MAH委托生產(chǎn)管理規(guī)程

MAH委托生產(chǎn)管理規(guī)挰1．目的：明確公司和受托企業(yè)落實藥品管理法律法規(guī)及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的各項質(zhì)量責任，確保委托生產(chǎn)行為持續(xù)符合藥品法律法規(guī)、技術(shù)規(guī)范的要求。2．范圍：委托生產(chǎn)全過程。3．責任：公司、受托企業(yè)對實施本規(guī)程負責。4.內(nèi)容：4.1職責4.1.1公司和受托企業(yè)應(yīng)當履行《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等規(guī)定的相關(guān)義務(wù)，并各自承擔相應(yīng)職責，具體職責分工詳見“委托生產(chǎn)雙方權(quán)利、義務(wù)和法律責任”。4.1.2委托雙方應(yīng)當遵守所有適用的法律法規(guī)和技術(shù)規(guī)范要求，建立良好的溝通機制，確保委托生產(chǎn)藥品的安全、有效、質(zhì)量可控。具體要求見本規(guī)程各項規(guī)定。4.1.3受托雙方簽定委托生產(chǎn)合同，本管理規(guī)程可作為合同附件，雙方需共同遵守。4.2注冊資料和技術(shù)文件4.2.1已批準的產(chǎn)品注冊資料和相關(guān)技術(shù)文件原件由注冊專員造冊登記后交由質(zhì)量管理部留存。4.2.2公司和受托企業(yè)簽定委托生產(chǎn)和質(zhì)量保證協(xié)議后，質(zhì)量管理部在生產(chǎn)工藝驗證前將產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的注冊資料和技術(shù)文件復(fù)印件轉(zhuǎn)交給受托方。并記錄資料交接情況。4.2.3產(chǎn)品注冊資料和相關(guān)技術(shù)文件內(nèi)容如有需要應(yīng)當派駐人員對受托企業(yè)進行培訓(xùn)。4.2.4相關(guān)注冊信息發(fā)生變更時，公司應(yīng)當在相關(guān)注冊信息獲準變更之日起3個工作日內(nèi)告知受托企業(yè)。4.2.5受托企業(yè)應(yīng)對受托生產(chǎn)產(chǎn)品涉及產(chǎn)品的注冊資料和技術(shù)文件進行保密。4.2.6受托企業(yè)應(yīng)根據(jù)藥品管理法律法規(guī)和技術(shù)規(guī)范的要求建立相應(yīng)的質(zhì)量體系和質(zhì)量文件。4.2.7受托企業(yè)應(yīng)編制受托生產(chǎn)涉及的產(chǎn)品工藝規(guī)程、質(zhì)量標準、批記錄等關(guān)鍵質(zhì)量文件，提交我公司質(zhì)量管理負責人和生產(chǎn)管理負責人雙方審核批準。4.3法律法規(guī)符合性4.3.1公司和受托企業(yè)應(yīng)遵循《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國疫苗管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》、《藥品注冊管理辦法》、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等法規(guī)及其他適用法律、法規(guī)及技術(shù)規(guī)范、產(chǎn)品質(zhì)量標準等，確保委托生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求。4.3.2公司與受托企業(yè)應(yīng)及時就任何已知的可能影響生產(chǎn)藥品質(zhì)量和雙方職責的現(xiàn)行法律法規(guī)的變化，進行相互之間的書面通知。涉及委托生產(chǎn)相關(guān)內(nèi)容的，應(yīng)按照法律法規(guī)要求進行修訂。4.4生產(chǎn)和供應(yīng)4.4.1廠房設(shè)施與設(shè)備4.4.1.1受托企業(yè)對受托生產(chǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗相關(guān)的廠房設(shè)施、設(shè)備、計算機系統(tǒng)等狀態(tài)按確認計劃進行確認，并在確認有效期內(nèi)；生產(chǎn)工藝、清洗程序、分析方法等相關(guān)驗證按計劃進行驗證，并在驗證有效期內(nèi)。4.4.1.2公司質(zhì)量管理部和生產(chǎn)管理部負責對受托企業(yè)上述確認與認證事項進行審查，填寫《確認與驗證審查記錄》，提交質(zhì)量受權(quán)人批準。4.4.1.3對發(fā)生可能影響產(chǎn)品安全、有效和質(zhì)量可控的變更，經(jīng)雙方評估需進行再驗證的，受托方應(yīng)進行再驗證活動。驗證結(jié)果提交我公司質(zhì)量受權(quán)人批準。4.4.1.4受托企業(yè)根據(jù)委托生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并出具產(chǎn)品共線生產(chǎn)風險評估報告。