臨床精神藥理學

臨床精神藥理學首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院第一頁，共六十五頁。第一節(jié)簡史、定義和分類第二頁，共六十五頁。一、簡史現(xiàn)代精神病的藥物治療始于本世紀50年代。1951年Charpentier人工合成了氯丙嗪，Hamon和Paraire醫(yī)生首次用于治療一例躁狂病人，1952年法國的兩位醫(yī)生Delay和Deniker進一步證實了氯丙嗪治療精神病的作用1957年合成第一個抗焦慮藥利眠寧1958年發(fā)現(xiàn)丙咪嗪的抗抑郁作用60~70年代許多精神藥物包括氯氮平的相繼問世，并開發(fā)了緩釋劑型80年代SSRI類抗抑郁藥的開發(fā)90年代非典型抗精神病藥的開發(fā)risperidone(1994),olanzapine(1996),quetiapine(1998)第三頁，共六十五頁。二、定義精神藥理學(psychopharmacology)或稱神經(jīng)精神藥理學（neuro-psychopharmacology)是有關(guān)精神藥物的藥理學，研究精神藥物于機體，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其高級部位相互作用的學科。探討精神藥物的作用機制和規(guī)律，指導臨床合理用藥，對精神疾病進行有效的防治為精神疾病的病因?qū)W、病理生理學研究提供線索，為新藥開發(fā)提供依據(jù)第四頁，共六十五頁。二、定義精神藥物(psychotropicdrugs)是指主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并能影響人類的認知、情感和行為等精神活動的藥物。精神藥物包括：擬精神病藥物psychotomimeticdrugs精神病治療藥物psychotherapeuticdrugs第五頁，共六十五頁。二、定義用于治療精神障礙的藥物有三個可以交替使用的名稱：精神藥物(psychotropicdrugs)精神活性藥物(psychoactivedrugs)精神治療藥物(psychotherapeuticdrugs)精神藥物的定義廣義上包括：精神活性藥物精神治療藥物精神藥物的定義狹義上：精神藥物與精神治療藥物等同精神活性藥物傾向于描述成癮藥物以及擬精神病藥(psychotomimeticdrugs)等。第六頁，共六十五頁。三、分類精神藥物或精神治療藥物目前常按照臨床應(yīng)用為主，化學結(jié)構(gòu)和主要作用為輔的原則進行分類，主要有四類：抗精神病藥(antipsychotics或neuroleptics)抗抑郁藥(antidepressants)抗躁狂藥(antimanicdrugs)抗焦慮藥(anxiolyticdrugs)第七頁，共六十五頁。詳細分類1.擬精神病藥:2.精神病治療藥:(1)抗精神病藥(antipsychoticdrugs)，又稱神經(jīng)阻滯劑(neuroleptics)(2)抗抑郁藥(antidepressants)(3)抗躁狂藥(antimanicdrugs)又稱情感穩(wěn)定劑(moodstabilizers)(4)抗焦慮藥(antianxietyagents或anxiolytics)(5)抗強迫藥(anti-OCDdrugs)

