林小燕肺癌化療的個體化選擇

主要內(nèi)容一線化療藥物的選擇用藥方式：單藥？聯(lián)合？病理組織類型對化療選擇的影響維持治療新進(jìn)展二線化療生物標(biāo)志物的療效預(yù)測目前一頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)2晚期NSCLC一線化療的復(fù)雜抉擇多西他塞長春堿類吉西他濱紫杉醇培美曲賽鉑類單藥聯(lián)合

2藥？

3藥？腺癌鱗癌大細(xì)胞癌其它迅速選擇正確有效的治療方案是NSCLC一線治療的最大挑戰(zhàn)療效安全性耐受性QoL其它何種藥物？何種方案？有何風(fēng)險與獲益？何種病理類型？目前二頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)*p<0.000001總生存12月生存絕對改善主要分析CT/BSCvs.BSC(15trials,2666pts)0.78(0.71-0.84)*8%(28%vs.20%)WHO/ECOGPSPS0PS1PS2PS38%(34%vs.26%)8%(26%vs.18%)5%(11%vs.6%)4%(9%vs.5%)Meta-analysis：化療/支持治療vs.支持治療BurdettSarah,2007WCLC*p<0.000001目前三頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)DelbaldoC.etal.,JAMA2004;292:470比較二藥方案和單藥或三藥方案治療晚期NSCLC的薈萃分析目前四頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)

E1594:生存結(jié)果(所有隨機(jī)病例）順鉑/紫杉醇順鉑/吉西他濱順鉑/泰索帝卡鉑/紫杉醇1.00.20.0051015202530Months目前五頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)晚期NSCLC一線化療療效StudyDrugs#Pts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.37.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb20120520181818230303373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb404408402676767253224414638Scagliotti,2007JMEDPemcisGemcis51248876761010目前六頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)分析結(jié)果顯示出在第三代新藥含鉑方案間總的緩解率近似.含G及含D方案顯示能夠延長TTP時間，減少近期復(fù)發(fā)風(fēng)險含P方案顯示有近期復(fù)發(fā)風(fēng)險21%的相關(guān)增加G.Francesco2007WCLC:ProfferedpaperOddsratioforprogressionOddsrationforOverallRHeterogeneitychi-square含Gvs非G0.86P=0.0160.9612.97(P=0.60)

19.53(P=0.24)含Pvs非P1.21P=0.00450.965.20(P=0.73)4.92(P=0.76)含Vvs非V1.060.9820.73(P=0.07)9.03(P=0.69)含Dvs非D0.930.954.7(P=0.69)14.25(P=0.04)Meta-analysis：新藥含鉑方案一線治療NSCLC比較

Grossi,Francesco2007WCLC目前七頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)JMDB:PhaseIIIPCvsGCTrial:

試驗(yàn)設(shè)計(jì)RN=17251stlinetreatmentforadvancedNSCLCPrimaryendpoint:Overallsurvival(non-inferiority) Secondaryendpoints: RR,Responseduration,PFS,TTP,TTF,ToxScagliottietal.WCLC2007:PRS-03.Pemetrexed500mg/m2+

Cisplatin75mg/m2

Gemcitabine1250mg/m2d1,8+

Cisplatin75mg/m2

Q3weeksx6cycles目前八頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)PatientsPemetrexed+CisplatinGemcitabine+CisplatinAllPatients172510monthsCI0.84to1.0510monthsAdenocarcinoma84713monthsCI0.71to0.9811monthsSquamousCell4739months11monthsCI0.99to1.5LargeCell15310monthsCI0.48to0.977monthsPemetrexedvs.GemcitabinewithCisplatin;

基于組織學(xué)類型中位生存時間(Scagliotti)目前九頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)基于組織學(xué)類型的療效N(%)Cis/PemCis/GemP-valueAdenocarcinoma125/392(31.9%)90/367(24.5%)0.024Largecell21/67(31.3%)21/68(30.9%)0.954Adeno+largeonly146/459(31.8%)111/435(25.5%)0.038Squamouscell57/212(26.9%)72/196(36.7%)0.033目前十頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)

老年晚期NSCLC患者一線化療目前十一頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)◆未曾治療的老年晚期NSCLC患者◆年齡≥70歲（中位年齡74歲）