提交我公司質(zhì)量管理部和生產(chǎn)管理部審核，報質(zhì)量受權(quán)人批準。4.4.2物料4.4.2.1物料供應(yīng)商的選擇、管理和審核按《供應(yīng)商評審管理規(guī)程》進行評審。供應(yīng)商應(yīng)當符合國家藥品監(jiān)督管理局制定的質(zhì)量管理規(guī)范以及關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)要求。4.4.2.2公司質(zhì)量管理部應(yīng)當對委托生產(chǎn)所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進行質(zhì)量評估，會同生產(chǎn)管理部、采購對主要物料供應(yīng)商（尤其是生產(chǎn)商）的質(zhì)量體系進行現(xiàn)場質(zhì)量審計，并對質(zhì)量評估不符合要求的供應(yīng)商行使否決權(quán)。4.4.2.3經(jīng)評審合格供應(yīng)商報質(zhì)量受權(quán)人批準。將合格供應(yīng)商目錄提供給受托企業(yè)，經(jīng)受托企業(yè)審核合格后，納入受托企業(yè)合格供應(yīng)商目錄中，用于受托企業(yè)入廠時的核對驗收。4.4.2.4受托生產(chǎn)物料采購由受托企業(yè)負責，受托企業(yè)承擔供應(yīng)商管理和物料的質(zhì)量保證工作，按照相應(yīng)的法律法規(guī)要求建立物料收貨、檢驗、放行、儲存的相關(guān)程序，并按照程序?qū)ξ锪线M行接收、檢驗、留樣、放行、存儲等。4.4.2.5受托企業(yè)在涉及產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程中列明該產(chǎn)品生產(chǎn)所需要的物料及合格供應(yīng)商目錄，未在該目錄中的物料不得用于合同生產(chǎn)。如需增補合格供應(yīng)商目錄和變更物料供應(yīng)商需書面通知我公司主管人員，并進行相關(guān)補充協(xié)議簽訂。4.4.3生產(chǎn)工藝4.4.3.1公司質(zhì)量管理部負責人和生產(chǎn)管理部負責人對受托企業(yè)根據(jù)公司提供的注冊處方、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準，起草產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程、空白批記錄等相關(guān)質(zhì)量文件進行審核，匯同受托企業(yè)主管人員一起在相關(guān)文件上簽名確認，雙方各留存一份備查。4.4.3.2受托企業(yè)應(yīng)按照生產(chǎn)工藝規(guī)程進行生產(chǎn)操作并及時、如實記錄。4.4.3.3當任何與批準的工藝規(guī)程發(fā)生偏離時，受托企業(yè)應(yīng)按照“偏差管理規(guī)程”進行偏差調(diào)查和處理。4.4.3.4當產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝需要變更時，受托雙方應(yīng)按照“變更控制管理規(guī)程”進行管理。4.4.3.5受托企業(yè)應(yīng)根據(jù)批準的工藝規(guī)程進行生產(chǎn)及時如實填寫相關(guān)記錄，并在符合相應(yīng)生產(chǎn)條件的環(huán)境下進行生產(chǎn)活動。4.4.4產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、有效期按雙方確定的《產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、有效期管理規(guī)程》執(zhí)行。4.4.5生產(chǎn)、檢驗、設(shè)備記錄4.4.5.1受托企業(yè)應(yīng)制定和記錄受托生產(chǎn)涉及產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗設(shè)備的使用、清潔和消毒等記錄，記錄內(nèi)容包括但不限于設(shè)備狀態(tài)，使用過的所有產(chǎn)品/物料的批次信息和設(shè)備運行狀況、運行參數(shù)等。質(zhì)量管理部QA應(yīng)在委托生產(chǎn)過程中檢查。4.4.5.2每個批次產(chǎn)品應(yīng)有批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄和批檢驗記錄（包括中間產(chǎn)品檢測和產(chǎn)品放行前QC檢驗記錄）。4.4.5.3受托企業(yè)應(yīng)按照“文件管理”要求保存所有與產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的記錄。