細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)專家講座

第6章

細菌耐藥性細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第1頁細菌耐藥性危害性抗菌藥品在醫(yī)療上應(yīng)用已經(jīng)有60多年歷史，人類在同疾病斗爭中，尤其是同各種嚴重傳染病斗爭中抗菌藥品起到了劃時代作用。在抗生素應(yīng)用過程中，也出現(xiàn)了細菌耐藥性問題，而且日趨嚴重，涉及全球。

細菌耐藥性播散快速,由醫(yī)院感染發(fā)展到小區(qū)感染.造成患者住院時間延長,費用增加.醫(yī)院感染發(fā)病率和病死率增加.造成現(xiàn)存有效抗菌藥品失效.有些新藥臨床應(yīng)用數(shù)月便出現(xiàn)耐藥性.細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第2頁第一節(jié)

抗菌藥品種類及其作用機制細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第3頁一、抗菌藥品概念

1.抗菌藥品（antibacterialagents）

指對病原菌含有抑制或殺滅作用、用于預(yù)防和治療細菌性感染藥品，包含抗生素（antibiotics）和化學(xué)合成藥品。

2.抗生素（antibioticagents）：

微生物在其代謝過程中產(chǎn)生能殺滅或抑制其它特異病原微生物產(chǎn)物?？股胤肿恿啃。蜐舛染湍馨l(fā)揮其生物活性，有天然和人工半合成兩類。細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第4頁二、抗菌藥品種類

（一）按抗菌藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類：

1.β-內(nèi)酰胺類（β-lactam）

化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)抗生素。β-內(nèi)酰胺抗生素分子側(cè)鏈組成形式多樣，形成了抗菌譜不一樣、臨床藥理學(xué)特征各異各種不一樣β-內(nèi)酰胺抗生素。

包含：

細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第5頁?青霉素（penicillin）類：青霉素G、甲氧西林等。?頭孢菌素（cephalosporin）類：頭孢唑啉等。?頭霉素：如頭孢西丁。?單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：如氨曲南。?碳青霉素烯類：亞胺培南與西司他丁適用稱泰能。?β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：如舒巴坦棒酸使酶失活。細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第6頁細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第7頁2.大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）

紅霉素、螺旋霉素等。3.氨基糖苷類（aminoglycosides）

鏈霉素、慶大霉素4.四環(huán)素類（tetracycline）

四環(huán)素、強力霉素等。5.氯霉素類（chloramphenic）

包含氯霉素、甲砜霉素。細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第8頁6.化學(xué)合成抗菌藥品

磺胺類：磺胺嘧啶（SD）、復(fù)方新諾明（SMZco）等。

喹諾酮（fluroqinolone）類：包含氟哌

酸、環(huán)丙沙星等。7.其它

抗結(jié)核藥品：利福平、異煙肼、乙胺丁醇、

吡嗪酰胺等。

多肽類抗生素：多粘菌素類、萬古霉素、

桿菌肽、林可霉素和克林霉素等。細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第9頁（二）按生物起源分類

1.細菌產(chǎn)生抗生素

如多粘菌素和桿菌肽。

2.真菌產(chǎn)生抗生素

如青霉素及頭孢菌素，現(xiàn)在多用其半合成產(chǎn)物。

3.放線菌產(chǎn)生抗生素

放線菌是生產(chǎn)抗生素主要起源。其中鏈霉菌和小單孢菌產(chǎn)生抗生素最多。常見抗生素包含鏈霉素、卡那霉素、四環(huán)素、紅霉素、兩性霉素B等。細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第10頁