◆PS=0-2（0～176%）◆N=191最佳支持治療

NVB30mg/m2d1,d8ELVIS（Italian，1999）

首個針對老年晚期NSCLC患者的多中心III期臨床研究Takedaetal.ProcASCO2005,Abstract7009.隨機(jī)分組目前十二頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)ELVIS（Italian，1999）Gridelli,C.Oncologist2001;6(Suppl1):4-7目前十三頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)MILES（Italian，2000）迄今最大的一項(xiàng)針對老年晚期NSCLC的多中心III期臨床研究入組698例晚期NSCLC患者（年齡≥70歲）隨機(jī)接受GEM、NVB或GEM+NVB治療目前十四頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)MILES（Italian，2000）GEM+NVB組較NVB、GEM單藥組未顯示出明顯生存優(yōu)勢JNCI,Vol.95,No.5,362-372,March5,2003目前十五頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)IFCT-0501研究OralpresentationWeeklypaclitaxelcombinedwithmonthlycarboplatinversussingle-agenttherapyinpatientsage70to89:IFCT-0501randomizedphaseIIIstudyinadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)E.A.Quoix

,etal.#LBA2ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2目前十六頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)研究設(shè)計(jì)ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2長春瑞濱30mg/m2或吉西他濱1150mg/m2卡鉑AUC=6紫杉醇90mg/m2III/IV期NSCLC年齡:70~89PS0-1N=451厄羅替尼150mg/d首要終點(diǎn):OS次要終點(diǎn):PFS,RR,安全性分層因素PS(0-1vs2)年齡(≤80vs>80)分期(III期vsIV期)R單藥組雙藥組目前十七頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)研究結(jié)果-OS(ITT人群)ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2目前十八頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)研究結(jié)果-PFS(ITT人群)ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2目前十九頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)血液學(xué)毒性(418*可評估病人)*3個病人沒有接受任何化療ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2目前二十頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)非血液學(xué)毒性(418可評估病人)ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2目前二十一頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線化療:

我們已經(jīng)獲得的共識第三代新藥含順鉑方案依然是晚期NSCLC治療的基石，較老藥含鉑方案生存絕對改善6%兩藥含鉑方案的療效和生存優(yōu)于三藥方案

老年合適患者(>70years)與年輕患者一樣可從標(biāo)準(zhǔn)化療中獲益。非選擇患者中，應(yīng)推薦患者接受第三代化療藥物單藥治療力比泰聯(lián)合鉑類是目前非鱗癌NSCLC治療的一線最佳方案；NSCLC領(lǐng)域中第一個基于病理類型選擇方案目前二十二頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)維持治療新進(jìn)展目前二十三頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)延緩進(jìn)展時間確診CR/PR/SDPDPD維持治療新模式確診CR/PR/SD一線治療含鉑兩藥化療(4–6周期)‘觀察并等待’PD二線或后續(xù)治療PD維持治療：NSCLC新的治療模式目前二十四頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)維持治療的理想特征有效延緩疾病進(jìn)展無威脅生命的不良反應(yīng)使患者從既往化療中恢復(fù)無影響生活質(zhì)量的不良反應(yīng)耐受良好積極的治療/風(fēng)險比不影響生活質(zhì)量使患者如正常人般生活目前二十五頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)不同的“維持化療”方式繼續(xù)一線兩藥化療藥物直到4-6個周期一線兩藥化療藥物中某一化療藥物維持治療二線治療的化療藥物提前應(yīng)用目前二十六頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)繼續(xù)一線兩藥化療藥物直到4-6個周期3-4周期后延長化療將導(dǎo)致毒性累積，但沒有確切的療效(生存)優(yōu)勢中位周期數(shù)(范圍)mST，月(范圍)Socinskietal,ArmA(standard)4(0–6)6.6(5.4–9.0)Socinskietal,ArmB(extended)4(0–19)8.5(6.3–10.3)vonPlessenCetal,ArmA(3cycles)2.77vonPlessenCetal,ArmB(6cycles)4.58Parketal,ArmA(2+4cycles)6(2–6)14.9(13.0–16.8)Parketal,ArmB(2+2cycles)4(2–4)15.9(12.4–19.4)SocinskiMA,etal.JClinOncol2002;20(5):1335–1343.

