ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展

ARB臨床應(yīng)用進(jìn)展新疆醫(yī)科大學(xué)心臟中心何秉賢1ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第1頁(yè)ARB近年來(lái)循證醫(yī)學(xué)研究一、降壓：有LIFE、CARLOS、MAPAVEL、VALUE、JIAKEIHEART、ONTARGET／TRANSCEND研究等均得出陽(yáng)性結(jié)果，有良好降壓作用，尤其加用小劑量雙克降壓效果更佳。二、治療急性心肌梗死：有OPTIMAL、VALIANT研究，能改進(jìn)預(yù)后，與ACEI相比，療效并不差。三、對(duì)糖尿病治療：有RENAAL、IRMA-Ⅱ、IDNT、DETAIL、CALM等均顯示對(duì)腎臟有保護(hù)作用，降低蛋白尿。四、治療心衰：有ELITE-Ⅱ、Val-HeFT等研究，可降低猝死，改進(jìn)心功。五、對(duì)外周血管病治療：有LAARS研究，顯示氯沙坦對(duì)周圍動(dòng)脈有保護(hù)作用，減輕頸動(dòng)脈中層內(nèi)膜厚度。六、治療房顫：有LIFE等研究，可降低房顫發(fā)生，有利維持竇性。七、其它：用于冠脈支架后，糖尿病眼底病，高尿酸血癥等，都有良好作用2ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第2頁(yè)

腎素-血管擔(dān)心素系統(tǒng)流程和作用3ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第3頁(yè)

一、降血壓

高血壓－－腦卒中最主要危險(xiǎn)原因

4ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第4頁(yè)按SBP分層，多原因調(diào)整冠心病，缺血型和出血型腦卒中發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)(RR)

%SBPmmHgMUCA前瞻性研究5ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第5頁(yè)

RAS抑制劑ARB

,ACEI,BB減容劑利尿劑,CCBRAS抑制劑對(duì)65%高血壓患者有效LaraghJH,etal.AmJHypertensMay;16(5):407-15兩大類降壓藥品6ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第6頁(yè)怎樣降壓至關(guān)主要LIFE研究:基于氯沙坦治療對(duì)于中風(fēng)一級(jí)預(yù)防強(qiáng)效降血壓有效而且與其它降壓藥療效相仿顯著血壓下降=-30/16mmHg降低中風(fēng)危險(xiǎn)性優(yōu)于阿替洛爾在一級(jí)預(yù)防中，唯一一個(gè)與活性對(duì)照藥相比降低中風(fēng)危險(xiǎn)性藥品耐受性因?yàn)榘⑻媛鍫栆虿涣际录顺鲅芯炕颊咻^少

7ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第7頁(yè)怎樣使血壓控制達(dá)標(biāo)常需2種或以上不一樣降壓機(jī)制藥品聯(lián)合聯(lián)合治療時(shí)，噻嗪類利尿劑能顯著改進(jìn)血壓達(dá)標(biāo)率不一樣降壓藥和聯(lián)合治療方案對(duì)長(zhǎng)久血壓控制存在差異固定劑量聯(lián)合制劑提升長(zhǎng)久治療依從性和連續(xù)性，利于血壓達(dá)標(biāo)

8ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第8頁(yè)為到達(dá)目標(biāo)血壓，絕大部分患者需要服用二種或以上降壓藥品“20/10法則”:若血壓比目標(biāo)水平>20/10mmHg

以上，(即>160/100mmHg)，初始治療即應(yīng)啟用兩種藥品聯(lián)合治療，其中一類藥品為噻嗪類利尿劑TheSeventhReportoftheJointNationalCommitteeonPrevention,Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodPressure(JNC7)愈加關(guān)注收縮壓最新高血壓指南JNC7()