此外，還有一些藥物也可廣義地歸屬于此，它們是：(6)精神振奮藥(psychostimulants)(7)鎮(zhèn)靜催眠藥(sedative-hypnotics)(8)抗癲癇藥(anticonvulsants)(9)腦代謝藥或促智藥(nootropicdrugs)(10)抗錐外反應(yīng)藥(anti-EPSdrugs)第八頁，共六十五頁。第二節(jié)臨床精神藥理學基礎(chǔ)第九頁，共六十五頁。一、臨床藥理學的概念臨床藥理學是研究人體與藥物之間的相互作用關(guān)系和規(guī)律的一門新興學科臨床藥理學的研究內(nèi)容包括：藥理學方面的藥代動力學和藥效動力學臨床方面如新藥試用、藥物療效和安全性、藥物相互作用以及個體或人種差異等第十頁，共六十五頁。臨床藥理學的主要任務(wù)新藥研究與評價市場藥物再評價藥物不良反應(yīng)監(jiān)察指導臨床合理用藥，進行治療藥物監(jiān)測，病人會診教學與培訓向藥品的生產(chǎn)和管理部門及臨床醫(yī)生提供咨詢意見第十一頁，共六十五頁。二、藥代動力學基礎(chǔ)第十二頁，共六十五頁。藥物的體內(nèi)過程吸收藥物血液游離型蛋白結(jié)合型代謝產(chǎn)物肝臟藥物代謝腎臟原型和代謝物組織貯存游離藥物組織結(jié)合藥物作用部位游離藥物受體結(jié)合藥物第十三頁，共六十五頁。藥物的體內(nèi)過程轉(zhuǎn)運：被動轉(zhuǎn)運和主動轉(zhuǎn)運吸收：藥物從用藥部位向血液循環(huán)中轉(zhuǎn)運的過程分布：藥物從血液向組織、細胞間液和細胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運的過程排泄：藥物以原型或代謝物的形式通過排泄器官或分泌器官排出體外的的轉(zhuǎn)運過程轉(zhuǎn)化代謝：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學結(jié)構(gòu)變化的過程第十四頁，共六十五頁。藥物的體內(nèi)過程：吸收影響藥物吸收的因素：藥物的理化性質(zhì)給藥途徑：吸入、舌下、直腸、肌注、皮下、口服、皮膚劑型用藥部位的血流情況第十五頁，共六十五頁。藥物的體內(nèi)過程：吸收首過效應(yīng)：某些藥物在通過腸黏膜及肝臟時，因經(jīng)過滅活代謝而使進入體循環(huán)的藥量減少生物利用度：藥物劑型中能被吸收進入體循環(huán)的藥物的相對分量和速度第十六頁，共六十五頁。藥物的體內(nèi)過程：吸收精神藥物吸收方面的特點：多數(shù)精神藥物吸收迅速降低胃酸干擾精神藥物吸收的藥物：奧美拉唑H2受體阻滯劑西咪替丁和雷尼替丁抗酸藥影響胃腸蠕動從而影響精神藥物吸收的藥物：抗膽堿能藥減少促胃腸動力藥如甲氧氯普胺(胃復安)增強胃腸蠕動第十七頁，共六十五頁。藥物的體內(nèi)過程：分布多數(shù)精神藥物的血漿蛋白結(jié)合率大于90%，鋰鹽是個例外，藥物可以通過與血漿蛋白競爭結(jié)合而影響藥物的游離濃度。精神藥物多是高脂溶性，易于透過血腦屏障并在組織中蓄積。血腦屏障：是血液與腦細胞，血液與腦脊液，腦脊液和腦細胞之間隔膜的總稱，形成對腦組織的生理性保護屏障第十八頁，共六十五頁。藥物的體內(nèi)過程：代謝又稱生物轉(zhuǎn)化，涉及藥物的活化與滅活轉(zhuǎn)化步驟分為兩步：第一步酶催化的氧化、還原或分解第二步與體內(nèi)某些物質(zhì)(如葡萄糖醛酸、硫酸酯等)相結(jié)合，或被甲基化、乙酰化涉及代謝的酶分為：專一性酶和非專一性酶專一性酶如乙酰化酶、乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶等非專一性酶如肝微粒體混合功能酶，即P450酶(cytochromeP450,CYP)，又稱肝藥酶酶活性存在個體差異并可以受到誘導或抑制第十九頁，共六十五頁。藥物代謝的遺傳多態(tài)性乙酰化多態(tài)性乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶的缺陷。氧化代謝多態(tài)性，如CYP2D6,CYP2C19CYP2C19在黃種人中弱代謝者占15%~17%CYP2C19參與米帕明(丙咪嗪)的去甲基代謝，弱代謝者用藥時米帕明代謝慢血藥濃度高。第二十頁，共六十五頁。精神藥物代謝方面的相互作用酒精、某些藥物(巴比妥類及抗癲癇藥)和吸煙可以誘導酶增強代謝活性，從而降低合用藥物的濃度。帕羅西汀及西咪替丁抑制CYP2D6，不宜與三環(huán)抗抑郁劑、抗精神病藥合用。對CYP3A4的抑制，氟伏沙明和氟西汀不應(yīng)與下述藥物合用：抗組胺藥特非那定和阿司咪唑(息斯敏)、阿普唑侖、三唑侖以及卡馬西平。氟伏沙明抑制CYP1A2，不應(yīng)與茶堿和氯氮平合用。對CYP2C9/10和CYP2C19的抑制使下列藥物合用必須慎重：氟西汀與苯妥英、舍曲林與降糖藥甲苯磺丁脲、氟伏沙明與抗凝劑華法林。第二十一頁，共六十五頁。藥物的體內(nèi)過程：排泄精神藥物主要通過肝臟代謝產(chǎn)生水溶性代謝產(chǎn)物，經(jīng)由膽汁、糞便和尿液排泄。精神藥物還可以通過汗液、淚液和乳汁排泄，因此服藥婦女不應(yīng)給孩子哺乳。鋰與鈉競爭腎臟重吸收，攝入鈉的多少影響鋰的體內(nèi)蓄積。肝腸循環(huán)：藥物極性高的代謝物膽道十二指腸結(jié)合型水解后重新吸收第二十二頁，共六十五頁。