腫瘤藥物治療課件

腫瘤的藥物治療進展陳飛虎教授博導

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，已經(jīng)成為人類死亡的第一或第二位原因，每年全世界約有700萬人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的四分之一。惡性腫瘤的治療，是臨床醫(yī)學急迫要求解決的問題，也是生命科學領(lǐng)域內(nèi)主要研究的課題之一。

惡性腫瘤發(fā)病機制涉及到多種因素多個步驟的病理過程，與一般的感染性疾病不同，腫瘤的惡性表型是多種因素相互作用導致正常細胞惡變的結(jié)果。與腫瘤發(fā)病相關(guān)的因素依其來源、性質(zhì)與作用方式的差異，可分為內(nèi)源性與外源性兩大類。外源性因素來自外界環(huán)境，與自然環(huán)境和生活條件密切相關(guān)，包括化學因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；內(nèi)源性因素則包括機體的免疫狀態(tài)、遺傳素質(zhì)、激素水平以及DNA損傷修復能力等。自從1943年Gilman等首先將氮芥應(yīng)用于淋巴瘤的治療，從而揭開現(xiàn)代腫瘤化療學的序幕以來，抗腫瘤藥（antineoplasticdrugs）的基礎(chǔ)和臨床研究取得長足進步，化療已從姑息性目的向根治性目的邁進，約5%惡性腫瘤有可能通過化療得到治愈。然而，占惡性腫瘤90%以上的實體瘤的治療卻未能達到滿意的效果。

要提高腫瘤治療的療效，必須從腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制著手，才能取得新的突破性進展。近年來，分子腫瘤學、分子藥理學的發(fā)展使腫瘤本質(zhì)正在逐步闡明；大規(guī)?？焖俸Y選、組合化學、基因工程等先進技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用加速了藥物開發(fā)進程；抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)已進入一個嶄新的時代。腫瘤藥物治療抗腫瘤藥物研究與治療的歷程1940s氮芥治療淋巴瘤1950s環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶1970s順鉑、阿霉素1990s紫杉醇、喜樹堿衍生物、維甲酸2000s分子靶向藥物直到1957年根據(jù)一定設(shè)想，Arnold合成了環(huán)磷酰胺，Duschinsky合成了5－氟尿嘧啶，并在臨床上取得相當成功，對有些實體瘤也有一定療效。腫瘤化療受到更廣泛的重視。雖然這些藥物的作用機制通過后來的研究并不完全符合最初的設(shè)想，但無論如何這是根據(jù)一定理論而合成的有效抗腫瘤藥物，因之被認為是腫瘤內(nèi)科治療前進中的第二個里程碑。

七十年代初進入臨床的順鉑和阿霉素由于適應(yīng)癥更廣，療效也有進一步提高，被認為是前進中的第三個里程碑。這時，由于經(jīng)驗的積累，腫瘤內(nèi)科治療在睪丸腫瘤、滋養(yǎng)葉細胞腫瘤和兒童白血病已能取得根治性療效。所以，人們不再把內(nèi)科治療只當是姑息性治療手段，而是追求根治。雖然內(nèi)科治療迄今還未能治愈多數(shù)晚期腫瘤患者，但根治的概念已被普遍接受，而且是指導臨床取得成功的原則之一。

而更重要的是，人們對影響療效的內(nèi)在因素--腫瘤細胞免疫和抑癌基因等的認識也愈來愈深入；輔助治療如造血因子的輸注和解決化療引起的嚴重嘔吐的成功；對化療的劑量強度的掌握，化療后病人骨髓功能和內(nèi)在抗病能力的恢復等方面也都積累了一定經(jīng)驗，使得治療更為合理。進入新世紀以來，根據(jù)腫瘤的基因、受體和酶而發(fā)展的靶向治療使得治療效果較大幅度提高而且更為個體化。這無疑是新世紀內(nèi)科腫瘤學發(fā)展的重要方向。抗腫瘤藥物的分類

－－根據(jù)藥物靶點分類

細胞毒類藥物細胞分化誘導劑新生血管生成抑制劑影響細胞信號轉(zhuǎn)導的抗癌藥物激素類生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑其他一、細胞毒類藥物細胞毒類藥物的分類

目前臨床常用的抗惡性腫瘤藥物近100種，絕大部分屬于針對腫瘤細胞直接殺傷的細胞毒類藥物。通常所稱抗癌藥（anticancerdrugs）或腫瘤化療藥物即指細胞毒類抗惡性腫瘤藥。對細胞毒類藥物進行合理分類，有助于藥物的系統(tǒng)了解和臨床化療方案的制定。迄今細胞毒類抗惡性腫瘤藥的分類尚不統(tǒng)一，既有根據(jù)藥物化學結(jié)構(gòu)或來源的傳統(tǒng)分類，又有根據(jù)藥物抗腫瘤作用的細胞生物學或生化機制分類。