4.4.6返工、重新加工和回收4.4.6.1公司生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人審核受托企業(yè)制定書面的返工、重新加工和回收的管理規(guī)程，匯同受托企業(yè)主管人員一起在相關(guān)文件上簽名確認，雙方各留存一份備查。4.4.6.2受托企業(yè)若需要對受托生產(chǎn)涉及的產(chǎn)品進行返工、重新加工或回收的活動，需提前告知我公司主管人員，并得到其書面批準后方可進行生產(chǎn)操作。4.4.6.3受托方應(yīng)記錄所有的返工、重新加工和回收活動，并將其作為批記錄的一部分進行保存。4.5質(zhì)量和合規(guī)4.5.1取樣受托企業(yè)應(yīng)按照物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品等取樣操作規(guī)程進行取樣，取樣應(yīng)具有代表性。4.5.2檢驗1）受托企業(yè)應(yīng)按照實驗室控制的管理規(guī)程，確保所有的檢驗活動在符合GMP要求的條件下進行。2）公司質(zhì)量管理部負責人和生產(chǎn)管理部負責人審核受托企業(yè)根據(jù)國家法定標準制定物料和產(chǎn)品的質(zhì)量標準，受托生產(chǎn)涉及產(chǎn)品的中間體、成品的質(zhì)量標準，匯同受托企業(yè)主管人員一起在相關(guān)文件上簽名確認，雙方各留存一份備查。3）公司質(zhì)量管理部負責人和生產(chǎn)管理部負責人審核受托企業(yè)根據(jù)現(xiàn)行中國藥典的要求，制定主要原料、中間產(chǎn)品和產(chǎn)品的分析方法驗證方案、完成驗證工作并形成驗證報告。匯同受托企業(yè)主管人員一起在相關(guān)文件上簽名確認，驗證方案和驗證報告經(jīng)雙方審核簽名確認后才能用于正式生產(chǎn)產(chǎn)品的檢驗。4.5.2.1物料1）受托企業(yè)應(yīng)確保受托生產(chǎn)涉及的生產(chǎn)用物料符合批準的質(zhì)量標準，只有檢驗合格經(jīng)放行的物料才能用于產(chǎn)品的生產(chǎn)。2）若質(zhì)量標準發(fā)生變更的，雙方應(yīng)按照“變更控制”進行管理。4.5.2.2中間產(chǎn)品受托企業(yè)應(yīng)根據(jù)批準的質(zhì)量標準執(zhí)行并記錄所有的中間產(chǎn)品檢驗。4.5.2.3產(chǎn)品產(chǎn)品經(jīng)檢驗不符合批準的質(zhì)量標準，應(yīng)按照“偏差和OOS管理”進行處理。4.5.3批生產(chǎn)記錄4.5.3.1受托企業(yè)應(yīng)按照批生產(chǎn)記錄的管理規(guī)程，按批準的工藝規(guī)程編制產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄；批生產(chǎn)記錄應(yīng)包括產(chǎn)品的所有生產(chǎn)步驟。任何主批記錄的變更，應(yīng)按照“變更控制管理規(guī)程”進行管理。如有需要，我公司有權(quán)獲得主批記錄的復(fù)印件或原件。4.5.3.2受托企業(yè)應(yīng)按照批記錄和GMP要求完整地記錄所有生產(chǎn)過程。4.5.4放行程序4.5.4.1生產(chǎn)放行：受托企業(yè)的質(zhì)量受權(quán)人或其轉(zhuǎn)受權(quán)人負責審核產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄和批檢驗記錄等，并做出是否生產(chǎn)放行的決定。當作出不予生產(chǎn)放行決定時，受托企業(yè)應(yīng)立即告知持有人。當產(chǎn)品生產(chǎn)放行后，受托方發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品存在不符合質(zhì)量標準或注冊資料要求的風險時，應(yīng)當立即告知持有人。4.5.4.2上市放行：受托企業(yè)完成生產(chǎn)放行后，將批生產(chǎn)記錄和批檢驗記錄等提交給我公司主管人員進行最終審核，并作出是否上市放行的決定。當作出不予上市放行決定時，持有人應(yīng)當立即告知受托企業(yè)。4.5.5留樣受托企業(yè)應(yīng)根據(jù)GMP要求，按“留樣管理規(guī)程”負責對物料、產(chǎn)品進行留樣，詳見附件1留樣清單。留樣樣品應(yīng)當保存在合適的儲存環(huán)境中，并作好相應(yīng)記錄。產(chǎn)品留樣至有效期后3年,物料留樣至有效期后2年。4.5.6穩(wěn)定性考察受托企業(yè)根據(jù)GMP要求，按“穩(wěn)定性考察管理規(guī)程”負責對物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。當穩(wěn)定性考察樣品出現(xiàn)OOT/OOS時，雙方應(yīng)當立即進行溝通并開展調(diào)查，并按照“偏差和OOS”進行處理。