藥品中光學異構體及其制劑；（4）由已上市銷售多組份藥品制備為較少組份藥品；（5）新復方制劑；（6）已在國內(nèi)上市銷售制劑增加國內(nèi)外均未同意新適應癥。2.改變給藥路徑且還未在國內(nèi)外上市銷售制劑。3.已在國外上市銷售但還未在國內(nèi)上市銷售藥品：（1）已在國外上市銷售制劑及其原料藥，和/或改變該制劑劑型，但不改變給藥路徑制劑；（2）已在國外上市銷售復方制劑，和/或改變該制劑劑型，但不改變給藥路徑制劑（3）改變給藥路徑并已在國外上市銷售制劑；（4）國內(nèi)上市銷售制劑增加已在國外同意新適應癥。4.改變已上市銷售鹽類藥品酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用原料藥及其制劑。5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型，但不改變給藥路徑制劑。6.已經(jīng)有國家藥品標準原料藥或者制劑—《藥品注冊管理方法》（版）通常所說創(chuàng)新藥就是1.1類新藥創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第2頁新舊藥品注冊分類比較-新版1類：境內(nèi)外均未上市創(chuàng)新藥。指含有新結構明確、含有藥理作用化合物，且含有臨床價值藥品。2類：境內(nèi)外均未上市改良型新藥。指在已知活性成份基礎上，對其結構、劑型、處方工藝、給藥路徑、適應癥等進行優(yōu)化，且含有顯著臨床優(yōu)勢藥品。3類：境內(nèi)申請人仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品藥品。該類藥品應與原研藥品質量和療效一致。原研藥品指境內(nèi)外首個獲準上市，且含有完整和充分安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)藥品。4類：境內(nèi)申請人仿制已在境內(nèi)上市原研藥品藥品。該類藥品應與原研藥品質量和療效一致。5類：境外上市藥品申請在境內(nèi)上市—總局關于公布化學藥品注冊分類改革工作方案公告（年第51號）對于創(chuàng)新藥，一是強調“創(chuàng)新性”，即應該具備“全球新”物質結構，二是強調藥品含有臨床價值創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第3頁創(chuàng)新藥研發(fā)流程藥品發(fā)覺前研究Prediscovery藥品發(fā)覺drugdiscovery臨床試驗注冊申報IND臨床前研究Preclinicaldevelopment新藥申請NDA上市銷售Marketlaunch臨床研究Clinicaldevelopment創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第4頁新藥研發(fā)流程-FDA創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第5頁藥品發(fā)覺臨床前IND提交臨床試驗I期II期III期FDA審核NDA提交1個FDA審批藥品5Compounds*PhRMA研發(fā)費用；依據(jù)34名組員數(shù)據(jù)得出平均值；不包含IV費用和“非分類”費用（$MM）20–100名志愿者100–500名志愿者1,000–5,000名志愿者$858.8MM10,000個化合物5年1.5年250個化合物5個化合物6年2年審批后承諾$323.5MM$414.7MM$120.6MM2年新藥研發(fā)風險與不可預測性創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第6頁Thismodelprovidesamapforcreatinganopen,collaborative,andcoordinatedsystemfordrugdevelopmentinthe21stcentury.Collaborativeactivitiesincludebasicscienceandtherapeutictargetdiscovery(orangeandgreen),therapeuticdiscoveryandnonclinicalresearch(blue),regulatoryscience(purple),andclinicalresearch(pink)—allofwhichimpingeonasinglegoal:Patientaccesstomoderntherapeuticstrategies.Dottedlinesarework-aroundsoralternativepathways.—ScienceTranslationalMedicine5(171）