高血壓治療趨勢(shì)9ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第9頁(yè)聯(lián)適用藥意義單藥治療只能控制30-40%病人血壓達(dá)標(biāo)，聯(lián)合治療可到達(dá)80%以上單藥治療只干預(yù)一個(gè)升壓機(jī)理，聯(lián)合治療干預(yù)各種機(jī)理降低或抵銷不良反應(yīng)不一樣峰效應(yīng)時(shí)間藥品聯(lián)合有可能延長(zhǎng)降壓作用時(shí)間10ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第10頁(yè)利尿劑（DHCT）ARB(氯沙坦)控制容量抑制血管收縮(外周阻力)強(qiáng)效控制血壓海捷亞

獨(dú)特固定復(fù)方制劑

11ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第11頁(yè)海捷亞－配方合理理論上：容量降壓和阻斷RAAS降壓降低低血鉀副作用降低尿酸副作用臨床上：降壓效果快而強(qiáng)，尤以降SBP好保護(hù)靶器官，預(yù)防HF與中風(fēng)耐受性與順從性好用藥簡(jiǎn)化經(jīng)濟(jì)上：

加用利尿劑是療效與經(jīng)濟(jì)最正確組合，降壓好而費(fèi)用少12ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第12頁(yè)中國(guó)高血壓指南（年）固定復(fù)方制劑，采取固定配比復(fù)方，其優(yōu)點(diǎn)是方便，利于提升順從性。最近多類新型降壓藥問(wèn)世，新復(fù)方制劑涌現(xiàn)（海捷亞）?，F(xiàn)有不一樣作用機(jī)制藥品對(duì)降壓協(xié)同作用，也使不良反應(yīng)最小化。13ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第13頁(yè)14ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第14頁(yè)MatersonBJetal.JHumanHypertens1996;12:1130利尿劑聯(lián)適用藥提升有效率020406080100聯(lián)用利尿劑020406080100聯(lián)用利尿劑未聯(lián)用利尿劑020406080100P<0.01血壓控制百分比收縮壓舒張壓血壓控制百分比P=0.0778%60%64%50%未聯(lián)用利尿劑15ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第15頁(yè)氯沙坦DHCT尿酸:預(yù)防血鉀尿酸:血鉀:海捷亞氯沙坦平衡

低劑量利尿劑對(duì)代謝影響16ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第16頁(yè)觀察12,550例患者6年顯示：

小劑量噻嗪類利尿劑治療高血壓并不增加新發(fā)糖尿病T.WGressetalNEngJMed;342:905-12低劑量利尿劑作用和安全性*p<0.05相對(duì)危險(xiǎn)性00.811.21.4未用藥

ACEICCBB-阻滯劑噻嗪類利尿劑17ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第17頁(yè)AdaptedfromMacKayJHetalArchInternMed156:278-285,1996，B;asGEetalAmerican.JHvol16No.5116A12周時(shí)，坐位DBP平均改變值(mmHg)n=114海捷亞-高效平穩(wěn)血壓控制，24小時(shí)降壓平滑指數(shù)高達(dá)1.280例高血壓患者，2周撫慰劑洗脫，4周治療，ABPM監(jiān)測(cè)1.201海捷亞聯(lián)適用藥-更強(qiáng)效降壓作用T/P=85%平滑指數(shù)1.218ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第18頁(yè)噻嗪類利尿劑作用機(jī)理縮容機(jī)制：在襻升支和遠(yuǎn)曲小管抑制鈉氯離子和水重吸收外周阻力下降機(jī)制：鈉排泄,造成鈉負(fù)平衡，VSMC內(nèi)鈉離子，VSM松弛促使膜鉀通道開(kāi)放AT1受體下調(diào)與ACEI，ARB聯(lián)用更加好抗氧化作用

19ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第19頁(yè)固定復(fù)方制劑優(yōu)勢(shì)能以一個(gè)藥應(yīng)對(duì)各種病理生理異常經(jīng)過(guò)不一樣降壓藥品間合理配用有效提升降壓效果和速度降低藥品不良反應(yīng)提升患者服藥順應(yīng)性優(yōu)化藥品治療花費(fèi)JoelMetalAMJ,14,286-2921+1>220ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第20頁(yè)海捷亞(氯沙坦50mg/氫氯噻嗪12.5mg)–起效