依據(jù)對病原菌作用靶位，將抗生素作用機制分為四類（表6-1）。

1.抑制細菌細胞壁合成

2.影響胞漿膜通透性（多粘菌素）

3.抑制蛋白質(zhì)合成（大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖甙類）

4.抑制核酸代謝：葉酸代謝；核酸合成（喹諾酮、磺胺類）三、抗菌藥品作用機制

細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第11頁表6-1抗菌藥品主要作用部位喹諾酮類林可霉素類氨基糖苷類酮康唑環(huán)絲氨酸利福平紅霉素制霉菌素桿菌肽甲氧芐胺嘧啶四環(huán)素類兩性霉素B萬古霉素磺胺藥氯霉素多粘菌素類β-內(nèi)酰胺類核酸合成細胞蛋白合成細胞膜滲透性細胞壁細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第12頁抑制胞漿外交叉聯(lián)接過程（青霉素、頭孢菌素）抑制胞漿膜階段粘肽合成（萬古霉素、桿菌肽）抑制胞漿內(nèi)粘肽前體形成(磷霉素、環(huán)絲氨酸）1.抑制細菌細胞壁合成細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第13頁

β-內(nèi)酰胺類抗生素主要抑制肽聚糖合成所需轉(zhuǎn)肽酶反應(yīng)，阻止肽聚糖鏈交叉連結(jié)，使細菌無法形成堅韌細胞壁。

β-內(nèi)酰胺抗生素可與細胞膜上青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-bindingprotein,PBP）共價結(jié)合。該蛋白質(zhì)是青霉素作用主要靶位，當(dāng)PBPs與青霉素結(jié)合后，造成了肽聚糖合成受阻。能夠抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，使細菌細胞壁形成受阻。

細菌一旦失去細胞壁保護作用，在相對低滲環(huán)境中會變形、裂解而死亡。細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第14頁

有兩種機制：

①一些抗生素分子（如多粘菌素類）呈兩極性，親水端與細胞膜蛋白質(zhì)部分結(jié)合，親脂端與細胞膜內(nèi)磷脂結(jié)合，造成細菌胞膜裂開，胞內(nèi)成份外漏，細菌死亡。

②兩性霉素B和制霉菌素能與真菌胞膜上固醇類結(jié)合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇類生物合成，均致細胞膜通透性增加。細菌胞膜缺乏固醇類，故作用于真菌藥品對細菌無效。2.損傷細胞膜功效,增加細胞膜通透性細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第15頁氨基糖苷類——蛋白質(zhì)合成全過程抑制藥四環(huán)素類——30S亞基抑制藥氯霉素林可霉素類

50S亞基抑制藥大環(huán)內(nèi)酯類3.抑制蛋白質(zhì)合成

抗生素可影響細菌蛋白質(zhì)合成，作用部位及作用時段各不相同。結(jié)果細菌蛋白質(zhì)合成受到干擾。細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第16頁4.抑制核酸（DNA/RNA）合成喹諾酮類：作用于DNA盤旋酶，抑制細菌繁殖。利福平（RFP）：與依賴DNARNA多聚酶結(jié)

合，抑制mRNA轉(zhuǎn)錄?；前奉愃幤罚号c對氨基苯甲酸（PABA）化

學(xué)結(jié)構(gòu)相同，競爭二氫葉酸合成酶，使二

氫葉酸合成降低，影響核酸合成，抑制

細菌繁殖?？股乜山?jīng)過影響細菌核酸合成發(fā)揮抗菌作用。細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第17頁影響葉酸代謝(TMP)

TMP與磺胺藥適用(復(fù)方新諾明)有協(xié)同作用

細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第18頁抗菌藥品作用機制總結(jié)圖示細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第19頁第二節(jié)細菌耐藥機制細菌耐藥性（drugresistance）

亦稱抗藥性，是指細菌對某抗菌藥品（抗生素或消毒劑）相對抵抗性。指病原體或腫瘤細胞對重復(fù)應(yīng)用化學(xué)治療藥品敏感性降低或消失現(xiàn)象。耐藥性程度

用某藥品對細菌最小抑菌濃度（MIC）表示。臨床上有效藥品治療劑量在血清中濃度大于最小抑菌濃度稱為敏感，反之稱為耐藥。細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第20頁Someofantibiotic-resistantbacteriaM.tuberculolsis