創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第7頁基礎研究或藥品發(fā)覺前研究發(fā)覺臨床前臨床I期臨床II期臨床III期FDA同意上市<1%7%100%新藥研發(fā)不一樣階段成功機率創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第8頁藥品發(fā)覺前研究（Pre-discovery）疾病選擇和認識(Understandingthedisease)生物靶標識別(Targetidentification)生物靶標驗證(Targetvalidation)創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第9頁疾病選擇和認識（Understandingthedisease)在基礎研究中，科學家們努力尋找特定疾病中發(fā)生作用細胞和基因，以及針對特定生物參數(shù)和功效化學或生物物質，希望能夠發(fā)覺其含有類似藥品作用保守預計當前全部藥品治療大約只覆蓋了約700個藥品靶標，在未來最少還有近10倍左右藥品靶標未被發(fā)覺。人類基因組研究將有利于更多藥品靶標發(fā)覺。創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第10頁生物靶標識別(Targetidentification)這個階段也稱為靶標發(fā)覺和靶標選擇。慣用方法是以靶標為基礎或以生理為基礎靶標能夠是單個基因、蛋白質或與許多不一樣疾病相關蛋白質相互作用通路。科學家經(jīng)過各種方法來分離和識別特定靶標，從而更加好地了解靶標功效以及與疾病之間關系。然后設計或分離出與靶標相互作用化合物。人類基因組測序是基于靶標方法主要驅動力。用細胞測試和動物模型觀察與疾病相關生理反應，如血液測試或心臟功效?；衔餃y試和評價也是基于這些生理反應。假如化合物能夠影響或改變生理反應，則繼續(xù)研究下去。靶標和作用機制判別會在先導化合物（leadcompound)研究到一定階段后再進行。實際應用中兩種方法會結合利用創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第11頁生物靶標驗證（Targetvalidation)靶標驗證就是證實靶標與疾病相關。經(jīng)過某類藥品改變靶標或與靶標結合，觀察是否造成疾病中一些預期改變是否發(fā)生。通常在體外用細胞模型或生化測試來進行。假如測試成功則用動物模型進行體內(nèi)試驗,通慣用嚙齒類動物。試驗結果有利于預測化合物用于病人時情況，同時幫助確認化合物物是否有效并值得繼續(xù)開發(fā)。轉基因動物（transgenicanimals)在靶標驗證和藥品發(fā)覺過程中起著非常主要作用。將動物基因進行修飾，使其含有某種疾病，能夠用于研究藥品引發(fā)或抑制靶標功效后效果。即使動物倫理方面有一些問題，不過在防止藥品用于人體試驗時出現(xiàn)風險起著非常主要作用。創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第12頁藥品發(fā)覺過程（DrugDiscoveryProcess)先導化合物發(fā)覺(LeadIdentification)早期安全性評價(EarlySafetyEvaluation)先導化合物優(yōu)化(LeadOptimization)臨床前候選化合物提名(PreclinicalCandidateCompoundNominate)創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第13頁先導化合物發(fā)覺（leadIdentification)先導化合物（leadcompound)，是指新發(fā)覺對某種靶標或生物模型展現(xiàn)藥理活性化合物。因為其活性不強,選擇性低,吸收性差,或毒性較大等缺點,通常不能直接藥用。但作為新結構類型和線索物質,對先導物進行結構變換和修飾,可得到含有優(yōu)良藥理作用藥品。取得先導化合物可有各種路徑：在自然界生物中分離得到活性物質；基于受體蛋白三維結構設計先導物；用組合化學方法制備化合物庫經(jīng)高通量篩選；隨機篩選和虛擬篩選等方法取得。創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第14頁先導化合物（leadcompound)在藥品設計時，分子多樣性、互補性和相同性組成了設計方法策略基礎分子多樣性分子互補性分子相同性天然生物活性物質組合化學組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導物虛擬篩選分子多樣性（diversity）是先導物發(fā)覺物質基礎創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第15頁先導化合物（leadcompound)在藥品設計時，分子多樣性、互補性和相同性組成了設計方法策略基礎分子多樣性分子互補性分子相同性基于生物大分子結構和作用機理藥品分子設計反義寡核苷酸分子互補性（complementarity）是分子識別和受體-配體結合基礎和推進力創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第16頁先導化合物（leadcompound)在藥品設計時，分子多樣性、互補性和相同性組成了設計方法策略基礎分子多樣性分子互補性分子相同性基于內(nèi)源性配體分子藥品設計過渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥品合成中間體基于代謝轉化分子相同性（similarity）在不一樣層次上有不一樣含義創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第17頁高通量篩選（High-throughputScreening，HTS)篩選平臺分子生物學細胞生物學基因組學蛋白組學生物信息學結構生物學計算機輔助藥品設計藥品化學高通量技術生物芯片天然產(chǎn)物化學合成組合化學化合物庫篩選模型結構優(yōu)化藥品候選化合物篩選虛擬篩選創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第18頁高通量篩選（High-throughputScreening，HTS)高通量篩選指以分子水平和細胞水平試驗方法為基礎，以微板形式作為試驗工具載體，以自動化操作系統(tǒng)執(zhí)行試驗過程，以靈敏快速檢測儀器采集試驗結果數(shù)據(jù)，以計算機分析處理試驗數(shù)據(jù)，在同一時間檢測數(shù)以千萬樣品，并以得到對應數(shù)據(jù)庫支持運轉技術體系，它含有微量、快速、靈敏和準確等特點。簡言之就是能夠經(jīng)過一次試驗取得大量信息，并從中找到有價值信息。藥品高通量篩選模型試驗方法，依據(jù)其生物學特點，可分為以下幾類：受體結合分析法；酶活性測定法；細胞分子測定法；細胞活性測定法；代謝物質測定法；基因產(chǎn)物測定法。創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第19頁HTS基本步驟第一步是選擇分子靶標。選擇依據(jù)是起源于國際醫(yī)學生物學新結果。當前國際慣用分子靶標有以下幾類：A、細胞膜受體；B、離子通道蛋白；C、酶蛋白；D、細胞核受體；E、轉運蛋白。第二步是建立穩(wěn)定表示分子靶標生物體系。靶標是蛋白---克隆相對應蛋白，在大腸桿菌中表示和提純靶標是細胞受體---克隆出基因轉化到載體細胞中，建立穩(wěn)定細胞株。創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第20頁HTS基本步驟第三步建立簡便快速大規(guī)模生物檢測方法。依據(jù)靶標不一樣分為兩類：1、以蛋白等分子為基礎；2、以細胞為基礎酶蛋白---測定酶活性改變；細胞膜受體---測定配體-受體結合；細胞核受體---測定蛋白表示。在建立大規(guī)模生物檢測方法同時，要用組合化合物方法合成大量不一樣結構化合物庫相配套。創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第21頁HTS藥品篩選靶點與檢測方法分子靶標篩選模型---細胞信號通路篩選系統(tǒng)外界信號從細胞表面?zhèn)鬟f到細胞內(nèi)，或者直接穿過細胞膜進入到細胞質和細胞核，最終影響一些基因轉錄。在這個傳遞過程中，一些特殊細胞或一些病理情況下，可能是其中一條或幾條通路起作用，藥品能夠依據(jù)需要對這些通路進行阻斷。使用信號通路篩選系統(tǒng)，可直接對藥品作用分子機制有所了解。創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第22頁HTS藥品篩選靶點與檢測方法細胞膜表面受體篩選模型a.G蛋白耦聯(lián)受體：受體與GTP結合調整蛋白耦聯(lián)，在細胞內(nèi)產(chǎn)生cAMP，從而將外界信號跨膜傳遞到細胞內(nèi)。如趨化因子受體、β-受體阻斷劑等。b.催化受體：為單跨膜受體，分為胞外區(qū)，跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。當細胞因子與胞外區(qū)結合后，引發(fā)多個受體單體聚合，每個聚合體受體單體能夠是同一類型，也能夠不一樣。如EPO、G-CSF、GH受體2個一樣單體；IL-1，GM-CSF，IL-6受體是2個不一樣單體；TNF-α是3個一樣單體；IL-2是3個不一樣受體。c.離子通道耦聯(lián)受體：細胞表面一些神經(jīng)遞質受體，本身是一些離子通道，或者與離子通道相耦聯(lián)。當與配體結合時，受體構象改變，通道開放，離子進出細胞，引發(fā)電興奮。創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第23頁早期安全性評價（EarlySafetyEvaluation)早期安全性評價能夠幫助科學家們更早了解先導化合物，有時也是先導化合物優(yōu)化一部分。經(jīng)過細胞，動物和計算模型來取得新化合物相關信息，了解該新化合物在動物模型中效果，并預測其在人體中行為。早期安全性評價主要包含兩部分：藥品（代謝）動力學（pharmacokinetics)和毒理學(toxicology)Absorptionintotheblood,吸收Distributiontothesiteofactioninthebody,分布Metabolismorhowitisbrokendowninthebody,代謝Excretionoutofthebody,排泄藥品動力學

