漿細胞腫瘤專題知識專家講座

漿細胞腫瘤漿細胞腫瘤專題知識專家講座第1頁漿細胞腫瘤

漿細胞腫瘤為起源于B細胞免疫球蛋白產(chǎn)生細胞異常聚集和增生一組疾病。漿細胞腫瘤特征：產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白（IgGADEM）或其多肽鏈亞單位（輕鏈Kλ重鏈rаμδε），而正常免疫球蛋白下降。漿細胞腫瘤包含：多發(fā)性骨髓瘤、孤立性骨漿細胞瘤、髓外漿細胞瘤、巨球蛋白血癥、重鏈病淀粉樣變、意義未明單克隆球蛋白血癥。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第2頁惡性漿細胞疾病臨床分類

惡性漿細胞病

限局性彌漫性孤立性骨髓瘤*多發(fā)性骨髓瘤髓外漿細胞瘤漿細胞白血病

包含各種隱匿性骨髓瘤（Idolentmyeloma）(Alexanian1980)漿細胞腫瘤專題知識專家講座第3頁產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白其它病變腫瘤：B細胞腫瘤—淋巴瘤、慢淋，實體瘤—乳癌、結(jié)腸癌、前列腺癌。其它：自家免疫性疾病—冷凝素病、高球蛋白血癥、混合性冷球蛋白血癥。慢性炎癥—膠元病、病毒感染、藥品過敏等。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第4頁骨髓瘤近十余年發(fā)展史（一）1984—1986首次匯報同基因骨髓移植治療MM。1986—1996大量研究評價大劑量化療伴自體骨髓或外周血移植治療MM療效。1996隨機研究指出大劑量化療加骨髓移植可能優(yōu)于標準化療，但無Meta-analysis。1998繼續(xù)大劑量化療加骨髓移植但未得出必定結(jié)論。13號染色體缺失是骨髓移植及其它治療一個壞預后原因。新研究發(fā)覺強松維持治療可能延長緩解，一樣α-IFN也顯示延長緩解期效果。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第5頁骨髓瘤近十余年發(fā)展史（二）1999Thalidomide顯示對復發(fā)及難治病例抗腫瘤效果，小量異基因移植可產(chǎn)生毒性小移植物對骨髓瘤效果，法國隨機研究說明二次自體骨髓移植并不優(yōu)于一次，長久追蹤顯示Aredia治療二年是有效，骨放療可有利于自體移植后完全緩解時間。新臨床試驗開始含Thalidomide長久有效阿霉素類似物，抗血管生成劑等。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第6頁多發(fā)性骨髓瘤特點含蓋了腫瘤治療策略抗腫瘤治療；延長生存期；提升生活質(zhì)量；多學科協(xié)作內(nèi)科、放療科、中醫(yī)科、骨科協(xié)作典范；實體瘤與血液腫瘤橋梁；主動抗腫瘤治療與姑息治療緊密結(jié)合；并發(fā)癥處理是該病治療關(guān)鍵疼痛；骨損傷；免疫功效低下；多臟器損傷處理；老年腫瘤臨床。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第7頁多發(fā)性骨髓瘤（MM）

定義全身播散疾??；漿細胞呈惡性克隆性增生：破壞骨髓功效致貧血、出血；漿細胞腫瘤周圍微環(huán)境產(chǎn)生細胞因子誘發(fā)骨破壞、高血鈣、軟組織腫瘤；漿細胞腫瘤專題知識專家講座第8頁骨髓瘤細胞分泌單克隆免疫球蛋白：免疫功效低下、感染；高粘滯綜合征；腎功效減退、淀粉樣變；晚期致骨髓衰竭，漿細胞白血病，臟器轉(zhuǎn)移；“M”蛋白量決定了腫瘤負荷。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第9頁病因：不詳遺傳、病毒、炎癥、慢性抗原刺激、CmycHras癌基因激活相關(guān)。發(fā)病與流行病學：MM在全部腫瘤中占1%、占血液學腫瘤10%。中、日等國發(fā)病率低有匯報為06/10萬，歐美為2—9/10萬老年及男性高發(fā)。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第10頁發(fā)病機理細胞起源基因異常原發(fā)染色體異位：疾病早期B細胞特殊DNA修飾機制造成雙鏈DNA斷裂點錯誤致染色體異位繼發(fā)性易位為疾病進展期出現(xiàn)復雜核型異常，異位,缺失,擴增,復制,MYC癌基因異常13號染色體可能存在抑癌基因RAS和FGFR3（酪氨酸激酶受體）突變激活I(lǐng)L-6和IGF-1促腫瘤生長漿細胞腫瘤專題知識專家講座第11頁骨髓微環(huán)境*骨髓瘤細胞歸巢*旁分泌因子、刺激瘤細胞生長*血管生成與漿細胞標識指數(shù)呈正相關(guān)骨溶解機理漿細胞腫瘤專題知識專家講座第12頁臨床表現(xiàn)：