E.coliP.aeruginosaS.dysenteriaeS.pneumoniaeH.influenzaeN.gonorrhoeaeE.faecalis

AcinetobacterS.aureaus細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第21頁

遺傳學(xué)上把細菌耐藥性分為固有耐藥性和取得耐藥性。

(一)固有耐藥（intrinsicresistance）固有耐藥性指細菌對一些抗菌藥品天然不敏感。固有耐藥性細菌稱為天然耐藥性細菌，其耐藥基因來自親代，由細菌染色體基因決定而代代相傳耐藥性，存在于其染色體上，含有種屬特異性。如腸道桿菌對青霉素耐藥，固有耐藥性一直如一并可預(yù)測。一、細菌耐藥性遺傳機制細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第22頁

取得耐藥性指細菌DNA改變造成其取得耐藥性表型。耐藥性細菌耐藥基因起源于基因突變或取得新基因,作用方式為接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化?？砂l(fā)生于染色體DNA、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因,也可發(fā)生于一些調(diào)整基因。

在原先對藥品敏感細菌群體中出現(xiàn)了反抗菌藥品耐藥性，這是取得耐藥性與固有耐藥性主要區(qū)分。（二）取得耐藥（acquiredresistance）

1.取得耐藥性概念細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第23頁

取得耐藥性大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)耐藥性，如金葡菌對青霉素耐藥。

影響取得耐藥性發(fā)生率有三個原因：藥品使用劑量、細菌耐藥自發(fā)突變率和耐藥基因轉(zhuǎn)移情況。細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第24頁

(1)染色體突變：全部細菌群體都會發(fā)生自發(fā)隨機突變，頻率很低，其中有些突變賦予細菌耐藥性。

(2)可傳遞耐藥性（突變基因水平轉(zhuǎn)移方式：接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化）

2.取得耐藥性基因突變類型細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第25頁接合：細胞間經(jīng)過性菌毛相互溝通，將遺傳物

質(zhì)如質(zhì)?；蛉旧|(zhì)DNA從供體菌轉(zhuǎn)移給受

體菌。轉(zhuǎn)導(dǎo)：以噬菌體及其含有質(zhì)粒DNA為媒介，

介導(dǎo)供體菌耐藥基因轉(zhuǎn)移給受體菌內(nèi)。

金葡菌、鏈球菌取得耐藥。轉(zhuǎn)化：少數(shù)細菌可從周圍環(huán)境中攝入裸DNA，

并摻入到細菌染色體中。細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第26頁

可傳遞耐藥性傳輸三種結(jié)構(gòu)形式：R質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子。

①R質(zhì)粒轉(zhuǎn)移：細菌中廣泛存耐藥質(zhì)粒，質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥性傳輸在臨床上占有非常主要地位。多數(shù)細菌質(zhì)粒含有傳遞和遺傳交換能力,細菌質(zhì)粒能在細胞中自我復(fù)制,并隨細菌分裂穩(wěn)定地傳遞給后代，能在不一樣細菌間轉(zhuǎn)移。

耐藥基因轉(zhuǎn)移能依靠質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子等可移動遺傳元件介導(dǎo)下，進行傳輸。細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第27頁

②轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)耐藥性：轉(zhuǎn)座子可在細菌間進行基因轉(zhuǎn)移或交換，造成宿主細胞失去反抗菌藥品敏感性。

③整合子（integron）與多重耐藥：整合子可捕捉外源基因并使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣π曰虮硎締挝?。整合子在細菌耐藥性傳輸和擴散中起到主要作用。同一類整合子可攜帶不一樣耐藥基因盒，同一個耐藥基因又可出現(xiàn)在不一樣整合子上，介導(dǎo)多重耐藥。細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第28頁二、細菌耐藥性生化機制細菌耐藥生化機制包含：

?鈍化酶產(chǎn)生

?藥品作用靶位改變

?抗菌藥品滲透障礙

?主動外排機制

?細菌本身代謝狀態(tài)改變等細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第29頁（一）產(chǎn)生鈍化酶使抗菌藥品失效

鈍化酶（modifiedenzyme）是耐藥菌株產(chǎn)生、含有破壞或滅活抗菌藥品活性某種酶，它經(jīng)過水解或修飾作用破壞抗生素結(jié)構(gòu)使其失去活性，如分解青霉素酶或改變氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)酶。