（ADME）毒理學研究和測定特定劑量下，藥品對動物毒性和副作用創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第24頁早期安全性評價-ADME該階段主要用嚙齒類動物（小鼠、大鼠）進行研究，在特定情況下會考慮用大動物，如犬、豬或猴子等。普通在后期研究中才會用到大動物。創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第25頁藥動學參數(shù)ParameterDefinitionBioavailability(F)生物利用度thepercentageofdrugthatisdetectedinthesystemic

circulationafteritsadministration.藥品給藥后進入體內(nèi)血液百分比Stabilityandhalflife(t1/2)半衰期halflife:thetimeittakesforonehalfoftheoriginal

doseofamedicationtoleavethebody.二分之一量藥品進入體內(nèi)到離開體內(nèi)時間Maximumserumconcentration(Cmax)最大血藥濃度themaximumconcentrationofadruginthebodyafter

dosing.Totalexposureorareaunder

thecurve(AUC)暴露量或曲線下面積amathematicalcalculationtoevaluatethebody'stotal

exposureovertimetoagivendrug計算給藥后一段時間內(nèi)體內(nèi)藥品暴露量Clearance(Cl)去除率thevolumeofplasmathatiscompletelyclearedofdrug

perunittime.單位時間內(nèi)多少體積血漿中藥品被去除潔凈Volumeofdistribution(Vd)分布容積ameasurethatrelatestheamountofdruginthebodyto

theconcentrationintheblood.體內(nèi)藥品總量和血藥濃度比值Drug-druginteractions藥品相互作用achangeinthewayadrugactsinthebodywhentaken

withcertainotherdrugs;druginteractionsmaycause

thedrugtobemoreorlesseffective,orcauseeffectson

thebodythatarenotexpected.Onsetofdrugaction藥品作用起效thelengthoftimeittakesforamedicinetostartto