漿細胞倍增時間為24—48小時，達109后減慢，可達2—6月，達3×1012進入晚期。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第13頁骨髓瘤相對器官和組織損傷高血鈣血清鈣高于正常0.25mmol/L或>2.75mmol/L腎損傷Cr>173mmol/L貧血Hb<正常2g%，或Hb<10g%骨損傷溶骨、骨質(zhì)疏松、壓縮骨折（X光片MRI）其它有癥狀高粘稠血癥、淀粉樣變、重復細胞感染（>2個/12月）漿細胞腫瘤專題知識專家講座第14頁骨損傷并非瘤細胞直接侵潤破骨細胞激活因子相關(guān)（Osteoclastactivatingfactor）包含IL-1、IL-6、TNF、LT*陳?。河眯∈箢^頂骨體外培養(yǎng)建立了骨吸收（BRA）活性體外試驗，MM患者骨髓有核細胞培養(yǎng)上清骨吸收活性↑，伴IL-1及IL-6↑*侯?。捍笫箜敼欠蛛x并純化成骨細胞，該細胞上清可促IL-6依賴雜交瘤細胞B6增殖，且被IL-6單抗抑制漿細胞腫瘤專題知識專家講座第15頁骨損傷嚴重性筆者隨訪77例Ⅲ期MM患者全組5年生存率為39.8%，無骨破壞者為80%、骨破壞嚴重者為20.6%。其中位生存期骨損傷輕者為69月，骨損傷嚴重者為29月。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第16頁骨痛骨疼：462例MM患者骨疼為首要癥狀占70%，國外高達90%。特點：開始一過性、輕微、短暫而局限?？人?，負重時加重，疼痛部位與病灶部位吻合，骨折時可呈放射性束帶感。骨折：可自發(fā)發(fā)生也可活動后誘發(fā)。骨折壓迫神經(jīng)可能發(fā)生對稱性神經(jīng)炎，截癱，脊髓神經(jīng)根病，肌萎縮，和感覺障礙。骨破壞好發(fā)部位：頭顱→椎體→肋骨→骨盆→肢體漿細胞腫瘤專題知識專家講座第17頁高血鈣（一）臨床表現(xiàn)為惡心、納差、嘔吐、便秘、煩渴、多尿、表情冷淡、抑郁、乏力、意識含糊或昏迷。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第18頁糾正鈣（mmol/L）=0.02（40-白蛋白）+實測量糾正鈣（mg/dl）=血鈣實測值+4-白蛋白一旦看到患者出現(xiàn)與高血鈣相關(guān)癥狀，則不論血鈣水平均按嚴重病例處理.(輕度高鈣2.9-3.0mmol/L,11.5-12mg/dl;中度高鈣3.5mmol/L、14mg/dl;嚴重高鈣3.75-4.5mmol/L、15-18mg/dl)。高血鈣（二）漿細胞腫瘤專題知識專家講座第19頁高血鈣（三）高鈣—腎濃縮↓尿4000～6000ml→血容積下降→腎小管及小球濾過率下降→鈉利尿→加重高血鈣。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第20頁軟組織腫物15%患者產(chǎn)生漿細胞腫物多為骨破壞周圍形成軟組織浸潤，常為MM之特征。部位：頭、胸骨、鎖骨多見、胸壁、錐體旁也可見。形態(tài)：單發(fā)或多發(fā)，1cm～10cm直徑不等有壓痛。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第21頁感染287例MM患者院內(nèi)感染發(fā)生率為27.87%，粒細胞缺乏組感染率為非缺乏組4倍。168例MM患者化療誘發(fā)感染率：MP、VAD及M2方案分別為20.62%、69.23%和66.67%。部位：呼吸道、消化系、泌尿系。敗血癥少見。G-,G+菌，真菌多見。其它為陰溝桿菌、肺炎克雷白菌、大腸艾稀菌、銅綠假單胞菌、表皮葡萄球菌、白色念球菌等。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第22頁貧血貧血為骨髓瘤癥狀第2～3位。蒼白、疲勞無力、心悸、氣短、水腫、生活質(zhì)量顯著下降（含日常生活、行走能力、工作、睡眠、情緒、社交、生活樂趣）貧血原因：腎功效下降，骨髓受侵，紅系受抑制，EPO水平↓，紅系祖細胞對EPO反應遲鈍。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第23頁出血癥狀：