細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第30頁①-內(nèi)酰胺酶：

特異性水解打開藥品分子結(jié)構(gòu)中β-內(nèi)酰胺環(huán)，使其完全失去抗菌活性，又稱滅活酶（inactivatedenzyme），由染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)。分青霉素型——水解青霉素類；頭孢菌素型——水解頭孢類和青霉素類。在G－桿菌中有兩種：超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extendedspectrumβ-lactamase,ESBL）和AmpCβ-內(nèi)酰胺酶。主要鈍化酶有以下幾個：

細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第31頁

②氨基糖苷類鈍化酶：

由質(zhì)粒介導(dǎo)，其機制是經(jīng)過羥基磷酸化、氨基乙?；螋然佘挣；饔茫瑢?yīng)化學(xué)基團結(jié)合到藥品分子上，使藥品分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，失去抗菌作用。

③氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：

由質(zhì)粒編碼產(chǎn)生該酶，使氯霉素乙?；タ咕钚浴＜毦退幮葬t(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第32頁

造成與抗生素結(jié)合有效部位發(fā)生變異，影響藥品結(jié)合，反抗生素不再敏感，這種改變使抗生素失去作用位點和親和力降低，但細菌生理功效卻正常。如青霉素結(jié)合蛋白改變造成對β-內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低造成耐藥。（二）藥品作用靶位結(jié)構(gòu)和數(shù)量改變

——抗菌藥不易與細菌結(jié)合細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第33頁（三）抗菌藥品滲透障礙——藥品不易進入菌體內(nèi)

細菌細胞壁障礙和/或外膜通透性改變將嚴重影響抗生素進入細菌內(nèi)部抵達作用靶位發(fā)揮抗菌效能，耐藥屏蔽也是耐藥一個機制。如細菌生物被膜（bacterialbiofilm,BF）是細菌為適應(yīng)環(huán)境而形成，可保護細菌逃逸抗菌藥品殺傷作用。又如細胞膜上微孔缺失時，亞胺培南不能進入胞內(nèi)而失去抗菌作用。銅綠假單胞菌反抗生素通透性比其它G－菌差是該菌對各種抗生素固有耐藥主要原因之一。細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第34頁（四）主動外排機制——藥品被泵出菌體外

已發(fā)覺數(shù)十種細菌外膜上有特殊藥品主動外排系統(tǒng)，藥品主動外排使菌體內(nèi)抗菌藥濃度下降，難以發(fā)揮抗菌作用造成耐藥，主動外排耐藥機制與細菌多重耐藥性相關(guān)。主動外排系統(tǒng)示意圖細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第35頁1.改變代謝路徑：細菌可經(jīng)過改變代謝路徑逃避抗菌藥品作用，如呈休眠狀態(tài)細菌或細菌營養(yǎng)缺點菌均可出現(xiàn)對各種抗生素耐藥。耐磺胺藥細菌本身產(chǎn)生PABA或直接利用葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸。2.產(chǎn)生拮抗劑：

細菌也能夠經(jīng)過增加生產(chǎn)代謝頡頏劑來抑制抗生素，從而取得耐藥性。耐藥金黃色葡萄球菌經(jīng)過增加對氨基苯甲酸產(chǎn)量，從而耐受磺胺類藥品作用。（五）其它細菌耐藥性醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第36頁1.合理使用抗菌藥品

①制訂抗生素用藥常規(guī)，教育醫(yī)務(wù)工作者和病人規(guī)范化用藥，供臨床選取抗菌藥品參考。

②嚴格依據(jù)適應(yīng)證選取藥品

③病人用藥前應(yīng)盡可能進行病原學(xué)檢測，并進行藥敏試驗，作為調(diào)整用藥參考。

④按藥品藥動學(xué)特征，制訂合理用藥方案。

⑤用藥療程應(yīng)盡可能縮短，一個抗菌藥品能夠控制感染則不任意采取各種藥品聯(lián)合。

⑥嚴格掌握抗菌藥品局部應(yīng)用、