血脂治療的新進展

血脂治療的新進展第1頁/共62頁膽固醇與冠心病60年流行病學(xué)資料：人群膽固醇水平升高，冠心病發(fā)病率顯著增加。近20年歐美國家冠心病死亡率下降，30-40%作用功勞于膽固醇的控制。共識：膽固醇是冠心病發(fā)生的最重要的致病性危險因素。第2頁/共62頁ESC報告:瑞典CHD死亡率下降，膽固醇管理貢獻巨大危險因素控制不佳糖尿病+5%

肥胖+2%危險因素控制

膽固醇-40%

吸煙-9%

血壓-7%治療

AMI-6%

二級預(yù)防-9%

心衰-7%

心絞痛-4%

高血壓-4%第3頁/共62頁波蘭心腦血管防治同樣取得巨大成功

(0-64歲人群CVD死亡率)心血管拐點心血管拐點進一步分析發(fā)現(xiàn),CVD死亡率下降>40%歸功于膽固醇管理第4頁/共62頁致病性危險因素的確立(6項條件)相關(guān)性強：相對危險度（RR）＞2；或比值比（OR）＞3有劑量-效應(yīng)關(guān)系時相順序確切可信的生物學(xué)機制不同的研究中，結(jié)論一致真正源于人體試驗第5頁/共62頁現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)證實動物：基因操作(ApoE基因打靶）明顯改變動物的AS易感性。人類：（1）LDL受體基因缺陷，造成嚴(yán)重高膽固醇血癥（家族性高膽固醇血癥，F(xiàn)H），純合子幾乎均在30歲前死于復(fù)發(fā)性心肌梗死。第6頁/共62頁Lancet2012：5歲男孩AMI第7頁/共62頁經(jīng)典膽固醇理論的新證據(jù)孟德爾隨機研究血脂異常動脈粥樣硬化疾病第8頁/共62頁孟德爾RCT臨床研究方法研究方法：孟德爾RCT臨床研究，在懷孕期間發(fā)現(xiàn)9個與降低LDL-C相關(guān)的DNA序列的九個單核苷酸多態(tài)性（SNPs）或單序列變化。只要含有其中一個變異即分入LDL-C治療組，作為出生就開始接受降LDL的替代組。一級終點：CHD，心血管死亡，MI，冠脈重建懷孕期間篩查存在降低LDL的等位基因（相當(dāng)于出生就接受降低LDL-C治療其他等位基因長期隨訪是否具有與降低LDL相關(guān)的SNPs）或單序列變化冠心病事件結(jié)局第9頁/共62頁第10頁/共62頁第11頁/共62頁早期開始降LDL-C能夠更大程度減少冠心病風(fēng)險研究結(jié)果：所有九個單核苷酸多態(tài)性較為一致的每降低LDL-C1mmol/L(38.7mg/dl)就減少了50-60％的冠心病風(fēng)險。

第12頁/共62頁調(diào)整為降低每單位LDL-C降低LDL-CORCHD(95%CI)RRR(95%CI)1.0mmol/L(38.7mg/dl)mRCT0.46(0.41-0.52)54%(48-59)StatinMA0.76(0.74-0.78)24%(22-26)0.5mmol/L(19.3mg/dl)mRCT0.68(0.64-0.71)32%(29-36)StatinMA0.87(0.86-0.88)13%(1-14)0.25mmol/L(9.7mg/dl)mRCT0.82(0.80-0.85)18%(15-20)StatinMA0.93(0.92-0.94)7%(6-8)0.125mmol/L(4.8mg/dl)mRCT0.91(0.90-0.92)9%(8-10)StatinMA0.97(0.96-0.97)3%(3-4)比較臨床益處(自然與他汀)早期V.晚期*LDL-C降低(降低每單位LDL的差異):p=8.43×10-19