鼻衄、皮膚瘀斑，終末期繼發(fā)漿白可致大量出血。出血原因為血小板低，異常“M”蛋白包裹血小板影響其功效。異?！癕”蛋白聚集纖維蛋白元，凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ以及凝血酶元造成凝血障礙；血粘度增加、血流不暢。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第24頁腎損害含骨髓瘤腎、腎小管功效障礙，淀粉樣變、高鈣血癥、高尿酸、造影劑引發(fā)。骨髓瘤腎（管型腎?。耗I小管管型形成與梗阻，造成腎衰。急性腎衰：數(shù)日內(nèi)少尿（<400ml/d）或無尿（<100ml/d）。BUN和Cr進行性高，酸中毒，高鉀血癥，低鈉血癥。不表現(xiàn)少尿無尿者預后好。

漿細胞腫瘤專題知識專家講座第25頁慢性腎衰：按腎功效損害程度分四期代償期：Ccr>50%,Cr<1.5mg/dl(133ummol/L)氮質(zhì)血癥期：Ccr在20%～50%之間尿毒癥早期：Ccr在10%～20%之間，SCr2.5～5mg/dl腎衰終末期：Ccr<10%,Scr>5mg/dl漿細胞腫瘤專題知識專家講座第26頁淀粉樣變、輕鏈沉積病與重鏈沉積?。罕憩F(xiàn)為腎病綜合征、大量蛋白尿（>3.5g/24h）、高度浮腫，低白蛋白血癥和高脂血癥。造影劑在脫水時與輕鏈結(jié)合引發(fā)腎小管梗阻致急性腎衰。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第27頁其它：腎侵犯少見；高尿酸可引發(fā)或加重原有腎損害；少數(shù)為膜殖增值性腎炎、間質(zhì)性腎炎，需有賴于腎穿刺活檢診療。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第28頁腎小管功效障礙：范可尼綜合癥：低磷、骨質(zhì)疏松、氨基酸尿、蛋白尿及未經(jīng)別嘌呤醇治療低尿酸血癥。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第29頁高粘滯綜合癥眼底可見視網(wǎng)膜靜脈呈袋狀，可滲血和出血。頭昏、眼花、視力障礙、手足麻木、腎功效不全、嚴重可影響大腦功效而昏迷。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第30頁淀粉樣變

MM患者6%～15%伴免疫球蛋白輕鏈起源淀粉樣沉淀物AL(Amyloiddepositsofimmunoglobulinlightchainoriginatedproteins)它是一個非分枝纖維，直徑70～90A,含β折疊性層狀結(jié)構(gòu)特殊蛋白質(zhì)。經(jīng)剛果紅染色和偏光顯微鏡檢驗呈特征性蘋果綠雙折光物質(zhì)。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第31頁該物質(zhì)為存在巨噬細胞——單核細胞內(nèi)B-J蛋白經(jīng)溶酶體內(nèi)蛋白裂解酶作用而形成。蛋白經(jīng)過毛細血管壁時，部分沉淀于管壁部分，部分彌漫到組織間隙，造成組織局部增生、肥大、萎縮，引發(fā)組織損傷和功效障礙。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第32頁表現(xiàn)心臟：心大壁厚，功效障礙；腎臟：腎病綜合癥；呼吸系：單個結(jié)節(jié)，癥狀輕可手術(shù)，彌漫性嚴重肺泡毛細血管阻塞，粘膜下淀粉樣物質(zhì)沉積致呼吸困難，氣喘，而X線無異常；消化系：巨舌、齒齦厚、食管腫脹、僵硬、出血、胃酸缺乏、VB12缺乏、腹瀉、便秘、肝腫大；神經(jīng)系：感覺障礙，肢體運動障礙，痛溫感障礙，神經(jīng)痛，肌萎縮，CSF可見蛋白、IgG，神經(jīng)元損傷；皮膚：漿細胞腫瘤專題知識專家講座第33頁多發(fā)性骨髓瘤臟器侵潤已匯報有甲狀腺、淋巴結(jié)、肺、胸膜、心包、肝、皮膚、睪丸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第34頁骨髓瘤終末期骨髓衰竭、白血病化、原因不明發(fā)燒、髓外漿細胞瘤。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第35頁試驗室檢驗(一)1.免疫球蛋白測定臨床意義：正常免疫球蛋白成份輕鏈過剩：重鏈:輕鏈合成速度：分別為18分和10分，κ:λ：2:1，過剩輕鏈分泌到細胞外，10%腎小管分解，80%巨噬細胞吞噬降解，10%尿排出。（正常人5~10μg/ml）漿細胞腫瘤專題知識專家講座第36頁骨髓瘤Ig特點：Ig均一，同型，同亞型，同基因組快速合成Ig，重鏈，輕鏈分別需2.5分和1分κ:λ比值>或<2:1正常免疫球蛋白抑制漿細胞腫瘤專題知識專家講座第37頁2.免疫球蛋白測定方法：雙環(huán)雙擴散技術(shù)：發(fā)覺單克隆IgIg定量：區(qū)帶電泳：測定各種蛋白組分免疫電泳：判定抗原免疫固定：判定低濃度M蛋白免疫球蛋白定量：EIA或RIA法尿輕鏈：加熱，ELISA漿細胞腫瘤專題知識專家講座第38頁試驗室檢驗(二)血象：全血下降或輕度異常、紅細胞本身凝集—血沉快、紅細胞緡錢狀。塗片找漿細胞。骨髓：增生為主、瘤細胞灶性分布、形態(tài)、病理、流式細胞分析。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第39頁試驗室檢驗(三)其它：β2微球蛋白、C—反應蛋白、膽固醇、IL-1、IL-6、尿、鈣、骨鈣素、吡啶酚、脫氧吡啶酚、EPO。X線：頭顱側(cè)位、脊柱正側(cè)位、胸片、骨盆。同位素、骨掃描。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第40頁漿細胞腫瘤診療評定病史、體檢血常規(guī)分類、血小板、血涂片肌酐、尿素氮、電解質(zhì)血鈣、白蛋白免疫球蛋白測定血清蛋白電泳、免疫固定、單克隆蛋白測定二十四小時尿、電泳、免疫固定、輕鏈測定骨檢驗：脊柱、骨盆、頭顱、肱骨、股骨BM針吸活檢：細胞學、免疫學、漿細胞標識指數(shù)Β2m：C反應蛋白、LDH漿細胞腫瘤專題知識專家講座第41頁診療與判別診療