vonPlessenCetal.BrJCancer2006;95(8):966-73.ParkJO,etal.JClinOncol2007;25(33):5233–5239.目前二十七頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)紫杉醇用于維持治療：II期研究設(shè)計(jì)紫杉醇70mg/m2d1,8,15q4w觀察NSCLC患者IIIB或IV期一線4周期

紫杉醇＋卡鉑能耐受繼續(xù)化療主要終點(diǎn)：緩解率PFSBelaniCPetal:JClinOncol2003:21:2933-2939.n＝390n＝130(33.3%)CR+PR+SD1:1arm1:P100mg/m2/w+Carb(AUC6)d1for3/4warm2:P100mg/m2Carb(AUC2)for3/4warm3:P150mg/m21st&100mg/m22nd&Carb(AUC2)wfor6/8w目前二十八頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)紫杉醇用于維持治療：生存率未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異BelaniCPetal:JClinOncol2003:21:2933-2939.目前二十九頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)健擇/順鉑一線化療獲益患者

以健擇單藥維持治療顯著延長TTP達(dá)到6.6個月健擇?組：6.6個月BSC組：5.0個月研究全程：起始于健擇順鉑誘導(dǎo)化療32%BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.目前三十頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)二線治療的化療藥物提前應(yīng)用StinchcombeTE,and.SocinskiMA.JThoracOncol.2009;4(2):243-50.目前三十一頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)NSCLC維持治療2010年ASCO吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療后吉西他濱維持治療(#7506)IFCT-GFPC0502研究(#7507)目前三十二頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)吉西他濱聯(lián)合卡鉑后吉西他濱維持治療研究OralpresentationPhaseIIIstudyofmaintenancegemcitabine(G)andbestsupportivecare(BSC)verseBSC,followingstandardcombinationthearapywithgemcitabine-carboplatin(G-Cb)forpatientswithadvancedNSCLCChandra,etal.PhaseIIItrial#7506目前三十三頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)研究設(shè)計(jì)ASCO2010–Chandra,etal.,Abstract#7506PD:結(jié)束先前未化療IIIB/IV期NSCLC隨機(jī)因素PS分期腫瘤最佳療效吉西他濱1g/m2,D1/8卡鉑AUC=5,D1q3w,4周期吉西他濱1g/m2D1/8,q3w+BSCN=128CRPRSD隨機(jī)1:1BSCN=127維持治療首要終點(diǎn):OS次要終點(diǎn):ORR,PFS,安全性目前三十四頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)研究結(jié)果-OSASCO2010–Chandra,etal.,Abstract#7506目前三十五頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)研究結(jié)果-PFSASCO2010–Chandra,etal.,Abstract#7506目前三十六頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)相關(guān)不良反應(yīng)ASCO2010–Chandra,etal.,Abstract#7506目前三十七頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)IFCT-GFPC0502研究OralpresentationMaintenancewitheithergemcitabineorerlotinibversusobservationwithpredefinedsecond-linetreatmentaftercisplatin-gemcitabineinductionchemotherapyinadvancedNSCLC:IFCT-GFPC0502phaseIIIstudy

M.Perol,etal.PhaseIIItrial#7507目前三十八頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)研究設(shè)計(jì)ASCO2010–M.Perol,etal.,Abstract#7507APDPD觀察吉西他濱1.25g/m2D1/8,q3wPD培美曲塞培美曲塞培美曲塞厄洛替尼150mg維持治療二線治療BPD:結(jié)束IIIB(濕性)/IV期NSCLC年齡:18-70歲ECOGPS0-1無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者也可入組分層因素：