(CritchleyetalCurrTherResClinExp57:3921996)相對(duì)于基線改變(mmHg)-25-20-15-10-500123456789101112周數(shù)舒張壓收縮壓21ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第21頁(yè)聯(lián)適用藥-更強(qiáng)效降壓作用使用海捷亞第一周

即可降低SBP16mmHgAdaptedfromJulianCritchleyA.J.H.etal.,CurrentTherapeuticResearch57:392-407,1996-25-20-15-10-500123456789101112周舒張壓收縮壓血壓下降(毫米汞柱)22ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第22頁(yè)MacKayetal.ArchIntMed1996;156:278基線3周6周9周12周收縮壓降低(mmHg)0-5-10-15-20撫慰劑氫氯噻嗪12.5mg氯沙坦50mg海捷亞AIIA和利尿劑聯(lián)合更強(qiáng)效降壓作用23ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第23頁(yè)MacKayetal.ArchIntMed1996;156:278ArchInternMed1996;156:278基線3周6周9周12周舒張壓降低(mmHg)0-5-10-15-20撫慰劑氫氯噻嗪12.5mg氯沙坦50mg海捷亞AIIA和利尿劑聯(lián)合更強(qiáng)效降壓作用24ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第24頁(yè)氯沙坦+HCTZ(N=426)氨氯地平+HCTZ(N=419)******基線治療周VolpeetalVol.25,No.5,,Page(s)1469-1489*P<0.001vs.基線坐位收縮壓(mmHg)氯沙坦50mg氯沙坦50mg＋氫氯噻嗪12.5mg（海捷亞）氯沙坦100mg＋氫氯噻嗪25mg氨氯地平5mg氨氯地平10mg(2片）氨氯地平10mg＋氫氯噻嗪25mg聯(lián)適用藥強(qiáng)效降壓：氯沙坦＋HCTZ與

氨氯地平對(duì)比25ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第25頁(yè)MatthewMR,etal.ClinTher1996;18(3):411-428氯沙坦50mg氯沙坦50mg＋氫氯噻嗪12.5mg（海捷亞）氯沙坦50mg＋氫氯噻嗪25mg硝苯地平控釋30mg硝苯地平控釋60mg(2片）硝苯地平控釋90mg（3片）收縮壓自基線改變(mmHg)治療周聯(lián)適用藥強(qiáng)效降壓：氯沙坦＋HCTZ與

硝苯地平控釋片對(duì)比氯沙坦+HCTZ(n=110)硝苯地平控釋片(n=113)26ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第26頁(yè)低劑量利尿劑作用和安全性

DHCT劑量血鉀下降低血鉀（<3.5mmol/L發(fā)生率）50-100mg/d0.1-1.4mmol/L20%25mg/d0.2-0.7mmol/L

12.5mg/d0.3mmol/L5%FranseLVJHypertens,,18:1149不良反應(yīng)是劑量依賴性抗高血壓和用于利尿治療劑量不一樣，

12.5mg/天HCTZ即可使50%高血壓患者血壓下降27ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第27頁(yè)糖尿病:嚴(yán)格血糖與嚴(yán)格血壓控制和UKPDS結(jié)果關(guān)系中風(fēng)任何糖尿病終點(diǎn)糖尿病死亡微血管合并癥-50-40-30-20-100%相對(duì)危險(xiǎn)度下降嚴(yán)格血糖控制(Goal<6.0mmol/lor108mg/dL)嚴(yán)格血壓控制(Average144/82mmHg)32%37%10%32%12%24%5%44%BakrisGL,etal.AmJKidneyDis.