國內(nèi)診療標準：*血清有大量“M”蛋白：IgG>25g/L、IgA>10g/L、IgD>2g/L、IgE2g/L、IgM>10g/L或尿輕鏈>0.2g/24h。*骨髓中漿細胞增多>15%或組織活檢有漿細胞證據(jù)。*無其它原因溶骨損害或廣泛骨質(zhì)疏松。含有上述三條中任何二頂可診療。只有2、3二項屬非分泌型。IgM型骨髓瘤除（1）+（2）外需具（3）方可診療。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第42頁Durie和Salmon診療標準：

主要指標：Ⅰ活檢證實漿細胞瘤ⅡBm中漿細胞>30%ⅢIgG>3.5g/dL,IgA>2.0/dl尿輕鏈>1.0/24h次要指標：aBm中漿細胞10--30%bM蛋白低于主要指標c溶骨損害d正常IgM<50mg/dLIgA<100mg/dIgG<600mg/dl漿細胞腫瘤專題知識專家講座第43頁具備以下改變之一可確診：Ⅰ+bⅠ+cⅠ+dⅡ+bⅡ+cⅡ+dⅢ+aⅢ+cⅢ+da+b+ca+b+d漿細胞腫瘤專題知識專家講座第44頁多發(fā)性骨髓瘤分期(一)