細胞毒類藥物作用機制（一）抗腫瘤作用的細胞生物學機制

幾乎所有的腫瘤細胞都具有一個共同的特點，即與細胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，而與細胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制，從而使腫瘤細胞表現(xiàn)為不受機體約束的無限增殖狀態(tài)。從細胞生物學角度，誘導腫瘤細胞分化，抑制腫瘤細胞增殖或者導致腫瘤細胞死亡的藥物均可發(fā)揮抗腫瘤作用。而絕大部分的細胞毒類抗惡性腫瘤要主要通過直接抑制腫瘤細胞的增殖分裂，甚至導致死亡。

腫瘤細胞群包括增殖細胞群和靜止細胞群（G0期）。前者可不斷按指數(shù)分裂增殖，這部分細胞在腫瘤全部細胞群的比例稱為生長比率（growthfraction,GF）。增長迅速的腫瘤（如急性白血病等

）GF值較大，接近1，對藥物最敏感，藥物療效也好；增長慢的腫瘤（如多數(shù)實體瘤），GF值較小，約0.5～0.01,對藥物敏感性低，療效較差。同一種腫瘤早期的GF值較大，藥物的療效也較好。目前認為腫瘤細胞并不比正常細胞增殖得快，只是在任何時間都有較高比例的腫瘤細胞處于增殖期。G0期細胞雖處于靜止狀態(tài)，但具有增殖潛能，在適當?shù)拇碳r，可進入周期進行分裂增殖，此期的細胞群對化療藥物敏感性低，是腫瘤復發(fā)的根源。

腫瘤細胞的增殖與細胞周期密切相關(guān)，當DNA受到損傷，細胞會阻滯在G1期、S期或G2期，它由三種關(guān)卡（checkpoint,chk）調(diào)控：1).G1期chk，阻斷或延緩從G1期進入S期；2).S期chk，減慢S期DNA復制子的啟動；3).G2期chk，延緩G2期細胞進入有絲分裂。細胞周期的運行與否，能否按序完成細胞周期生化事件，受控于精密的細胞周期調(diào)控機制。目前認為細胞周期依賴性蛋白激酶（cyclin-dependent-kinase,CDK）的時相性激活是細胞周期調(diào)控機制的核心，主要依賴于細胞周期素（cyclin）的細胞周期特異性或時相性表達、累積與分解。抗惡性腫瘤藥不但影響細胞周期的生化事件，亦可影響細胞周期調(diào)控機制。大多數(shù)抗腫瘤藥物是通過斷裂DNA而引起腫瘤細胞死亡，因此細胞周期chk成為藥物作用重要耙點。

依據(jù)藥物作用的周期或時相特異性，大致將藥物分為兩大類：1.細胞周期非特異性藥物（cellcyclemonspecificagents,CCNSA）直接破壞DNA結(jié)構(gòu)以及影響其復制轉(zhuǎn)錄功能的藥物，如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類化合物，能殺滅處于增殖周期各時相的細胞，甚至包括G0期細胞。此類藥物對惡性腫瘤細胞的作用往往較強能迅速殺死腫瘤細胞；劑量反應(yīng)曲線接近直線，在機體能耐受的毒性限度內(nèi)，其殺傷能力隨劑量的增加而成倍增加。（二）抗腫瘤作用的分子生物學機制

從分子生物學的意義上說，基因（gene）是核酸分子中貯存遺傳信息的遺傳單位，是指貯存有功能的蛋白質(zhì)多肽鏈或RNA序列信息及表達這些信息所必需的全部核苷酸序列。核酸和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能是分子水平生命活動的基礎(chǔ)。分子水平上的生命活動主要是通過核酸和蛋白質(zhì)兩類生物大分子的活動來實現(xiàn)的。DNA還通過復制，將基因信息代代相傳?；虻膹椭啤⑥D(zhuǎn)錄、表達、調(diào)控及生物學效應(yīng)細胞毒類藥物作用的分子生物學機制1.干擾核酸生物合成藥物分別在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的生物合成，屬于抗代謝物。根據(jù)藥物主要干擾的生化步驟或所抑制的靶酶的不同，可進一步分為：1）.二氫葉酸還原酶抑制劑如甲氨蝶呤等；2）.胸苷酸合成酶抑制劑如氟尿嘧啶等；3）.嘌呤核苷酸互變抑制劑如巰嘌呤等；4）.核苷酸還原酶抑制劑如羥基脲等；5）.DNA多聚酶抑制劑如阿糖胞苷等。幾種藥物阻斷DNA合成作用環(huán)節(jié)MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巰嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶；HU：羥基脲；6-TG：6-硫鳥嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷2.直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能藥物分別破壞DNA結(jié)構(gòu)或抑制拓撲異構(gòu)酶活性，影響DNA復制和修復功能。1）.DNA交聯(lián)劑如氮芥、環(huán)磷酰胺和塞替派等烷化劑；2）.破壞DNA的鉑類配合物如順伯；3）.破壞DNA的抗生素如絲裂霉素和博萊霉素；4）.拓撲異構(gòu)酶抑制劑如喜樹堿類和鬼臼毒素衍生物。

3．干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成藥物可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成，屬于DNA嵌入劑。如多柔比星等蒽環(huán)類抗生素和放線菌素D。

4．干擾蛋白質(zhì)合成與功能藥物可干擾微管蛋白聚合功能、干擾核蛋白體的功能或影響氨基酸供應(yīng)。1）.微管蛋白活性抑制劑如長春堿類和紫杉醇類等；2）.干擾核蛋白體功能的藥物如三尖杉生物堿類；3）.影響氨基酸供應(yīng)的藥物如L-門冬酰胺酶。常用的抗腫瘤藥物

一)、干擾核酸生物合成

影響核酸生物合成的藥物又稱抗代謝藥,它們的化學結(jié)構(gòu)和核酸代謝的必須物質(zhì)如葉酸,嘌呤,嘧啶等相似,可以通過特異性干擾核酸的代謝,阻止細胞的分裂和繁殖。此類藥物主要作用于S期細胞,屬細胞周期特異性藥物。

（一）.