性別/年齡/吸煙狀態(tài)/中心/對誘導(dǎo)化療的反應(yīng)和穩(wěn)定型吉西他濱/順鉑4個周期化療未進(jìn)展隨機(jī)N=464CN=154N=155N=155首要終點(diǎn):PFS次要終點(diǎn):OS,毒性,癥狀控制,EGFRstatue腫瘤組織EGFR-IHCEGFR-突變目前三十九頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)健擇?、厄洛替尼維持治療顯著延長PFSASCO2010–M.Perol,etal.,Abstract#7507與對照組相比，健擇?和厄洛替尼維持治療均可顯著延長PFS，但健擇?維持治療的數(shù)據(jù)更優(yōu)目前四十頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)循征醫(yī)學(xué)維持治療結(jié)果的思考毒副作用小的藥物的不斷出現(xiàn)使維持成為可能換藥維持的獲益藥物均為二線治療有效藥物延長TTP意味著延緩癥狀的出現(xiàn)延長生存意味著此種治療模式的合理性患者的狀況是維持治療的基礎(chǔ)目前四十一頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)NSCLC二線治療多西他賽（多西紫杉醇

）力比泰?（培美曲塞

）EGFR-TKI目前四十二頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)力比泰?vs.多西他賽二線治療NSCLC(JMEI)研究設(shè)計(jì)：力比泰?對照多西他賽的隨機(jī)III期研究既往接受過化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者分層因素ECOGPS0/1vs.2III期vs.IV期既往化療最佳療效自最后化療的時間既往鉑類方案既往紫杉類方案高半胱氨酸水平研究中心Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.隨機(jī)分組力比泰?500mg/m2

IVq21d(n=283)(葉酸350-1000μgqd+維生素B121000μgq9wk+地塞米松4mgbidond-1,d0,d+1)多西他賽75mg/m2ivq21d(n=288)(地塞米松8mgbidond-1,d0,d+1)目前四十三頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)力比泰?組的OS與多西他賽組相近Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.目前四十四頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)與多西他賽相比，力比泰?治療非鱗癌患者的療效更好NSCLC組織學(xué)分組Pemvs.DocPemDoc非鱗癌*N=205N=194mOS(月)9.38.0校對的HR(95%CI)P值0.78(0.61,1.00)0.048鱗癌N=78N=94mOS(月)6.27.4校對的HR(95%CI)P值1.56(1.08,2.26)0.018WCLC2007–PetersonPetal.,Abstract#P2-328目前四十五頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)與多西他賽相比，力比泰?安全性更好力比泰?的血液學(xué)毒性更低CTC3/4度(%)力比泰?(N=265)多西他賽(N=276)P值中性粒細(xì)胞減少540<0.001發(fā)熱型中性粒細(xì)胞減少213<0.001感染/3/4度中性粒細(xì)胞減少030.004貧血441.00血小板減少2<10.116Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.目前四十六頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)生物標(biāo)志物的療效預(yù)測目前四十七頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)ERCC1（ExcisionRepairCrossComplementGroup1，核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1）是第一個被發(fā)現(xiàn)的人類DNA損傷修復(fù)基因，位于19號染色體長臂，其編碼產(chǎn)物是高度保守的單鏈DNA核酸內(nèi)切酶，參與DNA鏈的切割和損傷識別。臨床研究已證實(shí)ERCC1參與鉑類化療耐藥發(fā)生，其表達(dá)水平與多種癌癥鉑類化療療效和生存期呈負(fù)相關(guān)，，即表達(dá)水平低的患者對鉑類藥物敏感，反之表達(dá)水平高的患者表現(xiàn)耐藥。

ERCC1基因高表達(dá)與順鉑化療的療效呈負(fù)相關(guān)。目前四十八頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)對照組泰索帝/卡鉑試驗(yàn)組ERCC1水平基因型B1泰索帝/順鉑（低ERCC1mRNA表達(dá)）研究設(shè)計(jì)1:2基因型B2泰索帝/吉西他濱高ERCC1mRNA表達(dá)ERCC1特征：藥物遺傳學(xué)Roselletal.ASCO2005.Abstract7002隨機(jī)分組目前四十九頁\總數(shù)五十八頁\編于十四點(diǎn)ERCC1Profiling:ResponseAccording

toTreatmentArm

Coboetal.JClinOncol2007;25:2747-54.Control

(n=141)Genotypic

(n=225)LowGenotypic

(n=129)HighGenotypic

n=96)Response-%CompleteresponsePartialresponseStablediseaseProgressivediseaseCouldnotbedetermined4.333.340.444.42848.128.739.6Overallresponserate-%39.3*