Ⅰ期Ⅲ期Hb>100g/LHb<85g/LCa+≤12mg/dLCa+>12mg/dLX線：正?；蚬铝⒉pX線：進行性溶骨IgG<50g/LIgA<30g/LIgG>70g/LIgA>50g/L輕鏈<4g/24h輕鏈>12g/24h漿細胞腫瘤專題知識專家講座第45頁多發(fā)性骨髓瘤分期(二)Ⅱ期：介于Ⅰ及Ⅲ期之間：亞期：A正常腎功效Cr<2mg/dL(<176.8μmol/L)BUN<11.71mmol/LB異常腎功效Cr>2mg/dL(>176.8μmol/L)BUN≥10.71mmol.漿細胞腫瘤專題知識專家講座第46頁多發(fā)性骨髓瘤分類分類特征處理意義未明單克隆球蛋白病Monoclonalgamma-Pathyofundetermin-Atedsignificance(MGUS)M蛋白<3g/dBm漿細胞<10%無貧血、腎衰、高血鈣及溶骨l觀察漿細胞腫瘤專題知識專家講座第47頁多發(fā)性骨髓瘤分類分類特征處理冒煙型骨髓瘤SmolderingMM(SMM)血清M>3g/dl和/或Bm漿細胞10%無貧血、腎衰、高鈣、溶骨觀察惰性骨髓瘤(IMM)IgG<7g/dl,IgA<5g/dl,<3個，無癥狀三月復查隨診癥狀型MM見MM診療馬上治療漿細胞腫瘤專題知識專家講座第48頁分型：分泌型骨髓瘤：IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、輕鏈。非分泌型骨髓瘤：不分泌型、不產(chǎn)生型、約占有1%。冒煙型骨髓瘤：（SmoderingMM）“M”蛋白>30g/L.Bm中漿細胞>10%，無貧血、腎功效正常、血鈣正常、骨病變無臨床表現(xiàn)。尿中可有少許“M”蛋白，Ig常降低，Bm可有成堆漿細胞，但漿細胞標識指數(shù)低，可發(fā)展成MM。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第49頁漿細胞白血?。和庵苎獫{細胞>20%。計數(shù)>2×109/L原發(fā)∶繼發(fā)=6∶4。（原發(fā)者年輕、肝脾淋巴結(jié)腫大，血小板增多，骨病變少見?！癕”低，細胞遺傳學異常多見。繼發(fā)者占骨髓瘤經(jīng)末期1-2%。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第50頁骨硬化型骨髓瘤（Osteorcleroticmgeloma）(Poems綜合征)：多發(fā)性神經(jīng)病變、器官腫大、肝多腫大、運動障礙慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)病變、視神經(jīng)乳頭水腫多、顱神經(jīng)普通正常。植物神經(jīng)正常、皮膚色素從容、男性乳房腫大、睪丸萎縮、杵狀指趾、足水腫。偶見胸腹水、骨髓中漿細胞<5%，少見高血鈣及腎功效不全、IgA及入鏈多見，多因為病變骨病理而診療。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第51頁判別診療：轉(zhuǎn)移癌甲亢原發(fā)性巨球蛋白血癥反應性漿細胞增多癥髓外漿細胞瘤孤立性骨漿細胞瘤漿細胞腫瘤專題知識專家講座第52頁治療(一)治療標準：對進展期疾病進行治療綜合治療：強調(diào)并發(fā)癥處理病期晚姑息治療維持治療態(tài)度：因人而異漿細胞腫瘤專題知識專家講座第53頁治療(二)并發(fā)癥狀治療：

骨疼：化療；雙磷酸鹽類藥品—骨膦、博寧、阿克達；三階梯止痛；局部放療；骨科處理；

貧血及出血：EPO；雄激素；新鮮血。

感染：早期發(fā)覺感染源、抗菌素足量、靜脈、廣譜漿細胞腫瘤專題知識專家講座第54頁帕米磷酸二鈉治療進展骨髓瘤骨破壞觀察88個中心，377例Ⅲ期多發(fā)性骨髓瘤隨機對照研究觀察帕米磷酸二鈉治療骨髓瘤患者骨破壞療效二組化療方案相同，研究組用Aredia90mg靜點，四面重復，共21周期。觀察指標：病理骨折，骨手術(shù)或放療，脊髓壓迫伴脊柱壓縮骨折，高血鈣。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第55頁帕米磷酸二鈉治療進展骨髓瘤骨破壞觀察結(jié)果：

骨事件發(fā)生率病理骨折骨照射12周28%11%16%21周38%16%19%12周44%22%29%21周51%27%32%治療組對照組P=0.01P=0.015P=0.002P=0.005P=0.004P=0.003漿細胞腫瘤專題知識專家講座第56頁治療(三)并發(fā)癥狀治療：

高鈣血癥：高鈣血癥診療時注意①癥狀比絕對鈣水平主要;②測糾正鈣;③注意容量狀態(tài)及腎功效；④除外其它原因;糾正脫水、鹽水為主、抗腫瘤治療。藥品治療——利尿、皮質(zhì)激素、降鈣素、雙磷酸鹽

腎功效不全：去誘因化療糾腎衰

高尿酸血癥：補液、堿化尿液、別嘌呤醇

高粘滯血癥：化療、血漿置換800-1200ml/1-2日漿細胞腫瘤專題知識專家講座第57頁化療（一）

單藥：CTX400mgIVd1-d4→50-100mgP.OCTX1.2-1.6gIV1/3WMelphalan8-10mg/天5-7天→2mg/天8-12mg/dd1-d41/4W漿細胞腫瘤專題知識專家講座第58頁化療（二）

