口服藥物的吸收

口服藥物的吸收第1頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第2頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、藥物吸收機(jī)理膜轉(zhuǎn)運(yùn)（membranetransport）：物質(zhì)通過(guò)生物膜（或細(xì)胞膜）的現(xiàn)象。膜轉(zhuǎn)運(yùn)是重要的生命現(xiàn)象之一，在藥物的體內(nèi)吸收、分布及排泄過(guò)程中起著十分重要的作用。藥物的吸收必須通過(guò)膜轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物的吸收可在口腔、胃腸道、肺泡、皮膚、陰道、直腸、鼻粘膜和角膜等部位的上皮細(xì)胞進(jìn)行。口服給藥后經(jīng)胃腸道吸收，包括胃、小腸、大腸，其中以小腸吸收最為重要。第3頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、藥物吸收機(jī)理一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）生物膜結(jié)構(gòu)細(xì)胞外表面的質(zhì)膜和各種細(xì)胞器的亞細(xì)胞膜統(tǒng)稱為生物膜。細(xì)胞膜組成：膜脂、蛋白質(zhì)和少量糖類。其中膜脂包括磷脂、糖脂和膽固醇。膽固醇含量：一般不超過(guò)膜脂的1/3，功能是提高脂質(zhì)雙分子層的穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)雙分子層流動(dòng)性，降低水溶性物質(zhì)的滲透性。重量計(jì)：蛋白質(zhì)占有較大比例。分子數(shù)計(jì)：脂質(zhì)分子要比蛋白質(zhì)多100倍以上。第4頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、藥物吸收機(jī)理生物膜結(jié)構(gòu)：1935年提出細(xì)胞膜經(jīng)典模型。細(xì)胞膜由類脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成，是對(duì)稱的。上面鑲嵌和襯墊各種具有生理活性的蛋白。膜上分布許多帶電荷的小孔，水分能自由通過(guò)。1972年提出生物膜液態(tài)鑲嵌模型。強(qiáng)調(diào)膜的流動(dòng)性和不對(duì)稱性。1975年提出晶格鑲嵌模型。進(jìn)一步解釋了膜的流動(dòng)性和完整性特征，認(rèn)為其流動(dòng)性是由于脂質(zhì)可逆的進(jìn)行無(wú)序（液態(tài)）和有序（晶態(tài)）的相變過(guò)程。膜蛋白對(duì)脂質(zhì)分子的活動(dòng)具有控制作用。第5頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、藥物吸收機(jī)理生物膜液態(tài)鑲嵌模型示意圖第6頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、藥物吸收機(jī)理（二）生物膜性質(zhì)

膜的流動(dòng)性：脂質(zhì)鏈的異構(gòu)運(yùn)動(dòng)、沿長(zhǎng)軸的伸縮和振動(dòng)，脂質(zhì)分子沿長(zhǎng)軸旋轉(zhuǎn)、在雙分子層間翻轉(zhuǎn)；磷脂分子不飽和程度越大，相轉(zhuǎn)變溫度越低，流動(dòng)性越大；膜中蛋白質(zhì)側(cè)向擴(kuò)散和旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)。

膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性：膜的蛋白質(zhì)、脂類及糖類物質(zhì)分布不對(duì)稱。膜蛋白分為“外在蛋白質(zhì)”和“內(nèi)在蛋白”（70%-80%）。

膜結(jié)構(gòu)的半透性：脂溶性藥物容易通過(guò)，脂溶性小的藥物難以通過(guò)；膜蛋白可起到藥物轉(zhuǎn)運(yùn)載體的作用；小分子水溶性藥物可經(jīng)含水小孔透過(guò)。

上述生物膜性質(zhì)與物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞融合、細(xì)胞分裂、細(xì)胞表面受體功能等關(guān)系密切。第7頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、藥物吸收機(jī)理（三）膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑

細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)（transcellularpathway）：藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用，透過(guò)細(xì)胞而被吸收的過(guò)程。這是脂溶性藥物及一些經(jīng)主動(dòng)機(jī)制吸收藥物的通道，是多數(shù)藥物吸收的途徑。

