格列美脲增敏機(jī)制專家講座

亞莫利?雙重作用機(jī)制格列美脲增敏機(jī)制專家講座第1頁生理性促胰島素分泌亞莫利?雙重作用機(jī)制格列美脲增敏機(jī)制專家講座第2頁亞莫利?獨(dú)特結(jié)合位點(diǎn)：快速結(jié)合，快速解離

亞莫利?與磺酰脲受體65kDa亞單位結(jié)合，

與傳統(tǒng)磺脲類結(jié)合位點(diǎn)（140kDa亞單位）不一樣，快速結(jié)合，快速解離KramerW,etal.DiabetesResClinPract.1995;28Suppl:S67-80.格列美脲增敏機(jī)制專家講座第3頁亞莫利?含有獨(dú)特藥代動(dòng)力學(xué)

快速降糖，低血糖發(fā)生少一項(xiàng)體外試驗(yàn)，采取Scatchard曲線分析3H磺脲類與體外培養(yǎng)大鼠胰島β細(xì)胞結(jié)合和解離速度，以明確亞莫利?和格列苯脲與受體結(jié)合和解離動(dòng)力學(xué)不一樣快速解離、低血糖少0102030405060708090分鐘亞莫利?

格列苯脲10080604020結(jié)合3H磺脲類(%)3H磺脲類與β細(xì)胞解離動(dòng)力學(xué)結(jié)合3H磺脲類(最大%)亞莫利?

格列苯脲051015202530354045分鐘806040201003H磺脲類與β細(xì)胞結(jié)合動(dòng)力學(xué)快速結(jié)合、快速起效MullerG,HartzD,PunterJ,BiochimBiophysActa1994;1191(2):267-77.亞莫利?與受體解離速度比

格列苯脲快8-9倍亞莫利?與受體結(jié)合速度比格列苯脲快2.5-3倍50%50%4格列美脲增敏機(jī)制專家講座第4頁亞莫利?生理性促胰島素分泌DelGuerra,etal.ActaDiabetol;37(3):139-41.一項(xiàng)體外試驗(yàn)，研究亞莫利?對(duì)人體胰島細(xì)胞作用，將分離胰島細(xì)胞放入不一樣濃度亞莫利?和葡萄糖中培養(yǎng)在每一葡萄糖濃度下，評(píng)定0、1、10、100μmol/L亞莫利?對(duì)胰島素分泌影響，以確定胰島細(xì)胞對(duì)不一樣濃度葡萄糖和亞莫利?反應(yīng)葡萄糖濃度(mmol/L)胰島素分泌量(μU/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020亞莫利?濃度(μmol/L)在生理情況下，胰島素分泌量伴隨葡萄糖濃度增加而增加當(dāng)葡萄糖濃度低時(shí)，胰島素分泌量并沒有伴隨亞莫利?濃度增加而顯著增加亞莫利?血糖依賴性促進(jìn)胰島素分泌正常胰腺5格列美脲增敏機(jī)制專家講座第5頁亞莫利?同時(shí)改進(jìn)第一和第二相胰島素分泌5004003002001000血漿胰島素水平（pmol/L）高糖鉗夾試驗(yàn)對(duì)照組治療后治療前11例2型糖尿病患者和7例正常人對(duì)照亞莫利?：2～16mg/天KorytkowskiM,etal.DiabetesCare.;25:1607-11.一項(xiàng)評(píng)價(jià)亞莫利?對(duì)T2DM患者胰島素敏感性及分泌作用研究入選了11例肥胖T2DM患者，在用亞莫利?治療(2-16mg/天)前、治療中都進(jìn)行了正常葡萄糖及高糖鉗夾試驗(yàn)160