聯(lián)合化療M2.melphalan6-12mg/d.口服4-7天（最高50mg）BUNU62.5mgIVbyd-pd1CTX600-800mgIV沖d1Prednisone60-100mgP.Od1-d21每七天遞減VCR1-2mgIVd2135天一療程。MP：M：6mg/m2d1-d4P：60mg/m2d1-d4漿細胞腫瘤專題知識專家講座第59頁化療（三）聯(lián)合化療Vmcp-VBAP.二方案交替使用。每方案用三周期。

VCR1mgIVd1VCR1mgIVd1Melphoalen5.5mg/m2pod1-d4ADM30mg/m2IVd1CTX11Omg/m2pod1-d4BCUN30mg/m2IV點d1Prednisone60mg/m2pod1-d4Prednisone60mg/m2pod1-d4漿細胞腫瘤專題知識專家講座第60頁DVd方案

(脂質(zhì)體阿霉素Pegylatedliposomadoxorubicin.Doxil/caelye)

Doxil40mgI.Vd1VCR1.4mg/m2(不超出2mg)I.Vd1Dexamethasone40mgp.od1-d4漿細胞腫瘤專題知識專家講座第61頁DVd與VAd治療初治MM患者多中心隨機研究

DVdVAd例數(shù)175198OR44%39%療后移植36%34%成功移植93%93%30/40粒缺8%23%手足綜合征25%1%脫發(fā)20%44%ASCO漿細胞腫瘤專題知識專家講座第62頁化療（四）難治性骨髓瘤：*VADVCR0.4mg/dIV點d1-d4ADM9mg/M2IV點d1-d4DF40mg/m2P.O.d1-d4.D9-d11.D17-d20*VAD+Verapamil.Verapanil5mg先沖，后每點滴中加15mg。*CTX6O0mg/m2IVd1-d4.1/4W*Toniposide.DF.CTXVM2630mg/m2IV點d1-d2或d1-d3CTX2Oomg/m2IVd1-d7或d1.3.5.7DF40mgIVd1-d7*甲基強地松龍2.0/次3次/周4-6周漿細胞腫瘤專題知識專家講座第63頁附1難治性骨髓瘤

原發(fā)耐藥：1.盡管治療仍進展。2.開始穩(wěn)定但總不能到達客觀反應，最終進展。繼發(fā)耐藥或復發(fā)：開始有反應，繼之復發(fā)或停藥復發(fā)。難治性骨髓瘤治療方案：VAD方案:VCR0.4mg/d靜點d1---d4(Barlogie1984)ADM9mg/m2.d.靜點d1---d4

DXM40mgp.o.d1-d41/28--35dd9--12,d17--20,初治有效率82%，難治性為53%，復發(fā)者43%。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第64頁DVd+Thalidomide治療MMRosponses%初診者（45例）%復發(fā)（45人）CR+NCR4647SD或mR8489漿細胞腫瘤專題知識專家講座第65頁DVd+Thalidomide治療MM加上Thalidomide后Rajkumar匯報深靜脈血栓發(fā)生率為12%（6/50）Weber則匯報為25%（6/24）含一例肺栓塞致死（盡管已用小劑量Wafarin。以后有些人匯報16例用小劑量華法林未發(fā)生血栓缺乏循證資料漿細胞腫瘤專題知識專家講座第66頁附2

NCI發(fā)展了VAD為CEVADCTX1000mg/m2I.V.d6Etoposide50mg/m2.d1CI.V.d1--d4VCR0.4mg/dCI.V.d1--d4ADM9mg/m2/d.d1--d4DXM40mgp.o.d1--d4

其它：大劑量DXM.Methyprednosolone.CTX200mg隔日等。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第67頁附3VCD方案:Vm2630mg/m2d1--d3本組1997CTX200mg/m2d1,d3,d5,DXM10--20mg/dd1--d71/2825例：RR76%（難治與復發(fā)性）M2變異(FinnishLaukemiaGroup)VCR0.03mg/kgI.V.d1CTX10mg/kgI.V.d1Lomustine40mgp.o.d11/35Melphalan0.25mg/kgp.o.d1--d4

Methglprednisolone0.8mg/kgp.o.d1--d7

80例難治性MM，停藥復發(fā)者反應率為92%，維持治療中復發(fā)者為34%。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第68頁附4烷化劑治療MM中數(shù)生存期時間作者方案例數(shù)自診療起中數(shù)生存（月）1943—52Feinleib2383.51960Osgood6007.11964KorstCTX2mg/kg/day165321968Alexanianmelphalan1mg/kg×41/6w82341980MRCmelphalan1mg/kg/g×71/3w+predCTX600mg/mgI.V.1/3w174261977CaseM248~481979BergsageLMCBP83311981SalmonVmcp--VBAP(VCAP)d5235--38漿細胞腫瘤專題知識專家講座第69頁聯(lián)合化療與MP方案比較優(yōu)劣