*開始他汀隨機化治療的平均年齡:63years1.0第13頁/共62頁降LDL-C的時間點評估的來源調(diào)整為降低每38.7mg/dl(1mmol/L)單位LDL-CSize(N)ORCHD(95%CI)RRR(95%CI)P(差異)生命早期mRCT326,4430.46(0.41-0.52)54%(48-59)p=8.4×10-19生命晚期他汀研究的薈萃分析169,1380.76(0.74-0.78)24%(22-26)生命早期

降低LDL-C(OR:0.46)生命晚期

降低LDL-C0.44=0.76比較臨床益處38.7mg/dl(1mmol/L)116mg/dl(3mmol/L)~55%RRR~55%RRR啟示：降低LDL-C的幅度和持續(xù)時間都重要！LDL-C每降低1mmol/L，開始于生命早期的持久降低較生命中后期使用他汀所產(chǎn)生的降低能夠帶來3倍的臨床受益，第14頁/共62頁針對特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛–ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對照

–與常規(guī)治療或活性藥物對照早期研究與安慰劑相比證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者證實了更積極的他汀治療能進一步獲益2006SPARCL證實了他汀在卒中二級預(yù)防的作用他汀，15年不懈探索

奠定其抗動脈粥樣硬化的重要地位2008JUPITER膽固醇不高且無冠心病者臨床獲益第15頁/共62頁減少主要冠脈事件減少冠心病死亡率減少PCI/CABG)需求減少中風(fēng)減少總死亡率大量臨床證據(jù)表明：

他汀獲益顯著

第16頁/共62頁他汀減少冠心病

與LDL-C降低密切相關(guān)在病防治中的重要作用ClinTher.2009;31:236-244每降低1.0mmol/LLDL-C，則心血管風(fēng)險降低：主要血管事件風(fēng)險降低20%

主要冠脈事件風(fēng)險降低23%第17頁/共62頁他汀類IVUS研究中PAV的變化與所達到LDL-C水平的關(guān)系ILLUSTRATE3阿托伐他汀+安慰劑REVERSAL1阿托伐他汀80mgREVERSAL1普伐他汀40mgASTEROID2瑞舒伐他汀40mg1NissenSEetal.JAMA2004;291,1071-802NissenSEetal.JAMA2006;295,1556-653NissenSEetal.NEJM2007;356,1304-164NissenSEetal.TBC進展逆轉(zhuǎn)僅選取了在穩(wěn)定性冠心病患者中的研究SATURN4

阿托伐他汀80mgSATURN4

瑞舒伐他汀40mg瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊瑞舒伐他汀未在中國注冊延緩動脈粥樣硬化進展適應(yīng)癥治療后LDL-C(md/L)1008015060第18頁/共62頁2013AHA/ACC新指南：并非ATPIV是由美國心臟協(xié)會（AHA）和美國心臟病學(xué)學(xué)會（ACC）聯(lián)合發(fā)布GuidelineontheTreatmentofBloodCholesteroltoReduceAtheroscleroticCardiovascularRiskinAdults治療血膽固醇減少成人動脈粥樣硬化性心血管病風(fēng)險指南第19頁/共62頁第20頁/共62頁破:不推薦將LDL-C和/或非HDL-C作為治療目標(biāo)值21無RCT證據(jù)。對于LDL-C<100mmol/L的ASCVD者，可能會有他汀治療不足。對于膽固醇特別高者，可能會造成過度降脂藥治療。第21頁/共62頁LDL-C和CHD事件的線性關(guān)系CHD事件(%)LDL-C水平50(1.3)70(1.8)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)0510152025TNT80mgTNT10mgLipid-RxCARE-PlCARE-Rx4S-RxLipid-PlTNTEntry4S-PlAFCAPS-RxWOS-RxWOS-PlAFCAPS-Pl二級預(yù)防一級預(yù)防m(xù)g/dL(mmol/L)AdaptedfromRosensenRS.ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269-279；

LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435第22頁/共62頁取消LDL-C達標(biāo)值帶來的臨床問題使臨床醫(yī)生誤認(rèn)為，不需要考慮降低LDL-C。無法了解患者服用降脂藥的依從性。不能判斷降脂藥對具體患者的降脂療（他汀降脂療效個體差異大）。完全否定其他降脂藥物的作用。忽略了他汀類降脂療效的局限性（倍增量，LDL-C多降低6%）。第23頁/共62頁立1