work.藥品起效時間創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第26頁早期安全性評價-毒性研究毒性研究包含兩類：急性毒性和長久毒性急性毒性是指機體（動物）一次性或短時間內(nèi)（24小時）屢次接觸外源性化合物后短期內(nèi)所產(chǎn)生毒性效應。長久毒性是指機體長久連續(xù)或重復接觸外源性化合物后所產(chǎn)生毒性效應。長久毒性普通包含一周或兩周，更長時間包含4周，8周甚至多年。早期安全性評價只做一周或兩周動物試驗。長毒試驗經(jīng)過劑量爬坡取得動物對該藥品最大耐受劑量（maximumtolerateddose,MTD)。毒性試驗主要觀察給藥后動物體重、攝食攝水量、癥狀、死亡、血液生化、肝活性、尿液以及動物出現(xiàn)死亡時進行組織病理切片。藥品化學家依據(jù)早期安全性評價結果，確定是否深入優(yōu)化先導化合物創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第27頁先導化合物優(yōu)化在該階段，生物學家和藥品化學家一起努力使先導化合物更安全更有效。這是基于各步驟知識復雜和重復過程。通常一個或多個先導化合物進行安全評價，合成和篩選。這就是所謂類似物。類似物測試，其結果是與化合物結構改變相關生物活性和藥理數(shù)據(jù)。這些用于建立結構-活性關系（SAR）。新類似物將反饋到系統(tǒng)下一個優(yōu)化步驟中。最終得到優(yōu)化先導化合物，進入到臨床前研究。進入臨床前研究化合物稱為臨床前候選化合物。后期主要研究工作將由醫(yī)藥企業(yè)來主導。創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第28頁臨床前研究臨床前研究主要目標是決定藥品是否能夠相對安全地用于人體臨床研究，以及藥品分子是否顯示藥理效應而值得深入商品化發(fā)展。臨床前研究是確保首次試用于人類第一道安全防線普通說來，大約有80%以上候選藥品分子在臨床前研究階段中被淘汰。在臨床前研究進行同時，主辦者還應該考慮人體臨床飾演計劃方案和準備IND申請資料。設計合理、嚴密臨床前研究設計師全部藥品研發(fā)活動中提升效率不可忽略關鍵原因。它能夠降低臨床試驗失敗機率，大大縮短研發(fā)時間和降低開支。創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第29頁臨床前研究主要內(nèi)容合成、生產(chǎn)和控制（Chemical、Manufacture&Control)制劑（Pharmaceutics)藥理學(Pharmacology)藥效動力學（Pharmacodynamics)藥代動力學（Pharmacokinetics)毒理學(Toxicology)急性毒性試驗（acutetoxicitytesting)重復給藥毒性試驗（repeatdosetoxicitytesting)長久毒性試驗（longtermtoxicitytesting致癌性試驗（carcinogenicitytoxicitytesting)生殖毒性和致畸性(reproductivetoxicity)基因毒性試驗/致誘變性（genotoxicity/mutagenicity)毒代動力學（toxicokinetics)其它創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第30頁合成、生產(chǎn)和控制（CMC)確定合理價格起始物料優(yōu)化合成工藝以及純化工藝晶型/鹽型研究結構確證中間體批量放大、最終化合物從毫克級放大到克級、千克級，產(chǎn)品純度符合要求申報工藝確實認質量研究分析方法開發(fā)/驗證影響原因試驗長久/加速穩(wěn)定性試驗——化合物生產(chǎn)是影響研發(fā)進度關鍵原因創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第31頁制劑-處方前研究(preformulation)PropertyDescriptionpKa電離常數(shù)MeasureofacidityofafunctionalgroupintheAPIchemicalstructure;applicableforcompoundswithionizablefunctionalgroups.Important

forstabilityandpossiblesaltformationstudies.Solubility溶解度Amountdissolvedinwaterorotherrelevantmedia.Temperaturesused

includeroomtemperature(around22°C)andbodytemperature

(around37°C).pHsolubilityprofile不一樣pH溶液中溶解度Amountdissolvedatdifferentacidic(lowpH)andbasic(highpH)

conditions.PhysiologicalpHrangesfrom1.2to7.4,butothervalues

mayalsobetested.Temperaturesusedincluderoomtemperature

(around22°C)andbodytemperature(around37°C).Intrinsicdissolutionrate固有溶出度Rateatwhichthematerialdissolvesinarelevantmedia,suchaswater,simulatedgastricfluid(SGF),orsimulatedintestinal(SIF).Temperaturesusedincluderoomtemperature(around22°C)andbodytemperature(around37°C)Partitioncoefficient(logP)油水分配系數(shù)Measureofhowwellasubstancepartitionsbetweenlipidsandwater,whichcanhelppredicthowwellacompoundwillpassthroughcellmembranes.Permeability滲透性Evaluatethedrug’spotentialfortransport(permeation)throughtheintestinalwall.創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第32頁制劑-處方前研究(preformulation)PropertyDescriptionCrystallinity結晶度Determineifmaterialiscrystallineoramorphous.Crystalform晶型DeterminethestructureofacrystallinematerialMeltingpoint熔點Determinethetemperaturewherethedrugsubstancemelts.Solventcontent水分/溶劑含量AmountofwaterorsolventscontainedinthedrugsubstanceWateruptake

(hygroscopicity)引濕性Amountofwatersorbedatoverawiderangeofrelativehumiditiesto

determineanyspecialhandlingpropertiesthatmaybeneeded.Stabilitystudies穩(wěn)定性研究Determinechemicalandphysicalstabilityatelevatedtemperatureandhumidityconditions.Excipientscompatibilitystudy原輔料相容性investigateanyinteractionsbetweenthedrugsubstanceandexcipientsthatmayleadtochanges,suchaschemicalreactionsleadingtodecompositionproductsorformchangesthatcouldchangethesolubility.