多發(fā)性骨髓瘤患者6633例，來自27個隨機試驗比較

CCT與MP之優(yōu)劣：結(jié)論*反應率CCT60.0%Mp53.2%(p<0.0001)*死亡率CCT組降低1.5%死亡率（p=0.6）*二組方案不一樣但從劑量強度比較未顯示優(yōu)劣*未能證實高危病人能從CCT中受益

漿細胞腫瘤專題知識專家講座第70頁最初MM誘導方案大劑量Dex優(yōu)點：門診使用簡單，有效缺點：皮質(zhì)素作用Thalidomide-Dex

優(yōu)點：①門診用藥，Dex可減量②可能比Dex反應率高③做為移植前誘導安全（早期匯報）缺點：①抗凝問題②其它相關(guān)并發(fā)癥、便秘、嗜睡、末梢神經(jīng)病變腎靜脈血栓漿細胞腫瘤專題知識專家講座第71頁VADorDVd優(yōu)點：1.可門診使用尤其DVd2.比MP作用快，尤其需要快速降低負荷時3.移植前誘導方法安全缺點：1.脂質(zhì)體Adm誘導心毒性低，但心功差者仍需防止2.生存期不優(yōu)于MP漿細胞腫瘤專題知識專家講座第72頁Mp優(yōu)點：門診方便使用缺點：1.損傷干細胞，有自體移植者不用2.干細胞損傷，增加了骨髓抑制和續(xù)發(fā)白血病之可能3.比VAD作用慢漿細胞腫瘤專題知識專家講座第73頁干擾素治療多發(fā)性骨髓瘤療效IFNа-2b:單藥2mu/dORR14-36%IFNа-2b誘導治療1400例隨機分二組：IFNа2b+化療組比單一化療組無病存活延長4.5月，總生存期延長5.8月1518例隨機分二組：A:IFN+化療組B：化療組反應率A：58.8%B：49.3%無病進展A22月.B18月.總生存：A37月.B31月.IFNа-2b維持治療923例隨機分二組：A：IFNа2b.B：對照.無病進展期：A：19月.B：12月.整體生存期：A：40月.B：34月.漿細胞腫瘤專題知識專家講座第74頁干擾素治療：療程3～6月

高危、耐藥者合并使用，有條件可常規(guī)合并化療用。

有復發(fā)傾向者化療間歇期使用，適長平臺期（PlateauPhase）。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第75頁大劑量化療與自體造血干細胞移植法國200例初治骨髓瘤患者，年紀<65歲，隨機對照試驗方案緩解率5年生存率5年無病生存HDT/Auto-BMT81%52%12%HDT57%28%10%自體骨髓移植+化療優(yōu)于單一大劑量化療難治性向初治過渡漿細胞腫瘤專題知識專家講座第76頁異基因BMT與自體造血干細胞之比較歐洲血及骨髓移植組：多中心前瞻隨機匹配臨床試驗例數(shù)方案中位年紀中位生存期移植死亡率（歲）（月）（%）189Allo-BMT431841189ASCT493413ASCT適于化療有效者、IgG、病期Ⅱ、>46歲Allo-BMT：不存在腫瘤細胞污染；有移植物抗骨髓瘤效應。但MM患者年紀大，供者<10%；治療相關(guān)死亡率達20~50%漿細胞腫瘤專題知識專家講座第77頁當前動態(tài)不去除骨髓移植（non-myeloablativetrasplant）：足夠免疫抑制確保供體植入，繼之是移植物抗腫瘤效應。單次或二次移植之比較：意、德、法、芬蘭。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第78頁Thalidomide（酞胺哌啶酮，反應仃）治療多發(fā)性骨髓瘤藥品開發(fā)：