二氫葉酸還原酶抑制劑甲氫蝶呤（methotrexate,MTX）甲氫蝶呤的化學結(jié)構(gòu)與葉酸相似，對二氫葉酸還原酶具有強大而持久的抑制作用，它與該酶的結(jié)合力比葉酸大106倍，呈競爭性抑制作用。藥物與酶結(jié)合后，使二氫葉酸（FH2）不能變成四氫葉酸（FH4），從而使5，10—甲酰四氫葉酸產(chǎn)生不足，使脫氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，DNA合成障礙。MTX也可阻止嘌呤核苷酸的合成，故能干擾蛋白質(zhì)的合成。

臨床上用于治療兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌；鞘內(nèi)注射可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預防和緩解癥狀。不良反應(yīng)包括如口腔炎、胃炎、腹瀉、便血；骨髓抑制最為突出，可致白細胞、血小板減少，嚴重可有全血下降；長期大量用藥可致肝、腎損害；妊早期應(yīng)用可致畸胎、死胎。為了減輕MTX的骨髓毒性，可先用大劑量MTX，經(jīng)過一定時間后，再肌注甲酰四氫葉酸鈣作為救援劑，以保護骨髓正常細胞。

（二）

胸苷酸合成酶抑制劑

氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）

氟尿嘧啶是尿嘧啶5位上的氫被氟取代的衍生物。5-FU在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-d UMP）,而抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸（dUMP）甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账幔╠TMP），從而影響DNA的合成。此外，5-FU在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷，以偽代謝產(chǎn)物形式摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)的合成，故對其他各期細胞也有作用。

5-FU口服吸收不規(guī)則，需采用靜脈給藥。吸收后分布于全身體液，肝和腫瘤組織中濃度較高，主要在肝代謝滅活，變?yōu)镃O2和尿素，分別由呼氣和尿排出，t1/2為10—20分鐘。對消化系統(tǒng)癌（食管癌、胃癌、腸癌、胰腺癌、肝癌）和乳腺癌療效好，對宮頸癌、卵巢癌、絨毛上皮癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤也有效。對骨髓和消化道毒性較大，出現(xiàn)血性腹瀉應(yīng)立即停藥，可引起脫發(fā)、皮膚色素沉著，偶見肝、腎損害。

（三）

嘌呤核苷酸互變抑制劑巰嘌呤（mercaptopurine,6-MP）巰嘌呤是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH取代的衍生物。在體內(nèi)先經(jīng)過酶的催化變成硫代肌苷酸（TIMP）后，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄俸塑账峒傍B核苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙核酸合成，對S期細胞作用最為顯著，對G1期有延緩作用。腫瘤細胞對6-MP可產(chǎn)生耐藥性，因耐藥細胞中6-MP不易轉(zhuǎn)變成硫代肌苷酸或產(chǎn)生后迅速降解。6-MP起效慢，主要用于急性淋巴細胞白血病的維持治療，大劑量對絨毛膜上皮癌亦有較好療效。常見骨髓抑制和消化道黏膜損害，少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能損害。

（四）

核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（hydroxycarbamide,HU）羥基脲能抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账幔瑥亩种艱NA的合成。對S期細胞有選擇性殺傷作用。對治療慢性粒細胞白血病有顯著療效，對黑色素瘤有暫時緩解作用?？墒鼓[瘤細胞集中于G1期，故可用作同步化藥物，增加化療或放療的敏感性。主要毒性為骨髓抑制，并有輕度消化道反應(yīng)。腎功能不良者慎用。可致畸胎，故孕婦忌用。

（五）

DNA多聚酶抑制劑阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）阿糖胞苷在體內(nèi)經(jīng)脫氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，進而抑制DNA多聚酶的活性而影響DNA合成，也可摻入DNA中干擾其復制，使細胞死亡。與常用抗惡性腫瘤藥無交叉耐藥性。臨床上用于治療成人急性粒細胞性白血病或單核細胞白血病。有嚴重的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，靜脈注射可致靜脈炎；對肝功能有一定影響。二)、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物