180200220240260280300時(shí)間（min）6格列美脲增敏機(jī)制專家講座第6頁增加胰島素敏感性亞莫利?雙重作用機(jī)制7格列美脲增敏機(jī)制專家講座第7頁P(yáng)細(xì)胞膜胰島素胰島素受體GSK-3β糖原合成脂肪合成PKBPI3KIRSP胰島素受體底物磷酸化磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成激酶-3葡萄糖在正常情況下位于(肌肉或脂肪)細(xì)胞膜上胰島素受體被胰島素激活，使IRS磷酸化磷酸化IRS激活PI3K/PKB信號(hào)通路激活GSK-3β，促進(jìn)脂肪與糖原合成同時(shí)，使GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜上，使葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜葡萄糖正常情況下，胰島素刺激后顯著增加IRS磷酸化p＜0.05p=NS正常組2型糖尿病組一項(xiàng)探討胰島素刺激引發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用研究，正常人與2型糖尿病患者分別胰島素刺激后，免疫沉淀和免疫印跡法測定PI3-K通路胰島素受體底物IRS磷酸化水平。J.CusiK,etal.JClinInvest.;105(3):311-20.格列美脲增敏機(jī)制專家講座第8頁細(xì)胞膜胰島素胰島素受體IRSP胰島素受體底物磷酸化葡萄糖在2型糖尿病患者中胰島素不能完全使IRS磷酸化，造成GLUT4轉(zhuǎn)位能力下降不但使脂肪與糖原合成能力下降，而且也降低了葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞能力，這些是“胰島素抵抗”產(chǎn)生主要原因PGSK-3β糖原合成脂肪合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成激酶-3GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜與正常組相比，2型糖尿病患者IRS磷酸化下降p＜0.05p＜0.05p=NS正常組2型糖尿病組一項(xiàng)探討胰島素刺激引發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用研究，正常人與2型糖尿病患者分別胰島素刺激后，免疫沉淀和免疫印跡法測定PI3-K通路胰島素受體底物IRS磷酸化水平。J.CusiK,etal.JClinInvest.;105(3):311-20.9格列美脲增敏機(jī)制專家講座第9頁細(xì)胞膜胰島素胰島素受體IRSP胰島素受體底物磷酸化葡萄糖在2型糖尿病患者中胰島素不能完全使IRS磷酸化，造成GLUT4轉(zhuǎn)位能力下降不但使脂肪與糖原合成能力下降，而且也降低了葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞能力，這些是“胰島素抵抗”產(chǎn)生主要原因PGSK-3β糖原合成脂肪合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成激酶-3GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜與正常組相比，2型糖尿病患者GLUT4轉(zhuǎn)位功效降低一項(xiàng)探討GLUT4從細(xì)胞內(nèi)至細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)位功效研究，分離胰島素敏感、胰島素抵抗、2型糖尿病患者骨骼肌肌細(xì)胞內(nèi)膜后，加胰島素刺激，觀察細(xì)胞內(nèi)膜上GLUT4含量改變情況。GarveyWT.etal.JClinInvest.1998Jun1;101(11):2377-86.01234657胰島素抵抗2型糖尿病胰島素敏感p＜0.01p=NSp=NSGLUT4(相對(duì)U/mg膜蛋白)基線胰島素刺激后10格列美脲增敏機(jī)制專家講座第10頁細(xì)胞膜胰島素胰島素受體IRSP胰島素受體底物磷酸化葡萄糖亞莫利?胰外作用激活位于細(xì)胞膜上DIG區(qū)中GPI-PLC蛋白，改變DIG區(qū)結(jié)構(gòu)，使non-RTK移出DIG區(qū)移出DIG區(qū)non-RTK被激活，作用于IRS，使IRS磷酸化，產(chǎn)生“擬胰島素樣作用”，增加胰島素敏感性PGSK-3β糖原合成脂肪合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成激酶-3GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜GPI-PLC蛋白亞莫利?non-RTKDIG區(qū)PI3KPKBGSK-3β脂肪合成糖原合成葡萄糖亞莫利?時(shí)間依賴性增加GPI-PLC活性在離體大鼠脂肪細(xì)胞中，給予2μM格列美脲后，GPI-PLC活性時(shí)間改變曲線MüllerG,GeisenK.,etal.HormMetabRes.1996Sep;28(9):469-87.時(shí)間(h)010305060812204004GPI-PLC活性(arab.units)IRSP11格列美脲增敏機(jī)制專家講座第11頁細(xì)胞膜胰島素胰島素受體IRSP胰島素受體底物磷酸化葡萄糖亞莫利?胰外作用上圖為亞莫利?不一樣濃度刺激下non-RTK含量改變情況，伴隨亞莫利?濃度增加，DIG區(qū)域non-RTK含量下降，而非DIG區(qū)域non-RTK濃度上升，說明亞莫利能夠引發(fā)non-RTK從DIG區(qū)移動(dòng)至非DIG區(qū)域GSK-3β糖原合成脂肪合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成激酶-3GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜GPI-PLC蛋白亞莫利?non-RTKDIG區(qū)IRSPPI3KPKBGSK-3β脂肪合成糖原合成葡萄糖亞莫利?可引發(fā)non-RTK在DIG區(qū)與非DIG區(qū)重新分布Müller等用亞莫利刺激離體大鼠脂肪細(xì)胞細(xì)胞膜后，蔗糖梯度提取分離DIGs區(qū)和Non-DIG區(qū)，然后蛋白質(zhì)免疫印跡法分別測定non-RTK含量。MüllerG.MolMed.,6(11):907-33.0.3μM3μM10μMDIGsNon-DIGsnon-RTK含量non-RTK含量亞莫利?濃度12格列美脲增敏機(jī)制專家講座第12頁細(xì)胞膜胰島素胰島素受體IRSP胰島素受體底物磷酸化葡萄糖亞莫利?胰外作用在正常細(xì)胞，亞莫利?使細(xì)胞膜表面GLUT-4數(shù)量增加3～3.5倍，而胰島素組增加7～8倍。但在胰島素抵抗大鼠脂肪細(xì)胞中我們能夠看到，亞莫利?使細(xì)胞膜表面GLUT-4數(shù)量增加3倍，而胰島素卻只增加了2倍。GSK-3β糖原合成脂肪合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成激酶-3GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜GPI-PLC蛋白亞莫利?non-RTKDIG區(qū)IRSPPI3KPKBGSK-3β脂肪合成糖原合成葡萄糖亞莫利?增加胰島素抵抗細(xì)胞膜上GLUT4數(shù)量MullerG,etal.Diabetes.1993;42:1852-67MüllerG,etal.DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-3713格列美脲增敏機(jī)制專家講座第13頁