創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第33頁晶型研究決議樹很多時候，候選化合物物理性質不是很理想，需要經(jīng)過晶型/鹽型研究，取得比較理想固體晶型。創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第34頁創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第35頁制劑處方/工藝研究臨床前制劑處方研究主要取得用于I期臨床研究用簡單處方。有時候因為各種原因在這個階段需要更廣泛處方研究。簡單處方包含將藥品放到瓶中（臨床試驗時，將溶液加到瓶中給病人服用）或藥品粉末裝到膠囊中（需要話會加一個或兩個輔料）體內(nèi)體外相關性研究。體外藥品溶出度檢測，如片劑或膠囊。制藥企業(yè)普通使用人工胃液和人工腸液模擬藥品在胃中和小腸中溶出。經(jīng)過對溶出度考查，預測藥品在體內(nèi)溶出情況。制劑給動物服用后考查在體內(nèi)藥動學參數(shù)，了解藥品口服生物利用度。制劑質量研究：含量、水分、晶型、雜質、含量均勻度

確保制劑質量一致性創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第36頁制劑處方/工藝研究長久/加速穩(wěn)定性研究。在輔料相容性研究中，藥品和輔料相互作用有時候不是很顯著。制劑進行高溫高濕試驗，有利于了解藥品在制劑中穩(wěn)定性。穩(wěn)定性研究必須考慮到臨床研究時間。假如臨床研究進行6個月，則需要6個月或更長時間穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。要確保制劑質量在臨床研究期間包含運輸和貯藏時間沒有顯著改變。即使一些化合物可能I期臨床不經(jīng)過，不過制劑研究人員不但要考慮制劑用于I期臨床，還要考慮用于II期臨床和III期臨床研究。針對一些特殊疾病，需要開發(fā)特殊制劑比如貼片、速溶片、鼻噴劑、多劑量吸入劑、注射劑、速釋惑緩釋片劑或膠囊。臨床制劑包裝系統(tǒng)研究，包裝材料相容性研究。包裝方式和包裝材料要確保在運輸、貯藏和使用時制劑穩(wěn)定性。臨床用原料藥和制劑生產(chǎn)要在符合GMP條件下進行，確保產(chǎn)品質量、安全性和有效性。符合藥品藥事法規(guī)。在臨床申報時，F(xiàn)DA或CFDA會進行現(xiàn)場核查，假如核查不經(jīng)過，則進入IND審評。

創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第37頁藥理學研究研究藥品與機體相互作用及其規(guī)律和作用機制一門學科。藥理學學科任務是要為說明藥品作用機制、改進藥品質量、提升藥品療效、開發(fā)新藥、發(fā)覺藥品新用途并為探索細胞生理生化及病理過程提供試驗資料。藥品效應動力學（pharmacodynamics）:簡稱藥效學。研究藥品對機體作用，包含藥品作用和效應、作用機制及臨床應用等。藥品代謝動力學（pharmacokinetics）:簡稱藥動學。研究藥品在機體作用下所發(fā)生改變及其規(guī)律，包含藥品在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄過程，尤其是血藥濃度隨時間改變規(guī)律、影響藥品療效原因等。創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第38頁藥理學研究主要藥效學：普通要求有兩種動物、兩種方法以上、兩個路徑（最少一個是臨床給藥路徑）、三個劑量、空白對照、陽性對照和模型對照等；普通藥理學：普通要求2~3個有效劑量、臨床給藥路徑、最少觀察對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)影響；藥代動力學:普通要求3個劑量，提供常規(guī)藥動學參數(shù)、模室類型和分布排泄試驗。創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第39頁臨床前毒理學研究

包括全身毒性和局部毒性研究，是為新藥臨床用藥安全性提供試驗依據(jù)，并為臨床毒副反應檢測提供主要信息。毒理學評價總要求：找出毒性劑量ToxicDosage確定安全劑量范圍Safetymargin毒性反應Toxicreaction:性質、程度、量毒關系、產(chǎn)生時間，達峰時間,

連續(xù)時間及重復產(chǎn)生毒性反應時間、遲發(fā)性、蓄積性、耐受性尋找毒性反應靶器官TargetOrgan毒性反應是否可逆Reversibility解毒或解救辦法Antidote確保臨床用藥安全創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第40頁臨床前毒理學研究意義經(jīng)過動物試驗以確立：出現(xiàn)毒性反應癥狀、程度、劑量、時間、靶器官以及損傷可逆性；安全劑量及安全范圍經(jīng)過上述資料取得，到達預測人類臨床用藥可能性，并制訂防治辦法；同時推算臨床研究安全參考劑量和安全范圍目標。創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第41頁臨床前評價不足種屬差異：假陽性或假陰性試驗動物數(shù)量有限健康狀態(tài)不一樣研究方法局限創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第42頁急性毒性試驗最大耐受量試驗最大給藥量試驗限量試驗LD50試驗創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第43頁最大耐受性試驗多用于毒性較小藥品研究動物：小鼠、大鼠、犬等動物數(shù)：小動物10~20只；大動物4~6只