4.5.7產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧受托方按GMP要求，按“產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧管理規(guī)程”負責每年對委托生產(chǎn)產(chǎn)品進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，并在所定回顧周期結(jié)束后的90個工作日內(nèi)完成報告，報請我公司主管人員書面批準。4.5.8產(chǎn)品質(zhì)量投訴4.5.8.1當收到有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量的投訴時，公司主管人員應(yīng)當會同受托企業(yè)對產(chǎn)品投訴進行調(diào)查；受托企業(yè)應(yīng)當配合并在3日內(nèi)完成自查報告，并報請我公司主管人員批準；公司主管人員根據(jù)自查情況，對涉及質(zhì)量投訴的產(chǎn)品采取相應(yīng)的處置措施。對于由生產(chǎn)環(huán)節(jié)造成的質(zhì)量缺陷，受托企業(yè)應(yīng)當制定有效的糾正和預(yù)防措施，并由我公司主管人員批準。4.5.8.2當受托企業(yè)收集的其他非受托產(chǎn)品的質(zhì)量投訴風險可能涉及受托產(chǎn)品時，受托企業(yè)應(yīng)及時聯(lián)系我公司主管人員反饋相關(guān)信息，并組織調(diào)查，建立相關(guān)的糾正預(yù)防措施，按照變更管理相關(guān)流程報請我公司主管人員批準。4.5.9產(chǎn)品召回4.5.9.1我公司負責產(chǎn)品的召回管理，作出是否對相關(guān)批次產(chǎn)品進行召回的決定；受托企業(yè)應(yīng)當提供相應(yīng)的信息并配合召回完成工作。4.5.9.2受托企業(yè)有合理依據(jù)認為應(yīng)當召回委托生產(chǎn)涉及的相關(guān)批次產(chǎn)品，應(yīng)以書面形式向我公司主管人員陳述意見并說明原因。4.5.10質(zhì)量爭議解決當持有人和受托方對相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量存在爭議時，雙方應(yīng)遵循GMP的要求，通過以下步驟解決：1）雙方質(zhì)量負責人應(yīng)當直接溝通，確認事件的實際情況。2）受托方進行調(diào)查并出具完整的調(diào)查報告。調(diào)查報告應(yīng)當詳細描述事件經(jīng)過、發(fā)生原因、調(diào)查結(jié)果和相關(guān)證據(jù)等。調(diào)查報告應(yīng)報請持有人審核批準。3）雙方根據(jù)調(diào)查報告，協(xié)商一致確定爭議解決方式。仍無法協(xié)商一致的，雙方應(yīng)當選擇獨立第三方進行評估和判定，并根據(jù)第三方評判結(jié)果商定解決方式，由持有人決定產(chǎn)品的最終處理結(jié)果。4.5.11文件管理4.5.11.1受托企業(yè)應(yīng)當妥善保存委托生產(chǎn)涉及產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗和發(fā)運等相關(guān)文件和記錄，記錄至少保存至產(chǎn)品有效期后2年，X文件長期保存；4.5.11.2受托企業(yè)對受托生產(chǎn)涉及產(chǎn)品的監(jiān)管部門檢查文書，至少保存5年。公司有權(quán)獲得并保存該檢查報告。4.5.11.3所有文件材料保存期限前6個月，受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當書面咨詢我公司相關(guān)文件的處理方式，并依據(jù)公司主管人員指令進行相關(guān)文件的銷毀或轉(zhuǎn)移。4.5.11.4應(yīng)當由公司質(zhì)量管理負責人、生產(chǎn)管理負責人審核雙方共同批準的書面文件包括但不限于：工藝規(guī)程，主批生產(chǎn)記錄，物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品質(zhì)量標準，項目驗證主計劃，生產(chǎn)工藝驗證方案和報告，析方法驗證方案和報告，產(chǎn)品投訴調(diào)查報告，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或法律法規(guī)符合性的偏差調(diào)查報告，能影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或法律法規(guī)符合性的變更，產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析年度報告，物料質(zhì)量回顧分析年度報告，供應(yīng)商檔案等。4.5.12合規(guī)性支持當公司需要獲得產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的資料用于監(jiān)管部門檢查、產(chǎn)品注冊申報等情形時，受托企業(yè)應(yīng)當及時提供相關(guān)資料，包括但不限于產(chǎn)品研究資料、分析方法驗證報告、工藝驗證報告等。