胃癌的免疫治療

胃癌的免疫治療ImmunotherapyofgastriccancerYINZhuchengGEWeiDepartmentofOncologyHospitalofWuhanUniversity，HubeiProvince，Wuhan430060，China[]Gastriccancerhasahighermortalitywhichisthesecondmostcommonofmalignanciesintheworld.WhencametoclinicalmedicinemostpatientsalreadybelongstoadvancedgastriccancerinChina.Recently，cancertreatmenttendstocomprehensivethethreemainmethodsaresurgicaltreatments，radiotherapyandchemotherapy.Cancerimmunotherapyisapromisingapproachforclinicaltreatmentofcancer.Ithasshownsomesuccessinbreastcancerandprostatecancer.Thispapersummarizestheconceptofmoderncancerimmunity ，approach，andimmunetherapyinthetreatmentofgastriccancerinthefutureprospect.[1]（每63.1萬例）、女性的第五大癌癥（32例）。胃癌的主要治療手段包括手術(shù)、放療和化療。盡管綜合治療可激活人體自身的免疫系統(tǒng)來治療腫瘤。2011年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予從3位科學(xué)家，預(yù)示了免疫治療在惡性腫瘤治療抗腫瘤免疫反應(yīng)免疫清除階段是指固有免疫和適應(yīng)性免疫識(shí)別并清除生長初期的腫瘤細(xì)胞。固有免疫系統(tǒng)中，NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和丫STY（DCCD4+CD8+T細(xì)胞，若這個(gè)過程成功，貝V有完全清除所有的腫瘤細(xì)胞，一些腫瘤細(xì)胞在清除階段中幸存下來，逃脫免疫系統(tǒng)的識(shí)別和殺傷并不斷生長的階段。多種免疫抑制因子和免疫抑制細(xì)胞改變腫瘤微環(huán)境，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。例如，腫瘤細(xì)胞可以誘導(dǎo)和招募調(diào)節(jié)性TT細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞（APC）[4]。腫瘤抗原是在變化的，本來靶抗原表達(dá)很高，但是在免疫環(huán)境中，它的表達(dá)可能就降低了，或者抗原發(fā)生突變以后就無法識(shí)別了。我們需使免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別靶抗原和消除腫瘤細(xì)胞，腫瘤免疫治療的發(fā)展需要我們更好地了解如何應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的能力。胃癌目前的免疫治療策略免疫治療能夠利用細(xì)胞免疫、腫瘤疫苗或腫瘤抗體激活人體自身的免疫系統(tǒng)來治療腫瘤。目前胃癌的免疫治療有免疫細(xì)胞過繼治療、腫瘤疫苗、單克隆抗體治療。免疫細(xì)胞過繼治療將具有抗腫瘤活性的免疫效應(yīng)細(xì)胞回輸入（LAK）[5]、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL[6]抗CD3單克隆抗體激活的殺傷細(xì)（CD3AK細(xì)胞因子活化傷細(xì)胞（CIK）[8]等。 最早應(yīng)用于腫瘤免疫治療的細(xì)胞治療方式是淋巴活性殺傷細(xì)胞。這種方式需要用LAK細(xì)胞和白細(xì)胞介素（IL）-2IL-1LAK[9]。IL-2LAK細(xì)胞的存活和穩(wěn)定活化，IL-2者出現(xiàn)較強(qiáng)的毒副作用，的應(yīng)用

從而限制了LAK細(xì)胞TIL是從患者腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細(xì)胞，同時(shí)IL-2的量較LAK聯(lián)用中大大減少，而TIL的殺傷活性是LAK細(xì)胞的50 100倍。在臨床上TIL應(yīng)用最廣的是黑色素瘤免疫治療[6],對(duì)胃癌及其他瘤有一定的療效。 Kono等[10]發(fā)現(xiàn)與單純化療相比，免疫細(xì)胞過繼治療聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者可以延長其生存期。CIK細(xì)胞是多種細(xì)胞因子共同誘導(dǎo)培養(yǎng)的細(xì)胞，多數(shù)細(xì)胞帶有T細(xì)胞標(biāo)志，部分細(xì)胞帶有NK細(xì)胞標(biāo)志，具有強(qiáng)大的抗瘤活性和非主要組織相容性復(fù)合體限制性殺瘤特點(diǎn)。有研究[11-12]表明化療聯(lián)合CIK細(xì)胞治療胃癌能夠改善患者的生活質(zhì)量。 王志明等[13]研究發(fā)現(xiàn)與單純化療相比化（希羅達(dá)加奧沙利鉑的XELOX方案）聯(lián)合腹腔灌注CIK免疫治療對(duì)胃癌腹水患者療效更好。有臨床究發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合CIK治療胃癌的療效較單獨(dú)化療明顯提高[14-15]。在一項(xiàng)回顧性分析中，與單純化療相比，CIK聯(lián)合化療治療術(shù)后的胃癌患者提高了5年生存率，延長了無進(jìn)展生存期和總生存期[16]。腫瘤疫苗腫瘤疫苗可以刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗特異性靶物質(zhì)的免并且這種抗原通?？梢栽诨颊叩难h(huán)系統(tǒng)中檢測(cè)到升高。大部分腫瘤疫苗激活細(xì)胞免疫反應(yīng)是通過激活 T細(xì)胞，或由成熟的APC處理并遞呈給T細(xì)胞。其中DC是功能最強(qiáng)的專職APC,可以刺激細(xì)胞毒性T細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞的增殖DC能高表達(dá)MHC類和類分子，與腫瘤抗原結(jié)合形成復(fù)合物，并遞呈給 T細(xì)胞來啟動(dòng)MHC類CTL反應(yīng)和MH①類CD4+T細(xì)胞反應(yīng)。