雌、雄各半。—符合統(tǒng)計要求給藥路徑：臨床給藥路徑試驗對照：觀察時間：7~14天大致解剖

如有改變—病理結果與評價:描述動物單次大劑量給藥或在24小時內(nèi)接收屢次大劑量給藥后，在短期內(nèi)出現(xiàn)與藥品相關毒性反應，發(fā)生、發(fā)展過程。提供不引發(fā)動物死亡最大劑量。創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第44頁最大給藥量試驗多用于中藥和毒性較小其它藥品研究詳細要求可參考最大耐受量試驗評價藥品以最高濃度和最大容積給藥劑量限量試驗低毒藥品，口服給藥：5g(或ml)/kg

動物數(shù)普通≥5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食4-6小時，觀察14天，如無死亡，無須進行更高劑量。

假如動物在5g/kg出現(xiàn)死亡，可選擇較低劑量創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第45頁LD50試驗動物：小鼠、大鼠等

普通5組；每組10只

雌、雄各半。試驗前禁食給藥路徑：臨床給藥路徑試驗對照:觀察時間：14天，大致解剖

如有改變—病理檢驗結果與評價：描述動物出現(xiàn)與藥品相關毒性反應、發(fā)生發(fā)展過程。列表計算LD50值，提供統(tǒng)計方法。提供動物單次給藥后引發(fā)50%動物死亡劑量創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第46頁長久毒性研究超出有效（臨床）劑量數(shù)倍或數(shù)十倍、臨床周期

3-4倍以上劑量設法發(fā)覺毒性反應劑量、劑量與毒性關系、中

毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可

逆程度等

預測臨床研究階段可能安全范圍和毒性，預先

制訂防治辦法或防止一些有特殊疾病患者

使用，降低臨床可能風險提供臨床試驗初始劑量和指標等主要參數(shù)

創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第47頁長久毒性研究動物

大鼠、犬或敏感動物（如猴）

創(chuàng)新藥2種以上

依據(jù)周期長短確定每組動物數(shù)

大鼠雌雄各10-30只；犬、猴各3-4只

恢復期：一定數(shù)量

注意：

試驗結束：小動物每組應滿足統(tǒng)計學要求

大動物應滿足毒理學評價要求

創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第48頁長久毒性研究給藥時間與頻率臨床給藥周期3-4倍

重復、長久或植入按嚙齒6月；非嚙齒9月連續(xù)給藥、周期短-天天給藥

>1個月-6天/周給藥

天天給藥時間一致?lián)绞辰o藥-證實穩(wěn)定、均一

給藥途經(jīng)

擬訂臨床給藥路徑

替換路徑說明

創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第49頁長久毒性研究給藥劑量與容積給藥劑量-依據(jù)不一樣毒性藥品

-依據(jù)動物體重增加調整

給藥容積按要求給藥劑量

普通3組標準：

高劑量-出現(xiàn)毒性和個別死亡（<20%）

低劑量-等于或略高于有效劑量，無毒性

中劑量-介于以上二者之間，輕微毒性

創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第50頁長久毒性研究對照組-與給藥組動物數(shù)基本相等

-按試驗目標

陰性對照組、溶媒對照組等觀察時間與指標觀察周期、依據(jù)

指標全方面、針對特點

體重和進食量每七天測1-2次

周期>3月，1/3動物檢驗中期主要指標

如發(fā)覺異?？蛇m當增加檢驗次數(shù)

創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第51頁長久毒性研究觀察指標常規(guī)指標（普通癥狀、體重、攝食量）

血液學和血液生化指標

血壓、呼吸、心電圖檢驗（非嚙齒類）

尿液生化指標（非嚙齒類）

臟器重量和臟器/體重系數(shù)

主要組織與器官大致、組織病理學檢驗及照片

死亡情況

恢復期觀察結果

實測數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計方法及統(tǒng)計結果

創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第52頁毒代動力學（Toxicitykinetics）考慮關鍵點毒代動力學是藥代研究在毒理學研究延伸結合于長毒試驗評價藥品全身暴露（Exposure）狀態(tài)、測定AUC、Cmax

和Ct經(jīng)過了解藥品暴露與毒性劑量和時間關系

評價毒理學發(fā)覺和這些發(fā)覺與臨床安全相關性

結合毒性發(fā)覺，為深入毒性設計提供信息

有利于解釋動物種類、劑量和性別間毒性差異

創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第53頁過敏性、溶血性、刺激性試驗不一樣劑型、路徑

-過敏試驗

-刺激性試驗

-溶血試驗

-光敏試驗

創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第54頁試驗主要步驟：

動物與數(shù)量：白色家兔，每組普通3只以上

劑量設置：提供依據(jù)