（一）烷化劑烷化劑（alkylatingagents）是一類高度活潑的化合物。它們具有一個或兩個烷基，分別稱為單功能或雙功能烷化劑，所含烷基能與細胞的DNA、RNA或蛋白質(zhì)中親核基團起烷化作用，?？尚纬山徊媛?lián)結(jié)或引起脫嘌呤，使DNA鏈斷裂，在一次復制時，又可使堿基配對錯碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害，嚴重時可致細胞死亡。屬于細胞周期非特異性藥物。目前常用的烷化劑有以下幾種：氮芥類如氮芥、環(huán)磷酰胺等，乙烯亞胺類如噻替派，亞硝脲類如卡莫司汀，甲烷磺酸酯類如白消安。

氮芥（chlormethine,nitrogenmustard,HN2）氮芥是最早用于惡性腫瘤治療的藥物，為雙氯乙胺烷化劑的代表，屬雙功能基團烷化劑。目前主要用于霍奇金病、非霍奇金淋巴溜等。由于HN2具有高效、速效的特點，尤其適用于縱膈壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤病人。常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)、耳鳴、聽力喪失、眩暈、黃疸、月經(jīng)失調(diào)及男性不育等。

環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）環(huán)磷酰胺為氮芥與環(huán)磷胺基結(jié)合而成的化合物。CTX體外無活性，進入體內(nèi)后經(jīng)肝微粒體細胞色素P450氧化，裂環(huán)生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，在腫瘤細胞內(nèi)分解出磷酰胺氮芥而發(fā)揮作用。CTX抗瘤譜廣，為目前廣泛應(yīng)用的烷化劑。對惡性淋巴瘤療效顯著，對多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細胞白血病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、神經(jīng)母細胞瘤和睪丸腫瘤有一定療效。常見的不良反應(yīng)有骨髓抑制、惡心、嘔吐、脫發(fā)等，特有的毒性反應(yīng)是出血性膀胱炎。噻替派（tiotepa,riethylene,Thiophosphoramide,TSPA）噻替派是乙酰亞胺類烷化劑的代表，抗惡性腫瘤機制類似氮芥，抗瘤譜較廣，主要用于治療乳腺癌、卵巢癌、肝癌、惡性黑色素瘤和膀胱癌等。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，可引起白細胞和血小板減少。局部刺激小，可作靜脈注射、肌內(nèi)注射和腔內(nèi)給藥。白消安（busulfan）白消安屬甲烷磺酸酯類，在體內(nèi)解離后起烷化作用。小劑量即可明顯抑制粒細胞生成，可能與藥物對粒細胞膜通透性較強有關(guān)。對慢性粒細胞性白血病療效顯著，對慢性粒細胞白血病急性病變無效?？诜樟己?，組織分布迅速，（t1/2）約為2—3小時，絕大部分代謝成甲烷磺酸有尿排出。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，骨髓抑制。久用可致閉經(jīng)或睪丸萎縮?？就。╟armustine,BCNU）卡莫司汀又稱氯乙亞硝脲、卡氮芥，為亞硝脲類烷化劑。除了烷化DNA外，對蛋白質(zhì)和RNA也有烷化作用。BCNU具有高度脂溶性，并能透過血腦屏障。主要用于原發(fā)或顱內(nèi)轉(zhuǎn)移腦瘤，對惡性淋巴瘤、骨髓瘤等有一定療效。主要不良反應(yīng)有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及肺部毒性等。（二）破壞DNA的鉑類配合物順鉑（cisplatin,DDP）順鉑又稱順氯胺鉑，為二價鉑同一個氯原子和二個氨基結(jié)合成的金屬配合物。進入體內(nèi)后，先將所含氯解離，然后與DNA鏈上的堿基形成交叉聯(lián)結(jié)，從而破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能。屬細胞周期非特異性藥物，具有抗瘤譜廣。對非精原細胞性睪丸瘤最有效，對頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌有較好療效。主要不良反應(yīng)有消化道反應(yīng)、骨髓抑制、周圍神經(jīng)炎、耳毒性，大劑量或連續(xù)用藥可致嚴重而持久的腎毒性。卡鉑（carboplatin,CBP）卡鉑又稱碳鉑為第二代鉑類化合物，作用機制類似順鉑，但抗惡性腫瘤活性較強，毒性較低。主要用于治療小細胞肺癌、頭頸部鱗癌、卵巢癌及睪丸腫瘤等。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制。第三代鉑類抗癌藥物奧沙利鉑(oxaliplatin)和萘達鉑(nedaplatin)在臨床試驗中取得了良好的反響。一項國際多中心臨床III期試驗表明奧沙利鉑與5-FU聯(lián)合應(yīng)用，對大腸癌的總緩解率超過50%。目前，奧沙利鉑已被認為是治療晚期大腸癌的一線藥，與TOPOI和TS抑制劑的聯(lián)合化療試驗正在美國、歐洲、中國等地進行中。萘達鉑的腎臟毒性較小，臨床II期試驗表明其對肺癌、頭頸部惡性腫瘤、睪丸和女性生殖系統(tǒng)腫瘤有明顯的療效。（三）破壞DNA的抗生素絲裂霉素（mitomycinC,MMC）絲裂霉素又稱自力霉素，其化學結(jié)構(gòu)中有乙撐亞胺及氨甲酰酯基團，具有烷化作用。能與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，可抑制DNA復制，也能使部分DNA鏈斷裂。屬細胞周期非特異性藥物?？沽鲎V廣，用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒細胞性白血病、惡性淋巴瘤等。不良反應(yīng)主要為明顯而持久的骨髓抑制，其次為消化道反應(yīng)，偶有心、肝、腎毒性及間質(zhì)性肺炎發(fā)生。注射局部刺激性大。（四）拓撲異構(gòu)酶抑制劑真核細胞DNA的拓撲結(jié)構(gòu)有兩類關(guān)鍵酶，DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ和DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ（TOPO-Ⅱ）調(diào)節(jié)，這兩類酶在DNA復制、轉(zhuǎn)錄及修復中，以及在形成正確的染色體結(jié)構(gòu)、染色體分離濃縮中發(fā)揮重要作用。喜書堿類能特異性抑制活性，從而干擾DNA結(jié)構(gòu)和功能。喜樹堿類喜樹堿類（camptothecin,CPT）是從我國特有的植物喜樹中提取的一種生物堿。TOPOI抑制劑主要為喜樹堿類化合物，近年發(fā)現(xiàn)拓撲特肯（topotecan,TPT）和依林特肯（irinotecan,CPT-11）為正在進行臨床試驗的新型喜樹堿的人工合成衍生物。