細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)（paracellularpathway）：一些小分子物質(zhì)經(jīng)過(guò)細(xì)胞間連接處的微孔進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。小分子水溶性藥物可通過(guò)該通道轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。第8頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、藥物吸收機(jī)理第9頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、藥物吸收機(jī)理二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）單純擴(kuò)散：藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)受膜兩側(cè)濃度差限制，屬一級(jí)速率過(guò)程，服從Ficks擴(kuò)散定律:dC/dt=kAD(CGIT-CB)/h

dC/dt：擴(kuò)散速度；D：擴(kuò)散系數(shù)；A：擴(kuò)散面積；k：藥物的分配系數(shù)；h：膜厚度；CGIT：胃腸道中藥物濃度；CB：血藥濃度若透過(guò)系數(shù)K=kAD/h，則dC/dt=KCGIT

該方程描述的是一級(jí)吸收動(dòng)力學(xué)過(guò)程，表示藥物的吸收速率取決于藥物在胃腸道內(nèi)的濃度，而藥物濃度受給藥劑量的影響。第10頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、藥物吸收機(jī)理

給藥部位藥物濃度與血中藥物濃度差為擴(kuò)散的動(dòng)力。而藥物的濃度受給藥劑量的影響。劑量（D）越大，吸收越大。第11頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、藥物吸收機(jī)理膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)：細(xì)胞膜上有約0.4-0.8nm大小的微孔，貫穿細(xì)胞膜且充滿水，是水溶性小分子藥物吸收的通道，如水、乙醇、尿素、糖類。膜孔內(nèi)帶正電，有利于陰離子通過(guò)。第12頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、藥物吸收機(jī)理被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；不需要載體，膜對(duì)藥物無(wú)特殊選擇性；不消耗能量，擴(kuò)散過(guò)程與細(xì)胞代謝無(wú)關(guān)，不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響；不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象，不存在同類物競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。第13頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、藥物吸收機(jī)理（二）載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)（carrier-mediatedtransport）促進(jìn)擴(kuò)散：又稱易化擴(kuò)散，指某些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴(kuò)散的過(guò)程。機(jī)制尚不十分明確。促進(jìn)擴(kuò)散的速度比單純擴(kuò)散快很多，氨基酸、右旋葡萄糖、右旋木糖、季銨鹽類藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)屬于促進(jìn)擴(kuò)散。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物由膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。是人體重要的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)方式。生物體內(nèi)的一些必須物質(zhì)以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式通過(guò)生物膜，如K+、Na+、I-、單糖、氨基酸、水溶性維生素等。第14頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、藥物吸收機(jī)理促進(jìn)擴(kuò)散的特點(diǎn)：藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；需要有載體參與；具有結(jié)構(gòu)特異和飽和現(xiàn)象，結(jié)構(gòu)類似物會(huì)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)作用；不消耗能量。

第15頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、藥物吸收機(jī)理主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；需要有載體參與；需要消耗機(jī)體能量，受代謝抑制劑的影響；轉(zhuǎn)運(yùn)速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體的量和活性有關(guān)；結(jié)構(gòu)類似物會(huì)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)作用；具有結(jié)構(gòu)特異和部位特異性，如VB2和膽鹽的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)在小腸上端，VB12在回腸末端。

第16頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、藥物吸收機(jī)理第17頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一藥物溢出泵（drugfluxpump）:存在于細(xì)胞膜上的P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）可能量依賴性的將細(xì)胞內(nèi)藥物泵出到細(xì)胞外。第18頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、藥物吸收機(jī)理（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（membranemobiletransport）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：指通過(guò)細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。包括物質(zhì)向內(nèi)攝入的入胞作用（endocytosis）和向外釋放的出胞作用（exocytosis）。攝取的藥物為溶解物或液體稱為胞飲作用（pinocytosis），攝取的物質(zhì)為大分子或顆粒狀物質(zhì)稱為吞噬作用（phagocytosis）。入胞作用對(duì)蛋白質(zhì)、多肽、脂溶性維生素、甘油三酯、重金屬等的吸收非常重要，對(duì)一般藥物吸收意義不大。出胞作用的一個(gè)典型例子是由胰腺分泌胰島素的過(guò)程。膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)具有部位特異性，如蛋白質(zhì)和脂肪顆粒在小腸下端吸收較為明顯。