20世紀50年代上市鎮(zhèn)靜藥，因致畸毒性停用。

1994年發(fā)覺致畸原因：抑制胎兒發(fā)育過程肢芽血管生成。

Ⅱ期臨床12例激素耐藥前列腺癌PSA下降，1例Kaposi肉瘤用藥后顯著消退，外周血病毒DNA消失，11例結(jié)直腸癌CPT11300-350mg/m2+反應仃400mg/d×3程10例有效CR2PR2。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第79頁機理：經(jīng)過自由基介導DNA氧化損傷直接抑制MM細胞。調(diào)整細胞粘附分子（纖維連接素、血管粘附分子）等抑制腫瘤細胞生長。下調(diào)IL-6、IL-1β、TNFа、IL-10、Gm-CSF等抑制血管內(nèi)皮生長因子，堿性成纖維細胞生長因子活性，抑制新生血管生成。調(diào)整免疫促進IL-2、TNFr分泌，增強CD8+T細胞，NK細胞活性。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第80頁使用方法Thalidomide200mgqN×4W評價，有效、穩(wěn)定、繼服，進展加量200mg/周，第8周再評價，有效繼服或減到最小副作用量觀察，穩(wěn)定繼服，進展加服地塞米松或停藥。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第81頁療效作者病期劑量例數(shù)反應率Weber惰性MM200-600mg/d26例35%Rajkumar惰性MM200-800mg/d16例38%Barlogie進展期200-800mg/d169例14%（CR+PR）36%M蛋白↓25%以上Rajkumar干細胞移植200-800mg/d84例32%失敗者漿細胞腫瘤專題知識專家講座第82頁不良反應：

鎮(zhèn)靜、嗜睡、皮疹、脫屑、皮膚干燥、瘙癢、末梢神經(jīng)炎、便秘、乏力、口干、頭痛、頭昏、直立性低血壓、震顫、心率遲緩、甲低、深靜脈血栓、皮膚壞死溶解、高血糖、低血糖、肝酶高、月經(jīng)不規(guī)律等。漿細胞腫瘤專題知識專家講座第83頁蛋白酶體抑制物（Velcode,

ps-341,Bortezomib)作用：直接抑制MM細胞誘發(fā)耐藥MM細胞凋亡克服IL-6對MM細胞保護降低MM細胞和骨髓基質(zhì)細胞粘附加強地塞米松抗腫瘤作用提升抗腫瘤藥品（5FuTaxol,Dop,ADM,CPT-11)效果漿細胞腫瘤專題知識專家講座第84頁蛋白酶體抑制物（Proteosomeinhibitor,ps-341,Bortezomib)使用方法PS-341.3mg/m2靜脈d1,d4,d8,d11每3周重復不良反應：惡心、疲勞、腹瀉、周圍神經(jīng)病變，血小板降低漿細胞腫瘤專題知識專家講座第85頁PS-341與DEX治療復發(fā)性骨髓瘤Ⅲ期

隨機研究ASCO.A.Bortezomib（327例）1.3mg/m2I.Vd1,4,8,111/3w×8Cyc→1.3mg/m2I.Vd1,8,15,22，

1/5w×3CycB.Dxm（330例）40mgpod1-4,9-12,17-201/5w×4Cyc→40mgpo,d1-4/28天×3Cyc漿細胞腫瘤專題知識專家講座第86頁PS-341與DEX治療復發(fā)性骨髓瘤Ⅲ期

隨機研究ASCO.A組B組TTP5.7月3.6月死亡13例24例感染發(fā)病率6.7%10.6%漿細胞腫瘤專題知識專家講座第87頁砷劑：As2O3美國FDA已同意As2O3治療APL同時對MM、淋巴瘤、肝癌等實體瘤做Ⅱ期臨床作用：*As2O3誘導骨髓瘤細胞凋亡*作用于骨髓瘤微環(huán)境，抑制由MM細胞黏附所誘導IL-6和VEGF分泌，阻斷MM細胞黏附于BMSLs后增值作用漿細胞腫瘤專題知識專家講座第88頁砷劑：As2O3使用方法：As2O30.15mg/kg.d.靜脈輸注連續(xù)2小時治療30~60天觀察療效現(xiàn)于臨床觀察中不良反應：白細胞下降、高白細胞血癥、胃腸不適、疲勞、高血糖、神經(jīng)病變、QT延長、肝損傷漿細胞腫瘤專題知識專家講座第89頁多發(fā)性骨髓瘤預后不良原因β2m↑高令原漿細胞形態(tài)漿細胞標識指數(shù)↑漿細胞內(nèi)RNA↓臨床并貧血血小板下降血鈣高白蛋白低LDH↑IL-6↑胸苷激酶↑亞二倍體細胞多對治療反應快原發(fā)耐藥漿細胞腫瘤專題知識專家講座第90頁SWOG分期系統(tǒng)分期標準中數(shù)生存（一月）一年死亡%長久無事件%Ⅰβ2m<2.5mg/L55824ⅡΒ2m≥2.5mg/L<3.5mg/L401315ⅢΒ2m≥5.5mg/LAlb>30g/L242711ⅣΒ2m≥5.5mg/LAlb<30g/L16404漿細胞腫瘤專題知識專家講座第91頁多發(fā)性骨髓瘤療效評定指標及標準（國內(nèi)）<附>多發(fā)性骨髓瘤療效判定指標及標準（國內(nèi)）判定指標