強調(diào)膽固醇致ASCVD作用認(rèn)定LDL-C在冠心病和ASCVD發(fā)病中具有中心性、致病性作用，提倡以降低血LDL-C水平來防控ASCVD心血管風(fēng)險。第24頁/共62頁立4：充分肯定他汀是通過降LDL-C防治ASCVD

高強度他?。骸?/p>

50%中強度他?。?lt;50%低強度他汀：<30%第25頁/共62頁他汀類藥物的心血管獲益主要來自于降低LDL-C26DelahoyPJ,etal.ClinTher.2009;31(2):236-44.主要冠脈事件：非致死性心?；蚬谛牟?dǎo)致的死亡主要冠脈事件下降幅度（%）LDL-C的絕對降幅（%）第26頁/共62頁CTT對26項試驗的薈萃分析

更強化降低LDL膽固醇的療效和安全性：對26項隨機試驗中17萬受試者數(shù)據(jù)的薈萃分析第27頁/共62頁他汀VS.對照劑：LDL-C每降低1mmol/L

心血管事件減少21%事件數(shù)(患者%)LDL-C每降低1mmol/L的他汀對照劑相對風(fēng)險(CI)2310(0.9%)3213(1.2%)0.74(0.69-0.78)非致死性MI1242(0.5%)1587(0.6%)冠心病死亡0.80(0.73-0.86)任何主要冠脈事件3380(1.3%)4539(1.7%)0.76(0.73-0.79)816(0.3%)1126(0.4%)0.76(0.69-0.83)CABG601(0.2%)775(0.3%)0.78(0.69-0.89)PTCA1686(0.6%)2165(0.8%)未指明的血運重建0.76(0.70-0.83)3103(1.2%)4066(1.6%)任何冠脈血運重建0.76(0.73-0.80)987(0.4%)1225(0.5%)0.80(0.73-0.88)缺血性卒中188(0.1%)163(0.1%)出血性卒中1.10(0.86-1.42)555(0.2%)629(0.2%)不明原因的卒中0.88(0.76-1.02)1730(0.7%)2017(0.8%)任何卒中0.85(0.80-0.90)7136(2.8%)8934(3.6%)任何主要血管事件0.79(0.77-0.81)11.21.499%CI或95%CI他汀更好對照劑更好第28頁/共62頁立3：他汀的降脂外效益無任何證據(jù)他汀心血管保護作用的關(guān)鍵在于該藥能夠有效降低膽固醇，而非多效性所致，至于他汀降脂以外的“心血管效益”（如抗炎、抗氧化、保護內(nèi)皮等），尚無確切臨床證據(jù)。第29頁/共62頁他汀產(chǎn)生臨床效益的機制他汀降低LDL-C，ASCVD減少與LDL-C降低密切相關(guān)。LDL-C降低到一定程度時，飲食和降膽固醇藥物降低風(fēng)險的效果相似。從LDL-C降低和ASCVD風(fēng)險之間的顯著關(guān)系可以定義最佳LDL-C水平。第30頁/共62頁TC水平下降的百分比和CHD發(fā)生率減少的百分比之間的比較。其結(jié)果從他汀和非他汀降脂治療的RCTs中摘錄。(NCEP2002;Rossouwetal.1990;Gordon1995)第31頁/共62頁膽固醇治療試驗合作的結(jié)果：LDL-C水平降低，主要冠脈事件的風(fēng)險減少。（Baigentetal.2005）第32頁/共62頁臨床血脂治療展望LDL-C降低合適劑量的他汀開發(fā)新的藥物聯(lián)合用藥改善HDL功能全面調(diào)脂升高HDL-C降低TG降低apoB降低Lp(a)？第33頁/共62頁抑制膽固醇吸收LDL-C20%合成吸收（依折麥布）增加膽固醇合成抑制膽固醇合成（他汀類）合成吸收LDL-C20-60%增加膽固醇吸收單一途徑降脂治療必然導(dǎo)致另一途徑膽固醇增加LamonFavaetalJLipidRes2007;48:1746-53第34頁/共62頁肝臟代謝糞膽汁酸和中性固醇類飲食攝入膽固醇