拓撲特肯和依林特肯臨床上主要對卵巢癌、小細胞和非小細胞性肺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等療效較好。其他TOPOI抑制劑還有9A-Camptothecin,Campotosar,DX-8951等。由于TOPOI與DNA片斷的共價結(jié)合及非共價復合物的三維晶體結(jié)構(gòu)已于最近闡明，新TOPOI抑制劑的尋找又成為熱點，發(fā)展喜樹堿類藥物的口服制劑以提高治療指數(shù)也顯得越來越重要。

TOPOⅡ抑制劑種類較多，近年來臨床上療效較好的有DNA嵌入型的阿霉素衍生物去甲柔紅霉素(idarubicin)、吡喃阿霉素(pirarubicin)和非DNA嵌入型的鬼臼毒素類藥物鬼臼噻吩甙(teniposid,VM-26)等。原有抑制劑的改造又發(fā)現(xiàn)了一批新的TOPOⅡ抑制劑，如蒽環(huán)類抗生素MX2，AD32，AD198，AD312，吡啶并咔唑衍生物S16020-2都進入了臨床研究階段。中國科學院上海藥物研究所最近從藥用植物紅根草中提取到有效成分，經(jīng)修飾后得到一個全新的抗腫瘤化合物沙爾威辛(salvicine)

，也是TOPOⅡ抑制劑，體內(nèi)外實驗顯示其對肺癌、胃癌等療效明顯，現(xiàn)已完成臨床前研究工作。三)、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物放線菌素D（dactinomycin,DACT）放線菌素又稱更生霉素，為多肽類抗惡性腫瘤抗生素。能嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶（G-C）堿基之間，與DNA結(jié)合成復合體，阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA特別是mRNA的合成。屬細胞周期非特異性藥物，但對G1期作用較強，且可阻止G1期向S期的轉(zhuǎn)變?？沽鲎V較窄，對惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、霍奇金病和惡性淋巴瘤、腎母細胞瘤、骨髓肌肉瘤及神經(jīng)母細胞溜療效較好。與放療聯(lián)合應(yīng)用，可提高腫瘤對放射線的敏感性。常見有消化道反應(yīng)如惡心、嘔吐、口腔炎等，骨髓抑制先呈血小板減少、后出現(xiàn)全血細胞減少，少數(shù)病人可出現(xiàn)脫發(fā)、皮炎和畸胎等。

多柔比星（doxorubicin,adriamycin,ADM）多柔比星又稱阿霉素，為蒽環(huán)類抗生素，能嵌入DNA堿基對之間，并緊密結(jié)合到DNA上，阻止RNA轉(zhuǎn)錄過程，抑制RNA合成，也能阻止DNA復制。屬細胞周期非特異性藥物，S期藥物對它更為敏感。ADM抗瘤譜廣，療效高，主要用于對常用抗惡性腫瘤藥耐藥的急性淋巴細胞白血病或粒細胞白血病、惡性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小細胞癌、胃癌、肝癌及膀胱癌等。最嚴重的毒性反應(yīng)為心毒性和骨髓抑制，此外，還有消化道反應(yīng)、皮膚色素沉著及脫發(fā)等不良反應(yīng)。

柔紅霉素（daunorubcin,DRN）柔紅霉素為蒽環(huán)類抗生素，抗惡性腫瘤作用與多柔比星相同，主要用于對常用抗惡性腫瘤藥耐藥餓急性淋巴細胞白血病或粒細胞白血病，但緩解期短。主要毒性反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)和心毒性等。四)、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物（一）微管蛋白活性抑制劑長春堿類長春堿（vinblastin,VLB,長春花堿）及長春新堿（vincristin,VCR）為夾竹桃科長春花（vincaroseaL.）植物所含的生物堿。長春地辛（vindesine）和長春瑞賓（vinorelbine,NVB）均為長春堿的半合成衍生物。