4.5.13監(jiān)管部門監(jiān)督檢查4.5.13.1受托企業(yè)接到監(jiān)管部門對相關(guān)產(chǎn)品或場地進行監(jiān)督檢查的通知時，應(yīng)當在1個工作日內(nèi)及時告知持有人，并在監(jiān)督檢查結(jié)束后1個工作日內(nèi)將檢查情況書面報告我公司。4.5.13.2我公司在接受監(jiān)管部門監(jiān)督檢查時，需提供委托生產(chǎn)相關(guān)資料的，受托企業(yè)應(yīng)協(xié)助提供。4.5.13.3在監(jiān)督檢查過程中，如有需要，一方應(yīng)積極協(xié)助另一方接受監(jiān)督檢查。4.5.14現(xiàn)場審核4.5.14.1公司按《委托生產(chǎn)受托企業(yè)評審管理規(guī)程》對受托企業(yè)的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理情況進行現(xiàn)場審核，確保其具備委托生產(chǎn)涉及產(chǎn)品的生產(chǎn)條件和質(zhì)量管理能力。4.5.14.2在對受托企業(yè)資質(zhì)確認審核通過后，公司應(yīng)至少每年對受托企業(yè)進行一次現(xiàn)場審核。4.5.14.3發(fā)現(xiàn)嚴重質(zhì)量安全風險等必要情況時，公司主管人員應(yīng)當立即組織對受托方進行有因?qū)徍?。受托企業(yè)應(yīng)當積極配合我公司進行現(xiàn)場審核。4.5.14.4在審核過程中，公司評審人員應(yīng)遵守受托方的制度和程序以及安全性和保密性要求。4.5.14.5對公司評審人員在現(xiàn)場審核過程中發(fā)現(xiàn)的缺陷項，受托企業(yè)應(yīng)當積極整改，制定整改計劃，明確糾正預(yù)防措施，并在審核結(jié)束后3日內(nèi)回復(fù)我公司，并經(jīng)我公司評審管理人員審核批準。于整改完成后3日內(nèi)報公司評審管理人員審核確認。4.5.7偏差和OOS管理受托企業(yè)應(yīng)根據(jù)GMP的要求建立偏差和OOS管理規(guī)程。4.5.7.1與委托生產(chǎn)涉及產(chǎn)品相關(guān)的生產(chǎn)、檢驗、儲存、發(fā)運、穩(wěn)定性考察等工作中發(fā)生的偏差或OOS，受托企業(yè)應(yīng)當按照標準操作規(guī)程進行記錄、調(diào)查并保存。調(diào)查必須評價該偏差或OOS對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，找到根本原因并采取有效地糾正預(yù)防措施。4.5.7.2對于不影響產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的微小偏差，由受托企業(yè)進行記錄、調(diào)查、評估和跟蹤。在產(chǎn)品放行時，公司審核人員有權(quán)調(diào)看和審核所有偏差。4.5.7.3對于可能影響產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的偏差和OOS，受托企業(yè)應(yīng)在當日內(nèi)書面通知公司主管人員，并自偏差或OOS發(fā)生之日起3日內(nèi)完成調(diào)查，報請公司主管人員批準。4.5.8變更控制公司和受托企業(yè)應(yīng)當按照藥品管理相關(guān)法律法規(guī)和技術(shù)規(guī)范，建立變更控制管理規(guī)程。4.5.8.1當受托企業(yè)發(fā)起的變更可能影響產(chǎn)品安全性、有效性、質(zhì)量可控性或法規(guī)符合性時，受托企業(yè)應(yīng)提前3日通知我公司，以便我公司主管人員進行評估并批準。4.5.8.2我公司發(fā)起的變更可能影響產(chǎn)品安全性、有效性、質(zhì)量可控性或法規(guī)符合性時，公司主管人員應(yīng)提前3日書面通知受托企業(yè)進行評估。4.5.8.3以下變更應(yīng)由變更發(fā)起方提前3個月書面通知另一方： 變更產(chǎn)品的生產(chǎn)地址，變更產(chǎn)品的質(zhì)量標準，變更產(chǎn)品生產(chǎn)工藝步驟，變更產(chǎn)品的儲存條件、有效期，變更主要生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境，變更質(zhì)量體系。4.5.8.4經(jīng)變更評估，應(yīng)由受托企業(yè)向監(jiān)管部門提交許可申請或變更備案的，受托企業(yè)應(yīng)按照藥品管理相關(guān)法律法規(guī)的要求遞交申報資料，并在取得監(jiān)管部門相關(guān)審批或備案文書后，通知我公司主管人員并啟動變更實施；4.5.8.5應(yīng)由我公司向監(jiān)管部門提交許可申請或變更備案的，公司主管人員應(yīng)按照藥品管理相關(guān)法律法規(guī)的要求遞交申報資料，并在取得監(jiān)管部門相關(guān)審批或備案