(~300–700mg/day)腸道AdaptedfromChampePC,HarveyRA.Biochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728-777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138-2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2-E5;HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082-1150.膽汁膽固醇

(~1000mg/day)吸收約50%~700mg/day依折麥布的作用機制:膽固醇的兩個來源肝外組織合成肝臟合成依折麥布可抑制吸收大約50%膽固醇第35頁/共62頁他汀類降脂治療引起膽固醇吸收增加%ChangeAtv

20mgAtv80mg-69%-76%+48%+71%P<0.05P<0.05P<0.05P<0.05膽固醇合成(7-烯膽甾醇

)膽固醇吸收(菜油甾醇

)7-烯膽甾醇

/菜油甾醇

-79%-86%LamonFavaetalJLipidRes2007;48:1746-53第36頁/共62頁腸粘膜細(xì)胞內(nèi)腸腔依折麥布作用位點：

膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白：尼曼-匹克C1型類似蛋白ACAT=acyl-coenzymeA:cholesterolacyltransferase;NPC1L1=Niemann-PickC1Like1AdaptedfromGyllingH.IntJClinPract.2004;58:859–866;BaysH.ExpertOpinInvestigDrugs.2002;11:1587–1604;ShepherdJ.EurHeartJ.Suppl.2001;3(supplE):E2–E5;AltmannSWetal.Science.2004;303:1201–1204;DaviesJPetal.Genomics.2000;65:137–145.NPC1L1CholesteroltransporterLuminal

cholesterolMicellar

cholesterolChylomicronCholesterol

estersACATCholesterolBileacidsDietary

cholesterolBiliary

cholesterol第37頁/共62頁依折麥布:分布在膽固醇吸收的部位分布在腸道刷狀緣并阻止膽固醇攝入腸NPC1L1抑制膽固醇吸收進入腸上皮細(xì)胞減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送導(dǎo)致上調(diào)LDL-C受體的產(chǎn)生增快血液中膽固醇的清除AdaptedfromvanHeekMetalBrJPharmacol2000;129:1748–1754;BrownWVAmJCardiol2001;87(suppl):23B–27B;

SparrowCPetalJLipidRes1999;10:1747–1757.膽固醇的腸道吸收(hamster)依折麥布分布在腸道刷狀緣(rat)第38頁/共62頁依折麥布降脂效力單用依折麥布10mg/日降低LDL-C水平為18%聯(lián)合依折麥布10mg與他汀治療，可以在他汀降脂基礎(chǔ)上增加15-24%LDL-C降幅.ClinPharmacokinet2005;44(5):467-494MayoClinProc80(5):587-595第39頁/共62頁阿托伐他汀40mg

(n=66)20mg

(n=60)10mg

(n=60)LDL-C自未治療時基線的改變均值%依折麥布+阿托伐他?。函熜?“10+10=80”)BallantyneCMetal.Circulation2003;107:2409-2415.BaysHE.ExpertOpinionInvestig.Drugs.2002;11:1587-604P<0.0180mg