第19頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、藥物吸收機(jī)理膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞外液中的藥物吸附在細(xì)胞膜表面的某特異部位細(xì)胞膜凹陷進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)膜閉合成小囊泡進(jìn)而離斷，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)第20頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、藥物吸收機(jī)理藥物膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及特點(diǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)形式載體機(jī)體能量膜變形被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)單純擴(kuò)散無(wú)（被動(dòng)）不需要無(wú)膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)無(wú)（被動(dòng)）不需要無(wú)

載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)擴(kuò)散有（主動(dòng)）不需要無(wú)

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有（主動(dòng)）需要無(wú)

膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲作用無(wú)（主動(dòng)）需要有

吞噬作用無(wú)（主動(dòng)）需要有

第21頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第22頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、藥物吸收機(jī)理

藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制是個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，藥物以何種機(jī)制吸收與藥物的性質(zhì)和吸收部位的生理特征密切相關(guān)。

某種藥物可以以一種特定的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制吸收，也可以以多種形式進(jìn)行，大多數(shù)藥物以單純擴(kuò)散的被動(dòng)吸收形式為主。第23頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、胃腸道的解剖生理三、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能胃腸道是口服藥物的必經(jīng)通道，由胃、小腸、大腸三部分組成。胃腸道的生理和藥物吸收

部位pH長(zhǎng)度cm）表面積轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間胃十二指腸空腸回腸結(jié)腸1~34~66~778-18~26206~31891~125小較大很大很大較小30~40min6s2~8h24h第24頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、胃腸道的解剖生理（一）胃1.組成解剖學(xué)：胃底、胃體和胃竇（幽門部）。胃壁：粘膜層、肌層和漿膜層。

其中粘膜層由柱狀上皮細(xì)胞組成，粘膜面上分布胃小窩，其下分布胃腺，成年人每天分泌2L胃液。胃上皮細(xì)胞表面覆蓋黏液層，組成為粘多糖，提供保護(hù)。第25頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、胃腸道的解剖生理2.吸收特征表面積較小。胃液含有以胃蛋白酶為主的酶類和0.4%~0.5%的鹽酸，具有稀釋、消化食物的作用。一些弱酸性藥物可在胃中吸收，大多數(shù)藥物吸收較差。胃中吸收機(jī)制主要是被動(dòng)擴(kuò)散?？诜幬镌谖竷?nèi)停留30~40min，大部分崩解、分散和溶出。液體劑型能與胃壁更好地接觸，有利于藥物通過(guò)胃粘膜上皮細(xì)胞吸收。第26頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、胃腸道的解剖生理（二）小腸1.組成由十二指腸、空腸和回腸組成，全長(zhǎng)2~3m。由于環(huán)狀皺褶、絨毛和微絨毛的存在，小腸的吸收面積較比圓筒形內(nèi)面積增加約600倍，約達(dá)200m2左右。小腸絨毛示意圖側(cè)細(xì)胞膜漿膜側(cè)黏膜側(cè)基底膜細(xì)胞間隙頂側(cè)膜緊密結(jié)合小腸微絨毛示意圖第27頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、胃腸道的解剖生理第28頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、胃腸道的解剖生理2.吸收特性小腸是藥物的主要吸收部位，也是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的特異性部位，此外還有被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。小腸液的pH約5~7，是弱堿性藥物吸收的最佳環(huán)境。藥物經(jīng)小腸吸收后進(jìn)入毛細(xì)血管，一小部分可進(jìn)入淋巴管。第29頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、胃腸道的解剖生理（三）大腸1.組成由盲腸、結(jié)腸（升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸）和直腸組成，比小腸短，長(zhǎng)約1.7m。沒有絨毛，吸收面積比小腸小很多，藥物吸收較小腸差，大腸pH約8。除直腸給藥、結(jié)腸定位給藥、腸溶制