;36(3):646-661.Reprintedbypermission,HarcourtInc.*****P<0.05與嚴(yán)格血糖控制相比28ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第28頁(yè)大血管病變小血管病變心臟病變氯沙坦降低腦卒中可能機(jī)制降低ECG–LVH(LIFE)降低ECHO–LVMI(LIFE)降低新發(fā)AF(LIFE)降低頸動(dòng)脈厚度(LIFE)降低阻力動(dòng)脈肥厚改進(jìn)內(nèi)皮功效AdaptedfromDahl?fBetalLancet;359:995–1003;DevereuxRBetalCirculation.;110(11):1456–1414;WachtellKetalCirculation(inpress);SchiffrinELetalCirculation;101:1653–1659;Kr?merCetalCircRes;90:770–776;H?ieggenAetalKidneyInt;65:1–9.其它原因血小板聚集抑制劑TXA2引發(fā)血小板聚集降低血清尿酸升高(LIFE)29ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第29頁(yè)LIFE:降壓效果相同AdaptedfromDahl?fBetalLancet;359:995–1003.收縮壓舒張壓平均動(dòng)脈壓mmHg180160140120100408060時(shí)間(月)423624301218604854阿替洛爾(n=4588)氯沙坦(n=4805)30ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第30頁(yè)LIFE:氯沙坦降低致死性/非致死性腦卒中優(yōu)于阿替洛爾AdaptedfromDahl?fBetalLancet;359:995–1003.氯沙坦(n=4805)阿替洛爾(n=4588)校正相對(duì)危險(xiǎn)降低24.9%(p=0.001)

未校正相對(duì)危險(xiǎn)降低25.8%(p=0.0006)研究天數(shù)發(fā)生率01803605407209001080126014401620180019800.000.010.020.030.040.050.060.070.0831ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第31頁(yè)腦卒中危險(xiǎn)原因干預(yù)提議（1）原因 目標(biāo) 提議高血壓 SBP<140mmHg 改進(jìn)生活方式，選擇適當(dāng) DBP<90mmHg 藥品抗高血壓治療吸煙 戒煙 提出忠言糖尿病 控制血糖、血壓 飲食控制房顫 主動(dòng)抗栓治療 阿司匹林50～300mg/d 華法令（目標(biāo)INR2～3）32ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第32頁(yè)腦卒中危險(xiǎn)原因干預(yù)提議（2）原因 目標(biāo) 提議血脂異常： TC>220mg/dl 教育 改進(jìn)飲食結(jié)構(gòu)TG>150mg/dl 藥品 必要時(shí)調(diào)脂藥治療HDL<35mg/dl缺乏體力活動(dòng) 適度活動(dòng) 天天30分鐘體力活動(dòng)營(yíng)養(yǎng)攝入不合理 健康食譜 多吃菜果、豆、奶、 魚、限鹽飲酒 適量 少飲或不飲藥品濫用 禁止 全方面評(píng)定33ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第33頁(yè)二、治房顫房顫是21世紀(jì)心血管臨床主要難題34ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第34頁(yè)氯沙坦靶器官保護(hù)作用和降壓機(jī)制機(jī)制1:“降壓”－降低血壓機(jī)制2:阻斷腎素－血管擔(dān)心素II1型受體病理作用“超越降壓”機(jī)制3:氯沙坦及其代謝產(chǎn)物另外非腎素-血管擔(dān)心素II1型受體阻滯作用“分子特異性作用”

35ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第35頁(yè)LIFE:相同降壓情況下，與阿替洛爾相比，氯沙坦阻止頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展

在LIFE研究一項(xiàng)超聲亞組中，分別在基線，1年，2年和3年后評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化程度動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)(相對(duì)):氯沙坦相比阿替洛爾(n=95)

1.01vs.1.43**第1年時(shí) 1.04vs.1.63**第2年時(shí) 1.19vs.2.06**第3年時(shí)(Hoieggenetal,AbstractASH)盡管血壓下降程度相等，只有接收氯沙坦治療患者出現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化降低.36ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第36頁(yè)大血管病理關(guān)于氯沙坦影響中風(fēng)可能機(jī)制減低頸動(dòng)脈IMT(LIFE&其它研究)逆轉(zhuǎn)血管重塑(LIFE)AdaptedfromDahl?fBetalLancet;359:995–1003;DevereuxRBetalCirculation;110(11):1456–1462;WachtellKetalCirculation(inpress);SchiffrinELetalCirculation;101:1653–1659;Kr?merCetalCircRes;90:770–776;H?ieggenAetalKidneyInt;65:1–9.小血管病理降低阻力動(dòng)脈肥厚改進(jìn)內(nèi)皮功效37ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第37頁(yè)LIFE:氯沙坦逆轉(zhuǎn)血管重塑