(n=62)依折麥布+

阿托伐他汀

10mg

(n=65)隨訪12周第40頁/共62頁1步聯(lián)合3步遞增劑量他汀和依折麥布的聯(lián)合他汀起始劑量1st2nd3rd他汀起始劑量15–24%加倍+作用于腸道吸收的藥物L(fēng)DL-C減少幅度5–6%5–6%5–6%BaysHetal.ExpertOpinPharmacother2003;4:779-790.第41頁/共62頁依折麥布無CYP450藥物相互作用降脂類藥物常用心血管藥物常用其他藥物阿托伐他汀(立普妥)洛伐他汀(美降脂)辛伐他汀(舒降之)氟伐他汀瑞舒伐他?。啥ǎ┓侵Z貝特胺碘酮、地高辛、華法林、氯吡格雷（波利維）、氨氯地平（洛活喜）、地爾硫卓、硝苯地平、異搏定、非洛地平、氯沙坦（科素亞）、安博維、依那普利等ACEI格列吡嗪、甲苯磺丁脲、米達唑侖、西咪替丁、抗酸藥、口服避孕藥和右美沙芬等臨床前研究表明，依折麥布無誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450代謝酶的作用未發(fā)現(xiàn)依折麥布與已知的可被細(xì)胞色素P4501A2、2D6、2C8、2C9、3A4或轉(zhuǎn)N-乙酰酶代謝的藥物之間有臨床意義的藥代動力學(xué)作用Prescriptionbrief依折麥布說明書第42頁/共62頁

安慰劑

依折麥布10mg 他汀 依折麥布+他汀 n=259 n=262 n=936 n=925總不良事件 64% 68% 65% 64%消化道不良事件 18% 21% 18% 17%肝功能(3x正常值上限)#

肝功能異?？偘l(fā)生率 0% 0% 0.4% 1.3%ALT基線正常者異常率 0% 0% 0.3% 0.4%AST 0% 0% 0.3% 0.5%γ-GT 1% 3% 3% 3.6%CK(10

xULN) 0% 0% <1% 0%肌痛 5% 5% 4% 4.5%#P

>0.05,

無癥狀繼續(xù)服藥或停藥后可逆Davidson,JACC2002;40:2125;Ballantyne,Circulation2003;107:2409-15;Melani,EHJ2003;24:717-728;Kerzner,AJC2003;91:418-424依折麥布單用及與他汀類合用

具有良好的安全性第43頁/共62頁聯(lián)合用藥的優(yōu)勢降脂療效顯著提高不良反應(yīng)發(fā)生率低治療費用(每降低LDL-C10%)明顯減少患者依從性可改善第44頁/共62頁ENHANCE

NEJM2008;358;1431-43

第45頁/共62頁ENHANCE研究設(shè)計363例患者辛伐他汀80mg+安慰劑隨機024月36912151821隨機前階段FH:LDL-C≥210mg/dL篩選/貝特類洗脫期安慰劑導(dǎo)入/藥物洗脫期周-6-10to-7357例患者

辛伐他汀80mg+依折麥布10mgIMT評估1180pts第46頁/共62頁MonthsLDL-cholesterolSimvaEze-Simva-4006121824-50-60-700-10-20-3010PercentagechangefrombaselineP<0.01-16.5%incrementalreductionKasteleinetal,ENHANCENEJM2008;358;1431-43

第47頁/共62頁24個月治療期間的cIMT

縱向反復(fù)測量的分析結(jié)果ENHANCEIMT均數(shù)(mm)辛伐他汀依折麥布-辛伐他汀61218240.600.700.750.800.65月數(shù)P=0.88第48頁/共62頁ENHANCE：

試驗失敗的原因?

假說不成立藥物失敗混雜因素干擾受試者選擇失敗觀察指標(biāo)有誤

第49頁/共62頁WhatisCarotidIntima–MediaThickness(CIMT)?CommonCarotidInternalCarotidExternalCarotidFlow

Divider10

mmInternal10

mm10

mmBifurcationCommonNormalandDiseased

ArterialHistologySkin

Surface第50頁/共62頁CarotidIntimamediathickness1=Intima/lumen2=Media/adventia第51頁/共62頁技術(shù)上問題動脈粥樣硬化發(fā)生在內(nèi)膜，而非在中膜認(rèn)識上問題影響IMT的因素諸多年齡:903*20yrs中層平滑肌肥厚血流速、血管張力、管腔大小。。cIMT的正常值?年齡是關(guān)鍵0.40455565年齡（年）

黑人女性黑人男性白人女性白人男性IMT(mm)頸總動脈IMT分層第52頁/共62頁對于ENHANCE研究結(jié)果

合理解釋這是一