試驗對照：陰性對照

給藥次數(shù)：單次或屢次

給藥路徑：擬臨床給藥方式

給藥容積：依據(jù)試驗部位

給藥速度：iv、id觀察時間：一次或屢次

觀察指標：局部及周圍組織肉眼與病理檢驗

結果：描述刺激反應程度，并進行評分，必要時恢復期觀察結果

評價與結論：評價對血管、肌肉、皮膚、黏膜等部位給予受試物后，對局部產(chǎn)生可逆性或不可逆性影響或損傷

創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第55頁過敏試驗全身過敏試驗

白色豚鼠，6只、雌雄各半

給藥濃度通常等于或大于臨床濃度

陽性對照藥：10％人血白蛋白或卵蛋白皮膚過敏試驗

白色豚鼠，6只、雌雄各半

給藥濃度通常等于或大于臨床用藥濃度

陽性對照藥：2，4－二硝基氯代苯試驗主要步驟：描述過程

?劑量設置：提供依據(jù)?試驗對照：陰性對照、陽性對照

?致敏/激發(fā)：次數(shù)和時間間隔?給藥路徑：致敏/激發(fā)路徑

?觀察時間：間隔、總周期?觀察指標：不一樣時間過敏反應表現(xiàn)

?結果：描述反應程度，并進行分級

?評價與結論：評價是否有潛在致敏性或其強度，注意與人相關性

創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第56頁溶血試驗

試管法（最慣用）

分光光度法

紅細胞計數(shù)法：體外/體內(nèi)試驗方法：選擇考慮

藥品濃度：選擇依據(jù)

試驗對照：陰性對照、陽性對照（視情況）

試驗材料：細胞起源、懸液制備

觀察時間：2-3小時

觀察指標：溶血、凝聚

判斷標準：第3管在2-3小時內(nèi)無溶血-合格

凝聚-判定真/假

結果：有沒有溶血或凝聚；如出現(xiàn)，為第幾管并描述

評價與結論：評價制劑是否合格。對出現(xiàn)溶血或凝聚現(xiàn)象進行解釋

創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第57頁應注意問題刺激試驗-單獨進行應考慮臨床用藥次數(shù)

-給藥速度、濃度與刺激性

-外用藥：配置和試驗條件

過敏試驗-陽性對照組

溶血試驗-觀察時間短

肌肉注射缺項

試驗結果-出現(xiàn)陽性結果解釋

過敏試驗、刺激性試驗、溶血性試驗普通對注射制劑會要求進行。創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第58頁基因毒性試驗/致誘變性試驗或稱致突變（遺傳毒性）試驗。試驗內(nèi)容包含：微生物回復突變試驗

哺乳動物培養(yǎng)細胞染色體畸變試驗

嚙齒類動物微核試驗

創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第59頁微生物回復突變試驗對照藥：陽性、陰性、S9對照菌株：起源、名稱、保留條件、菌株數(shù)濃度：依據(jù)藥品毒性和溶解度（5mg-1ug/皿）代謝活化劑：S9試驗方法：參考依據(jù)與詳細操作結果與判定：判斷依據(jù)、統(tǒng)計、回復突變

數(shù)，重復性。陽性結果-基因突變、果蠅試驗結論：對是否產(chǎn)生微生物突變進行評價

創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第60頁嚙齒類動物微核試驗對照藥：陽性對照、陰性對照動物：起源、種屬、品系、合格證、體重、

性別、年紀、喂養(yǎng)條件、每組動物數(shù)給藥：路徑、劑量、次數(shù)和時間間隔試驗方法：骨髓采樣時間、標本制作、鏡檢結果判定：依據(jù)、微核率、統(tǒng)計、重復性

陽性結果——USD、SOS試驗結論：評價是否產(chǎn)生微核率增加、劑量關系

創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第61頁哺乳動物培養(yǎng)細胞染色體畸變試驗對照藥：空白、溶劑、陽性、S9細胞：名稱、起源-CHL藥品濃度：3組，高-50%細胞抑制代謝活化劑：S9試驗方法：預處理、細胞收獲、鏡檢結果判定：依據(jù)、統(tǒng)計、染色體畸變率/類型陽性結果-顯性致死/精原細胞試驗結論：對是否產(chǎn)生染色體畸變進行評價創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第62頁生殖毒性試驗普通生殖毒性-I段

臨床癥狀、體重和攝食；雌性受孕、分娩、活胎與

死胎、外觀、骨骼與內(nèi)臟等；雄性生育力致畸敏感期毒性-II段

對孕期和胚胎影響，評價胚胎毒性和潛在致畸性

圍產(chǎn)期毒性-III段

對子代動物影響

創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第63頁生殖毒性試驗研究對照藥：陰性對照、必要-陽性對照動物：起源、種屬、品系、合格證、體重、

性別、年紀、喂養(yǎng)條件、每組動物數(shù)給藥：路徑、劑量、次數(shù)、起始時間與間隔指標：觀察樣本、列表結果判定：依據(jù)、統(tǒng)計、發(fā)生率、評價結論：分別對動物I-III段生殖發(fā)育影響總結

包含生殖細胞（精子與卵子）、交配、受精、合

子形成與植入、胚胎形成和發(fā)育，分娩和哺乳等創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第64頁致癌性試驗-短期致癌試驗、長久致癌試驗除了創(chuàng)新藥，普通不包括該部分試驗