長春堿類作用機制為與微管蛋白結(jié)合，抑制微管聚合，從而使紡錘絲不能形成，細胞有絲分裂停止于中期。對有絲分裂的抑制作用，長春堿的作用較長春新堿強。屬細胞周期非特異性藥物，主要作用于M期細胞。此外此類藥還可干擾蛋白質(zhì)合成和RNA多聚酶，對G1期細胞也有作用。長春堿主要用于治療急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌。長春新堿對兒童急性淋巴細胞白血病療效好、起效快，常與潑尼松合用作誘導緩解藥。長春堿類毒性反應(yīng)主要包括骨髓抑制、神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、脫發(fā)以及注射局部刺激等。長春新堿對外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性較大。

紫杉醇類紫杉醇（paclitaxel,taxol）是由短葉紫杉或我國紅豆杉的樹皮中提取的有效成分。紫杉特爾（taxotere,docetaxel）是Taxusbaccata由植物針葉中提取巴卡?。╞accatin）并經(jīng)半合成改造而成，其基本結(jié)構(gòu)與紫杉醇相似，但來源較易，水溶性較高。由于紫杉醇類獨特的作用機制和對耐藥細胞也有效，是近年來受到廣泛重視的抗惡性腫瘤新藥。紫杉醇能促進微管聚合，同時抑制微管的解聚，從而使紡錘體失去正常功能，細胞有絲分裂停止。對卵巢癌和乳腺癌有獨特的療效，對肺癌、食管癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴癌、腦癌也都有一定療效。紫杉醇的不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性和心毒性。紫杉特爾不良反應(yīng)相對較少。

（二）干擾核蛋白體功能的藥物三尖杉生物堿類三尖杉酯堿（harringtonine）和三高尖杉酯堿(homoharringtonine)屬植物的枝、葉和樹皮中提取的生物堿?？梢种频鞍缀铣傻钠鹗茧A段，并使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，但對mRNA或tRNA與核蛋白體的結(jié)合無抑制作用。屬細胞周期非特異性藥物，對S期細胞作用明顯。對急性粒細胞白血病療效較好，也可用于急性單核細胞白血病及慢性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤等的治療。不良反應(yīng)包括骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等，偶有心毒性等。（三）影響氨基酸供應(yīng)的藥物L-門冬酰胺酶（L-asparaginase）L-門冬酰胺是重要的氨基酸，某些腫瘤細胞不能自己合成，需從細胞外攝取。L-門冬酰胺酶可將血清門冬酰胺水解而使腫瘤細胞缺乏門冬酰胺供應(yīng)，生長受到抑制。而正常細胞能合成門冬酰胺，受影響較少。主要用于急性淋巴細胞白血病。常見的不良反應(yīng)有消化道反應(yīng)等，偶見過敏反應(yīng)，應(yīng)作皮試。細胞毒類抗腫瘤藥物的合理應(yīng)用

在決定惡性腫瘤化學治療方案的一般方法中有三個原則：聯(lián)合用藥可以提高療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生，而且毒性增加不多。聯(lián)合用藥有先后使用的序貫療法，也有同時應(yīng)用的聯(lián)合療法。大劑量更有效，要求采用最大耐受劑量、最小時間間隔給藥。藥物和局部治療聯(lián)合應(yīng)用，如手術(shù)和放療。

另外根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機制和細胞增殖動力學，抗惡性腫瘤藥物應(yīng)用的一般原則如下：根據(jù)細胞增殖動力學規(guī)律，增長緩慢的實體瘤，其G0期細胞較多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細胞，使瘤體縮小而驅(qū)動G0期細胞進入增殖周期。繼而用周期特異性藥物殺死之。相反，對生長比率高的腫瘤如急性白血病，則先用殺滅S期或M期的周期特異性藥物，以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細胞。待G0期細胞進入增殖周期時，可重復上述療程。此外，瘤細胞群中的細胞往往處于不同時期，若將作用于不同時期的藥物聯(lián)合應(yīng)用，還可收到各藥分別打擊各期細胞的效果。

從抗腫瘤藥物的作用機制考慮，不同作用機制的抗腫瘤藥物合用可能增加療效，如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合用。從藥物的毒性考慮，多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長春新堿、博來霉素的骨髓抑制作用較少，可合用以降低毒性并提高療效。從抗腫瘤譜考慮，胃腸道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。鱗癌可用博來霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。

腫瘤化療主要存在兩大障礙：其一，抗惡性腫瘤藥物的毒性反應(yīng)。現(xiàn)今臨床使用的傳統(tǒng)細胞毒類抗惡性腫瘤藥物對腫瘤細胞的選擇性不強，在殺傷腫瘤細胞的同時，對正常的組織細胞也有不同程度的損傷。毒性反應(yīng)成為化療時藥物用量受限的關(guān)鍵因素。其二，腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性。化療過程中，腫瘤細胞對抗惡性腫瘤藥物產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象即耐藥性，是腫瘤化療失敗的重要原因，亦是腫瘤化療急需解決的難題。