%內(nèi)中膜橫斷面積改變與基線相比，第三年內(nèi)中膜厚度改變–7.9%–1.7%p<0.05–9–8–7–6–5–4–3–2–10阿替洛爾(n=22)氯沙坦(n=23)氯沙坦治療可能逆轉(zhuǎn)高血壓血管重塑38ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第38頁(yè)心血管病理心血管病理和缺血性中風(fēng)

HTN-LVH或者心房增大AF左房血流淤滯，血栓形成血栓形成或栓塞事件缺血性中風(fēng)AdaptedfromVaziriSMetalCirculation1994:89:724–730;HartRGetalAnnInternMed;138:831–838;FyreniusAetalHeart;86(4):448–455;ShinokawaNChest;120(3):840–846.39ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第39頁(yè)AngⅡ?qū)π姆恐苯雍烷g接作用40ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第40頁(yè)LIFE:氯沙坦或阿替洛爾降低心電圖左室肥厚–18–16–14–12–10–8–6–4–20Cornell乘積Sokolow-Lyon自基線改變(%)p<0.0001p<0.0001氯沙坦阿替洛爾AdaptedfromDahl?fBetalLancet;359:995–1003.41ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第41頁(yè)氯沙坦比阿替洛爾顯著降低新發(fā)房顫危險(xiǎn)33%

HR=hazardratio;CI=confidenceinterval;LIFE=LosartanInterventionForEndpointreductioninhypertensionAdaptedfromWachtelletalJAmCollCardiol2005;45:712–719.HR:0.67[95%CI:0.55–0.83],p<0.001AdjHR:0.67[95%CI:0.55–0.83],p<0.0010612182430364248546066012345678Time(months)Proportionofpatientswithfirstevent(%)Losartangroup(150/4298)Atenololgroup(221/4182)IntheLIFEsubgroupanalysisofhypertensivepatientswithLVH42ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第42頁(yè)在LIFE研究亞組中:伴有LVH高血壓病人合并新發(fā)房顫,不論何種治療,心血管事件發(fā)生危險(xiǎn)增加;心血管死亡率增加兩倍;致死性或非致死性卒中增加3倍;心衰住院率增加5倍.在新發(fā)房顫病人,氯沙坦和氨酰心安血壓下降相同氯沙坦較氨酰心安降低33%新發(fā)房顫發(fā)生率AdaptedfromWachtellKetalJAmCollCardiol;45:712–719.43ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第43頁(yè)HTN伴L(zhǎng)VH伴新發(fā)房顫將增加心血管事件危險(xiǎn)性7.5%15.4%6.7%4.2%5%4%PercentageCardiovascularmortalityFatalorNonfatal

strokeMIComposite

endpoint22.1%10.7%(n=28)(n=352)(n=57)(n=428)(n=25)(n=342)(n=82)(n=911)LIFE=LosartanInterventionForEndpointreductioninhypertension

AdaptedfromWachtellKetalJAmCollCardiol;45:712–719.IntheLIFEsubgroupanalysis44ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第44頁(yè)氯沙坦降低房顫可能機(jī)制對(duì)心臟大小/重塑和心功效作用

降低左房直徑降低LVH降低心臟纖維化降低總體去甲腎上腺素釋放直接抗心律失常作用?(當(dāng)前尚無(wú)氯沙坦直接作用于膜電位證據(jù))AdaptedfromWachtelletal.:JAmCollCardiol;45:712-719.45ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第45頁(yè)治療前

治療后氯沙坦對(duì)高血壓心肌纖維化影響Diezetal,Circulation46ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展第46頁(yè)氯沙坦能夠調(diào)控影響血栓形成因子研究顯示，氯沙坦降低TXA2依賴性血小板激活降低血漿PAI-1水平提升誘導(dǎo)血小板聚集所需SRLRRN-NH2濃度Adapted