時間(h)血藥濃度CmaxTmax單次劑量口服藥物后的時—量關(guān)系曲線第二十三頁，共六十五頁。藥代(PK)的基本概念量時曲線峰濃度(Cmax)達峰時間(Tmax)藥時曲線下面積(AUC)消除半衰期(t1/2)表觀分布容積(Vd)穩(wěn)態(tài)血藥濃度第二十四頁，共六十五頁。時間(h)血藥濃度峰谷連續(xù)多次給藥時的時—量曲線第二十五頁，共六十五頁。三、藥效動力學基礎(chǔ)第二十六頁，共六十五頁。藥物作用的基本規(guī)律興奮作用和抑制作用選擇性個體差異個體的患者對某個藥物的反應(yīng)可以是低效應(yīng)、正常效應(yīng)或高效應(yīng)特異性藥物效應(yīng)可見于個別病例治療作用和不良反應(yīng)治療作用分為病因治療和對癥治療不良反應(yīng)分為副作用和毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)第二十七頁，共六十五頁。藥物作用的量效關(guān)系曲線劑量或濃度作用效應(yīng)效能治療濃度范圍第二十八頁，共六十五頁。藥物作用的基本規(guī)律：量效關(guān)系量效曲線：量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)。效能(efficacy)藥物所能產(chǎn)生的最大作用效應(yīng)。效價(potency)是指達到某一效應(yīng)所需要的相對劑量，如氟哌啶醇效價高5mg即可達到氯丙嗪100mg所起的治療作用。多數(shù)精神藥物治療指數(shù)高用藥安全，但鋰鹽的治療指數(shù)低安全性小，需要密切監(jiān)測濃度。第二十九頁，共六十五頁。藥物作用的基本規(guī)律：量效關(guān)系藥物的劑量與藥物的效能最小效應(yīng)量、最大效應(yīng)和效能(efficacy)治療量、中毒量和致死量藥物的治療指數(shù)和安全范圍半數(shù)有效量(ED50)和半數(shù)致死量(LD50)藥物的治療指數(shù)(LD50/ED50)安全范圍(ED99-LD1)第三十頁，共六十五頁。第三節(jié)精神藥物的影響因素和應(yīng)用原則第三十一頁，共六十五頁。一、影響因素年齡和性別兒童、老年病人孕婦、哺乳期婦女遺傳和種族CYP2C19和CYP2D6的遺傳多態(tài)性心理和病理合并其他疾病生物節(jié)律藥物相互作用第三十二頁，共六十五頁。藥物相互作用藥物相互作用分為三個方面：藥物理化性質(zhì)所產(chǎn)生的相互作用藥物代謝的相互作用藥物效應(yīng)的相互作用第三十三頁，共六十五頁。藥物相互作用的特點藥物相互作用的結(jié)果或是減弱或是增強可發(fā)生在體內(nèi)過程的任一環(huán)節(jié)藥代相互作用主要在肝臟代謝這一階段，鋰是例外藥效相互作用：主要是三環(huán)抗抑郁劑與某些抗高血壓藥之間的阻滯效應(yīng)單胺氧化酶抑制劑與三環(huán)抗抑郁劑或選擇性5-HT再攝取抑制劑合用，可以促發(fā)5-HT綜合征抗精神病藥、抗帕金森癥藥和三環(huán)抗抑郁劑合用，可以引起膽堿能危象。提倡盡可能單一用藥第三十四頁，共六十五頁。二、應(yīng)用原則：藥物的選擇病人的診斷、癥狀和過去用藥經(jīng)驗是藥物選擇的依據(jù)最好應(yīng)用經(jīng)典的或是經(jīng)過嚴格臨床試驗的藥物足量用藥而不是換藥或加其他藥，影響足量的最大障礙是副作用盡量單一用藥，偶爾合用作用機制互補的藥物，應(yīng)由專家處方第三十五頁，共六十五頁。應(yīng)用原則：劑量的選擇原則：用可以取得最大療效的最小劑量。加減劑量一般宜逐漸進行劑量范圍：正確劑量取決于癥狀嚴重程度，病人年齡和體重，影響藥物代謝的因素用藥間隔：盡可能減少用藥次數(shù)，多數(shù)為每天一次或二次療程：取決于所治療的精神障礙第三十六頁，共六十五頁。應(yīng)用原則：治療的依從性精神病人不依從問題嚴重不依從影響療效，并可導致兒童誤服或蓄意自殺讓病人確信需服藥，避免因?qū)λ幬锶狈φJ識而產(chǎn)生恐懼，熟悉怎樣服用藥物第三十七頁，共六十五頁。應(yīng)用原則：影響依從性的因素疾病的種類病人對疾病的認識病人對醫(yī)生和護士的信任程度藥物副作用和不良反應(yīng)藥物的使用是否方便用藥的監(jiān)管措施第三十八頁，共六十五頁。應(yīng)用原則：缺乏治療效應(yīng)的對策第一步：查清是否按醫(yī)囑服藥第二步：回顧診斷是否正確第三步：查血藥濃度第四步：增加或減少劑量第五步：換藥第三十九頁，共六十五頁。第四節(jié)精神藥物的治療藥物監(jiān)測第四十頁，共六十五頁。藥物治療的劑量調(diào)整用藥劑量臨床效應(yīng)血藥濃度第四十一頁，共六十五頁。治療藥物監(jiān)測的基本概念治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmonitoring，TDM）是藥物治療學的一門新興的邊緣學科，它通過使用現(xiàn)代分析手段，測定血液（或其它體液）中藥物或其它代謝產(chǎn)物的濃度，運用藥代動力學和藥效動力學的知識和原理，指導臨床藥物治療，使給藥方案個體化，以提高療效，避免或減少毒性反應(yīng)，并為藥物過量中毒的診斷和處理提供有價值的實驗室依據(jù)第四十二頁，共六十五頁。具備以下條件的藥物