目前，化療藥物的應(yīng)用使惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量得到了明顯提高，延緩或減少了死亡，但仍存在著對腫瘤選擇性差、免疫抑制及不良反應(yīng)多而嚴重、可產(chǎn)生耐藥性等缺點。近年來，在分子生物學、細胞動力學、免疫學的理論指導下以及采用聯(lián)合用藥的方法，惡性腫瘤化學治療的療效取得了顯著的提高，并明顯減少了不良反應(yīng)及耐藥性的發(fā)生。在相當一段時期內(nèi)，傳統(tǒng)細胞毒性藥物仍將是腫瘤藥物治療的主體。細胞毒性藥物的主要缺陷是對實體瘤療效差，不良反應(yīng)大，易產(chǎn)生耐藥性。因此，細胞毒性藥物的發(fā)展戰(zhàn)略是：1.針對實體瘤，改進篩選方法，提高篩選效率；2.重視從天然產(chǎn)物(植物、海洋生物等)中尋找新的化學結(jié)構(gòu)；3.針對關(guān)鍵靶點如拓撲異構(gòu)酶(TOPO)、微管系統(tǒng)(microtubulesystem)、胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶(TS)、DNA聚合酶(DNApolymerase)、DNA引物酶(DNAprimase)等，提高選擇性；4.克服耐藥性。

二、誘導腫瘤細胞分化藥物腫瘤細胞最顯著的生物學特性是無限制增殖和不良分化。腫瘤細胞面臨三種主要的歸宿：分裂、分化和死亡。傳統(tǒng)的化療藥物著眼于抑制細胞的分裂并殺死腫瘤細胞。誘導分化是指惡性腫瘤在體內(nèi)外分化誘導劑存在下，重新分化向正常方向逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。其基本特點在于可不殺傷腫瘤細胞，而是誘導腫瘤細胞分化為正?；蚪咏谡５募毎?。1960年P(guān)ierce等最早發(fā)現(xiàn)小鼠睪丸畸胎瘤細胞可自發(fā)地分化成良性或正常細胞。Collins等（1978）及Huberman等（1979）相繼發(fā)現(xiàn)，人早幼粒白血病細胞可被二甲基亞砜及促癌劑（佛波酯,TPA）誘導分化。之后，有研究者將小鼠睪丸畸胎瘤細胞注入小鼠胚囊培養(yǎng)后再植入假孕的雌鼠子宮內(nèi)，結(jié)果生出完全正常的小鼠。隨著對干細胞研究的不斷深入，在腫瘤研究領(lǐng)域，亦加深了對腫瘤起源與發(fā)病機理的認識，人們發(fā)現(xiàn)干細胞與腫瘤細胞之間存在著很多相似之處，它們都具有自我更新能力和不定分化潛能；相似的細胞表面標志；以及一些相同的細胞信號調(diào)節(jié)通路。于是人們提出腫瘤起源于干細胞的假說，認為腫瘤細胞有可能是在干細胞的基礎(chǔ)上轉(zhuǎn)化而成。干細胞(StemCell)是人體內(nèi)最原始的細胞，具有多種分化潛能，自我更新和高度增殖的能力。

由于腫瘤細胞與干細胞之間存在著許多相似性，近年提出了腫瘤干細胞學說。該學說認為腫瘤組織中存在極少量腫瘤細胞，在腫瘤中充當干細胞角色，具有無限的自我更新能力，能夠產(chǎn)生與上一代完全相同的子代細胞；并有多種分化潛能和高度增殖能力，產(chǎn)生不同表型的腫瘤細胞，使腫瘤在體內(nèi)不斷擴大，或形成新的腫瘤。

腫瘤干細胞的發(fā)現(xiàn)及其存在的證據(jù)

上世紀六七十年代就已發(fā)現(xiàn)來自小鼠腹水的不同種骨髓瘤細胞，在體外克隆形成實驗中能夠形成克隆的癌細胞只是很少一部分，僅占1/10000-1/100，而且與在體內(nèi)利用脾臟培養(yǎng)的克隆形成率一致。在白血病細胞移植實驗中，也僅有1-4%的細胞能在脾臟內(nèi)形成克隆。Hamburger等發(fā)現(xiàn)在人肺癌、卵巢癌、神經(jīng)母細胞瘤的體外培養(yǎng)實驗中，也只有1/1000-1/5000的腫瘤細胞能在軟瓊脂上形成克隆。這些腫瘤細胞克隆的差異反映了正常干細胞克隆形成的差異，而這些已克隆的腫瘤細胞就被認為是腫瘤干細胞或腫瘤起始細胞（tumor-initiatingcell,T-IC）。腫瘤干細胞在臨床治療中的意義

現(xiàn)有治療腫瘤的方法主要是依靠盡可能的殺死所有的腫瘤細胞，來減少腫瘤細胞的體積和數(shù)量。由于多數(shù)細胞及癌腫的增殖潛能是有限的，而藥物縮小腫瘤的能力主要反映了殺滅這些增殖細胞的能力，而實際上大部分腫瘤經(jīng)過一段時間后又會復發(fā)。根據(jù)現(xiàn)在的腫瘤干細胞理論，這種治療方法并沒有將腫瘤干細胞完全殺死，即使只有很少的一部分腫瘤干細胞存活下來，也仍具有無限增殖能力，能繼續(xù)促進腫瘤的生長。

WRONGTARGET.Traditionalcancertherapies(top)killrapidlydividingtumorcells(red)butmaysparestemcells(blue)thatcangiverisetoanewtumor.Intheory,killingcancerstemcells(bottom)shouldhaltatumor'sgrowthandperhapsevenleadtoitsdisappearance.