是否進行應在取得一定相關信息后才能確定，目標是檢測受試藥品對動物潛在致瘤性，以下情況應考慮：

-非腫瘤病人重復給藥

-臨床連續(xù)給藥時間大于6個月

-治療慢性和復發(fā)性疾病而經(jīng)常間斷使用藥品

-有明確遺傳毒性化合物

-其構效關系提醒有潛在致癌性藥品

-連續(xù)重復給藥毒性試驗中有癌前期病變證據(jù)

-重復給藥滯留母體化合物或其代謝產(chǎn)物造成局

部組織或病生理改變

創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第65頁依賴性試驗藥品依賴性試驗

含有精神神經(jīng)作用藥品需要進行對應試驗

身體依賴性試驗

鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)靜催眠藥

催促試驗誘導試驗

自然戒斷試驗或替換試驗精神依賴性試驗

創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第66頁臨床前研究不足毒性試驗必須使用大量動物，其過程需要大量資金和時間，也不是全部情況下人對藥品反應（比如藥效和毒性）都能夠經(jīng)過動物試驗結果預測出。各動物種屬藥代動力學ADME和臨床特征差異極大，以及動物年紀不一樣和機體適應性改變使對劑量-毒性關系解釋不很準確。用動物試驗數(shù)據(jù)推理到人類，其結果僅僅是參考基數(shù)臨床前各種試驗為研究藥品安全性和有效性提供了大量數(shù)據(jù)和信息，但畢竟藥品在動物身上反應與人體反應有所區(qū)分，新藥研發(fā)最終必須以人類為研究對象臨床試驗結果為依據(jù)創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第67頁IND申報為了研究藥品在人體上有效性和安全性，新藥研究單位需要向政府監(jiān)管部門提交臨床前研究資料申報臨床研究。歐美國家申報要求采取CTD或eCTD形式進行申報CTD分為五部分:

第一部分（非通用）:各國要求文件

第2—5部分（通用）:

CTD-Q-質量

CTD-E-有效

CTD-S-安全（非臨床研究匯報）CFDA申報資料也逐步要求采取CTD格式。

創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第68頁CFDA對化學藥品注冊申報資料要求（一）概要（三）藥學研究資料（四）非臨床研究資料1.藥品名稱。12.（3.2.S）原料藥（注:括號內(nèi)為CTD格式編號，以下同）。14.非臨床研究資料綜述。2.證實性文件。12.1（3.2.S.1）

基本信息15.主要藥效學試驗資料及文件資料。2.1注冊分類1、2、3類證實性文件12.2（3.2.S.2）生產(chǎn)信息16.安全藥理學試驗資料及文件資料。2.2注冊分類5.1類證實性文件12.3（3.2.S.3）特征判定17.單次給藥毒性試驗資料及文件資料。3.立題目標與依據(jù)。12.4（3.2.S.4）原料藥質量控制18.重復給藥毒性試驗資料及文件資料。4.自評定匯報。12.5（3.2.S.5）對照品19.遺傳毒性試驗資料及文件資料。5.上市許可人信息。12.6（3.2.S.6）包裝材料和容器20.生殖毒性試驗資料及文件資料。6.原研藥品信息。12.7（3.2.S.7）穩(wěn)定性21.致癌試驗資料及文件資料。7.藥品說明書、起草說明及相關參考文件。13.（3.2.P）

制劑。22.依賴性試驗資料及文件資料。8.包裝、標簽設計樣稿。13.1（3.2.P.1）劑型及產(chǎn)品組成23.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料及文件資料。（二）主要研究信息匯總表13.2（3.2.P.2）產(chǎn)品開發(fā)24.其它安全性試驗資料及文件資料。9.藥學研究信息匯總表。13.3（3.2.P.3）生產(chǎn)25.非臨床藥代動力學試驗資料及文件資料。10.非臨床研究信息匯總表。13.4（3.2.P.4）原輔料控制26.復方制劑中各種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響試驗資料及文件資料。11.臨床研究信息匯總表。13.5（3.2.P.5）制劑質量控制（五）臨床試驗資料13.6（3.2.P.6）對照品27.臨床試驗綜述資料。13.7（3.2.P.7）穩(wěn)定性28.臨床試驗計劃及研究方案。29.數(shù)據(jù)管理計劃、統(tǒng)計分析計劃。30.臨床研究者手冊。31.知情同意書樣稿、倫理委員會同意件；科學委員會審查匯報。32.臨床試驗匯報。33.臨床試驗數(shù)據(jù)庫電子文件（原始數(shù)據(jù)庫、衍生分析數(shù)據(jù)庫及其變量說明文件）。34.數(shù)據(jù)管理匯報、統(tǒng)計分析匯報。創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第69頁創(chuàng)新藥研發(fā)流程專家講座第70頁新藥臨床研究臨床研究普通包含四個階段，即，首次試用于人類（健康受試者）一期臨床研究，試用于少數(shù)患者二期臨床研究，有上千患者參加三期擴大臨床研究，以及