可不必進行治療藥物監(jiān)測

病人對藥物的個體差異較小，藥物具有標準的起始用量和治療量；從開始用藥到藥物產(chǎn)生效應(yīng)所需時間短；療效及副作用的評定有客觀而簡單的標準；藥物作用效應(yīng)與用藥劑量線性相關(guān)；由過高血藥濃度所造成的毒副作用易于發(fā)現(xiàn)和測查。第四十三頁，共六十五頁。精神藥物具有以下特點藥代動力學方面存在明顯的個體差異，使用相同的劑量，其血藥濃度可相差幾倍到幾十倍；起效時間長，療效常出現(xiàn)在開始用藥后的2~4周以后；判斷療效的指標不夠簡單明確，并且受醫(yī)生主觀因素的影響較大；副作用及中毒反應(yīng)可隱匿性出現(xiàn)，且不易與疾病本身癥狀的加重相區(qū)別，臨床上容易發(fā)生判斷錯誤；已有研究資料證明，血藥濃度與臨床療效和毒副作用密切相關(guān)，血藥濃度過高或過低療效均不好。第四十四頁，共六十五頁。治療藥物監(jiān)測的先決條件充分的藥代動力學研究資料；有適宜的分析測定方法；血藥濃度比用藥劑量與藥物效應(yīng)的關(guān)系更為密切，并且已經(jīng)確定有效濃度范圍；藥物的體內(nèi)過程存在著較大的個體差異;藥物過量引起的毒性反應(yīng)與其所治療疾病的某些癥狀難于區(qū)別;起效時間長，短時間內(nèi)難于判斷療效的藥物，臨床上沒有判斷療效的簡單而明確的指標.第四十五頁，共六十五頁。需要加強藥物濃度監(jiān)測的情況并發(fā)某些可能影響藥物體內(nèi)過程的疾病時；同時服用可能發(fā)生相互影響的藥物時；老人、嬰幼兒、兒童、青春期及妊娠期；常規(guī)劑量用藥，未達到預(yù)期療效或出新了明顯的毒性反應(yīng)時；懷疑未按醫(yī)囑用藥或濫用藥物時；藥物過量中毒時。第四十六頁，共六十五頁。藥物過量中毒時血藥濃度監(jiān)測的意義協(xié)助臨床醫(yī)生了解中毒藥物的種類；判斷中毒程度，為制定治療方案提供依據(jù)；觀察治療措施的效果，指導治療方案的調(diào)整；為藥物過量中毒時的藥理學研究提供資料。第四十七頁，共六十五頁。血藥濃度的測定方法

分光光度法薄層色譜法氣相色譜法高效液相色譜法免疫學方法火焰光度法和原子吸收分光光度法

細菌學方法第四十八頁，共六十五頁。泵進樣器檢測器記錄儀HPLC系統(tǒng)示意圖溶劑樣本色譜柱-----------

第四十九頁，共六十五頁。HPLC的基本原理第五十頁，共六十五頁。高效液相色譜法的優(yōu)缺點優(yōu)點可同時測定多種藥物及藥物代謝產(chǎn)物可自主建立方法，有利于新藥的研究和藥代動力學研究特異性和靈敏度較高檢測成本底可以進行定性分析缺點操作較復雜，對工作人員技術(shù)水平要求高樣本預(yù)處理要求高，較為繁雜常需使用有機溶劑，對工作人員健康及環(huán)境有一定影響第五十一頁，共六十五頁。免疫分析法的基本原理Ag