成熟的DC誘導(dǎo)出的T細(xì)胞免疫反應(yīng)比不成熟的DC所誘導(dǎo)的更強(qiáng)烈。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多這種特異的抗原，例如，在許多腫瘤，包括胃癌中，黑色素瘤相關(guān)抗原3(MAGE-)3、人表皮生長因子受體2(HER2/NeU都被認(rèn)為是腫瘤相關(guān)性抗原，也是免疫治療非常好的靶MAGE-3DC治療胃腸道腫瘤患者，可誘導(dǎo)腫瘤抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)，并獲得較高的緩解［17］MAGE-3療胃癌小鼠發(fā)現(xiàn)成功地刺激了抗腫瘤免疫反應(yīng)并出現(xiàn)了腫瘤消退現(xiàn)象［18］。HER2/DC疫苗可針對(duì)性地用于HER-2過表達(dá)胃癌的治療，Kono等［19］發(fā)現(xiàn)，9HER2/Neu陽性的胃癌患者接受HER2/DC疫苗治療后，1CEACA19-9)下降，250%2例均有上述兩個(gè)改變。血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR1VEGFR化療治療晚期胃癌患者發(fā)現(xiàn)可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF特異性細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞反應(yīng)，結(jié)果在55%的患者中產(chǎn)生一部分反應(yīng)并延長了總生存率［20］許是治療晚期腫瘤的一種策略。另外，因?yàn)槟[瘤抗原的免疫原性弱，常常需要加入免疫佐劑來增強(qiáng)效應(yīng)[21]，運(yùn)用在胃癌中的免疫佐劑主要有卡介苗、OK432短小棒狀桿菌菌苗、左旋咪唑以及多糖類中的云芝多糖、香菇癌患者巨噬細(xì)胞并促進(jìn)多種細(xì)胞因子產(chǎn)生，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的清除，減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。單克隆抗體治療最近，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用引起了研究者們極大的關(guān)注。程序化死亡受體-1(PD-1)分子是免疫反應(yīng)檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)因子，PD-1在激活型T配體(PD-L1)結(jié)合PD-1會(huì)抑制T細(xì)胞的活化從而抑制免疫反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞能夠通過表達(dá)PD-L2T細(xì)胞。解除免疫抑制的一種方法就是用單克隆抗體靶向阻斷免疫檢查點(diǎn)，激活T細(xì)胞使其能夠識(shí)別腫瘤、生長和繁殖從而更有效地攻擊腫瘤細(xì)胞。例如，通過抗PD-L1單克隆抗體結(jié)合以阻止其結(jié)合腫瘤細(xì)胞中的PD-L1，使得防止腫瘤抑制免疫反應(yīng)。這一設(shè)想已在臨床上得到了證實(shí)。Kei等[22]發(fā)現(xiàn)，抗PD-1單克隆抗體Pembrolizumab在有PD-L1表達(dá)的胃癌患者中表現(xiàn)出了有潛力的抗腫瘤活性及可控制的毒性。研究納入39例胃癌有PD-L1表達(dá)的患者，在供篩選的162例經(jīng)治的胃癌患者中，40%表達(dá)了PD-L1。患者均接210mg/kg的Pembrolizumab治療，持續(xù)24個(gè)月或直到完全緩解，疾病進(jìn)展，或出現(xiàn)不可接受的毒性。研究的首要終點(diǎn)是由獨(dú)立中心評(píng)估的客觀緩解率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨訪到第8.8個(gè)月時(shí)就出現(xiàn)了抗腫瘤活性的證據(jù)。按RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的Pembrolizumab的客觀緩解率22%(95%C：10.1?39.233%(95%C19.1?50.285例患者453%某種程度的腫瘤縮小。中位無進(jìn)展生存期( PFS)為1.9個(gè)月(95%CI:1.8?3.5)。在第6個(gè)月時(shí)，PFS率為24%總生存(OS率為69%中位OS還沒有達(dá)到。其安全性和耐受性對(duì)于這類人是可以接受的， 10.3%的患者發(fā)生了藥物相關(guān)的5級(jí)不良反應(yīng)事件。有1例患者由于缺氧死亡。研究結(jié)果支持Pembrolizumab在胃癌中的進(jìn)一步研發(fā)。KEYNOTE-05試驗(yàn)的H期試驗(yàn)將探索Pembrolizumab單獨(dú)治療或聯(lián)用順鉑加5-氟尿嘧啶于晚期胃癌的療效。細(xì)胞毒T細(xì)胞淋巴抗原4(CTLA-4)也是可以抑制免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)分子， 正常情況下T細(xì)胞激活后可表達(dá)CTLA-4,CTLA-4是免疫蛋白超家族的一例成員，與CD28分子競爭性結(jié)合位于APC表面的B7家族免疫分子，從而抑制B7家族子與CD28的結(jié)合效率，進(jìn)而影響T細(xì)胞的活化，最終降低細(xì)胞毒T細(xì)胞的腫瘤殺傷效力。不僅如此， CTLA-4可以由調(diào)節(jié)TTCTLA-4mAb治療進(jìn)展期黑色素瘤患者中取得了好的療效[23-24]。另外，許多臨床[25-28]。3免疫治療的未來展望如果有可以識(shí)別的生物標(biāo)志物就可以更好地運(yùn)用合適的免疫治療方法去治療癌癥患者。研究證明HER2是乳腺癌中一種很HER2證實(shí)它可以改善HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的結(jié)局[29]。胃癌也表達(dá)HER2機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療HER2陽性的晚期胃癌患者的效果較單純化療明顯提高 [30]。DNA微陣列技術(shù)近期已得到飛速的發(fā)展，并廣泛地應(yīng)用于為抗腫[31-34