安全性格列美脲增敏機(jī)制專家講座第14頁亞莫利?治療低血糖風(fēng)險(xiǎn)小于傳統(tǒng)SUDillsDG,etal.HormMetabRes.1996;28(9):426-9HolsteinA,etal.DiabetesMetabResRev.;17(6):467-73.*在中國，亞莫利?說明書最大推薦劑量是6mg/天隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照、多中心研究納入577例既往接收磺脲或飲食治療、但血糖控制不佳２型糖尿病患者隨機(jī)接收格列美脲或格列苯脲治療１年結(jié)果顯示，格列美脲與格列苯脲組HbA1c分別降低0.85%和0.83%，但格列美脲低血糖發(fā)生率較低在德國進(jìn)行一項(xiàng)為期4年前瞻性、人群研究血糖數(shù)據(jù)來自德國一所大型3級(jí)醫(yī)院30768例2型糖尿病患者嚴(yán)重低血糖：血糖<2.8mmol/L，需要靜脈注射葡萄糖或胰高血糖素結(jié)果顯示，在長久治療中，格列美脲治療所致嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率低于格列苯脲癥狀性低血糖發(fā)生率(％)(治療一個(gè)月)亞莫利?1~16mg/天*(n=289)格列苯脲1.25~20mg/天(n=288)短期治療，亞莫利?低血糖風(fēng)險(xiǎn)僅為格列苯脲1/31.75.0P=0.0140123456長久治療，亞莫利?低血糖風(fēng)險(xiǎn)僅為格列苯脲1/7嚴(yán)重低血糖發(fā)生率(次/1000人年)(治療4年)0.865.60123456格列苯脲(n=1721)亞莫利?(n=1768)格列美脲增敏機(jī)制專家講座第15頁亞莫利?對(duì)患者體重影響小WeitgasserR,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice;61:13-9.與基線比較：*p<0.0001,**p<0.05,#p<0.005,?p=0.0001BMI分組<25kg/m225-30kg/m2>30kg/m2體重平均改變（%）***#-1.9-2.9-3-5-4-3-2-14個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月體重改變均值(kg)???一項(xiàng)開放式、非對(duì)照監(jiān)測性研究納入1700例T2DM患者，其中284例患者被選擇進(jìn)行隨訪(選擇標(biāo)準(zhǔn)：1997年4~6月期間開始進(jìn)行最少為期4個(gè)月亞莫利治療，且能親密配合隨訪),接收亞莫利?0.5->4mg/d