+

Ab

Ag-AbAg*+

Ab

Ag*-Ab第五十二頁，共六十五頁。免疫分析法的優(yōu)缺點優(yōu)點靈敏度高樣本預(yù)處理簡單，測定時間短，適合大量樣本的測定操作簡單，自動化程度高，對工作人員技術(shù)要求較低缺點不能同時測定藥物的代謝物，也不能同時測定多種藥物需要專門的試劑盒和設(shè)備，測定成本較高不能進行定性分析第五十三頁，共六十五頁。三環(huán)類抗抑郁藥

治療藥物監(jiān)測的有關(guān)參數(shù)

第五十四頁，共六十五頁。部分抗精神病藥的藥代動力學參數(shù)及參考治療濃度范圍第五十五頁，共六十五頁。碳酸鋰的藥代動力學參數(shù)生物利用度 100% 達峰濃度時間2~4h 表觀分布容積 0.79±0.34L/kg 消除半衰期 22±8h(12~30h) 血漿清除率 0.35±0.11ml/min/kg 經(jīng)尿排出 95±15% 有效血清鋰濃度0.3~1.3mmol/L 中毒血清鋰濃度>1.5mmol/L 第五十六頁，共六十五頁?？R西平的濃效關(guān)系抗癲癇的有效濃度范圍為8~12mg/L(34~51mmol/L)用于治療燥狂發(fā)作和情感障礙維持治療的有效濃度范圍為4~12mg/L(17~51mmol/L)我院吳艷梅、姜佐寧等1994年的研究結(jié)果是，卡馬西平濃度在5.1~9.8mg/L的范圍內(nèi)63.7%的病人對維持治療有效。一般認為不良反應(yīng)出現(xiàn)于血清濃度高于10mg/L時，當血清濃度達到12~15mg/L時不良反應(yīng)加重。第五十七頁，共六十五頁。第五節(jié)新藥的臨床試驗第五十八頁，共六十五頁。新藥開發(fā)的基本過程第五十九頁，共六十五頁。Ⅰ期臨床試驗——健康志愿者，了解新藥的藥代動力學特點，人對新藥的耐受性，確定可用于臨床的安全有效劑量與合理用藥方案。Ⅱ期臨床試驗——即隨機盲法對照臨床試驗。目的是對新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)進行詳細考察，推薦臨床給藥劑量。（隨機雙盲100對）Ⅲ期臨床試驗——擴大多中心臨床試驗，目的在較大范圍內(nèi)評價新藥的安全性和有效性。（300+100例）Ⅳ期臨床試驗——新藥上市后監(jiān)測（PostmarketingSurveillancePMS）。對廣泛應(yīng)用的新藥進行考察療效，重點是考察不良反應(yīng)。還包括未能在上市前進行的特殊病人安全有效性考察。（開放2000例）新藥臨床試驗分期第六十頁，共六十五頁。新藥臨床試驗基本原則：道德方面試驗前必須有設(shè)計，應(yīng)明確規(guī)定病例入選標準、不入選標準、淘汰標準及規(guī)定在何種條件下應(yīng)終止試驗。試驗計劃應(yīng)得到倫理委員會的批準。試驗結(jié)果應(yīng)對病人有利。研究者必須符合資格要求，并能履行研究人員職責。受試者必須自愿。試驗前必須獲得受試者口頭或書面知情同意。不能選擇本人不能充分表達允許與否的人作為受試者。不得進行已知有致殘或傷亡可能的臨床試驗。對遭受試驗損害者應(yīng)給予補償，并負責治療第六十一頁，共六十五頁。新藥臨床試驗基本原則：技術(shù)方面對照試驗(controlledclinicaltrials)：常用隨機對照試驗設(shè)計隨機化(randomization)：常用的隨機化方法盲法試驗(blindtrialtechnique)安慰劑(placebo)病例選擇標準與淘汰標準(inclusioncriteriaandexclusioncriteria)劑量與給藥方法(dosageandadministration)藥效評價(assessmentofresponses)不良反應(yīng)評價(evaluationofadversedrugreactions)病人的依從性和知情同意書(patientcomplianceandinformedconsent)病例數(shù)估計(assessmentoftrialsize)記錄表格