E.Roell

而且腫瘤的復發(fā)、侵襲轉(zhuǎn)移、耐藥、抗輻射等惡性表型特征都與腫瘤干細胞都有關(guān)系，因此腫瘤治療的關(guān)鍵應(yīng)是針對腫瘤干細胞的治療，以腫瘤干細胞為治療靶點，這對傳統(tǒng)的治療方式提出了巨大的挑戰(zhàn)。研究腫瘤細胞的細胞學、分子生物學改變以及異常信號轉(zhuǎn)導通路的組成（信號分子的表達以及組成異常）是腫瘤干細胞靶向治療的基礎(chǔ)，也是治療的靶向特異性所在。

現(xiàn)階段分化誘導劑主要有維A酸類、細胞因子、抗腫瘤化療藥物，以及其他一些分化誘導劑如甲基甲酰胺（HMBA）、丁酸鈉、苯丁酸、銀毛酸、乳香酸等。其中研究最深入、臨床療效最確定的分化誘導劑為維A酸類，包括全反式視黃酸(all-transretinoicacid,ATRA)、13-順式維A酸（13-cisretinoicacid,13-CRA）和9-順十維A酸（9-CRA）.該類化合物能夠激活相應(yīng)的維A酸核受體（RAR）蛋白，核受體蛋白被激活后構(gòu)象發(fā)生改變，具有與基因調(diào)控區(qū)域上的特定DNA序列-維A酸應(yīng)答原件（retinoicacidresponseelements,RARE）特異結(jié)合的能力，從而調(diào)控特定基因的轉(zhuǎn)錄活性，產(chǎn)生調(diào)節(jié)細胞增殖、分化和細胞凋亡的生物學效應(yīng)。各類誘導分化劑及其誘導分化作用

1、維甲酸維甲酸又稱視黃酸（retinoicacid，RA），是維生素A（視黃醇）的衍生物。維生素在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)變產(chǎn)生全反式維甲酸（All-trans-retinoicacid,atRA）、13-順維甲酸（13cRA和9順維甲酸（9cRA）等幾種異構(gòu)體，它們可與細胞內(nèi)維甲酸受體（RAR）和維甲酸類X受體（RXR）結(jié)合，這些受體被激活后與靶基因6RP中的維甲酸應(yīng)答元件（RARE)結(jié)合，以時間、劑量依賴的方式調(diào)節(jié)靶基因的表達，從而調(diào)節(jié)細胞的正常分化。維甲酸最早作為誘導劑用于血液系統(tǒng)腫瘤的治療，目前用維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病已成為誘導分化療法的典范。2、砷劑砷劑用于腫瘤的治療早在《本草綱目》中即有記載，但因其長期被列為劇毒劑而影響其使用。近年來，對砷劑的研究又有了新的發(fā)展。目前認為砷劑（AS3O2和AS3O4等）有促進細胞凋亡、誘導細胞分化和抑制細胞增殖的作用。臨床上使用砷劑治療早幼粒細胞白血病已取得了巨大成功。

3、環(huán)腺苷酸衍生物許多學者公認CAMP能抑制細胞的惡性增殖，在形態(tài)或生化上重新出現(xiàn)分化特征。因此CAMP及其衍生物和CAMP的降解阻滯劑成為一類重要的分化誘導劑。位點選擇性CAMP類似物8氯環(huán)腺苷酸（8-CL-CAMP）在微摩爾（umol/L）濃度就能有效地抑制多種癌細胞的生長，并有促分化和逆轉(zhuǎn)惡性表型作用。CAMP主要通過活化CAMP依賴性蛋白激酶而發(fā)揮其生物學效應(yīng)，Ⅰ型蛋白激酶的減少和/或Ⅱ型蛋白激酶表達升高可抑制細胞增殖和促進細胞分化。8-CL-CAMP能選擇性地與Ⅱ型蛋白激酶特異性結(jié)合，從而提高Ⅱ型蛋白激酶的表達，減少Ⅰ型蛋白激酶的表達，以抑制細胞增生和促進細胞分化。三、抗腫瘤血管生成藥物腫瘤血管生成是包括血管內(nèi)皮細胞增生、遷移及胞外基質(zhì)降解等多步驟的復雜過程。血管生成是指在已形成血管的基礎(chǔ)上形成新的血管的過程，是腫瘤維持生長和發(fā)生轉(zhuǎn)移的必要前提。在腫瘤生長的早期，腫瘤細胞可以通過擴散作用從細胞間隙或的氧氣和營養(yǎng)；當腫瘤增大到1-2cm3時，擴散作用已經(jīng)不能提供足夠的氧氣和營養(yǎng)來滿足其繼續(xù)增長和分裂的需要，腫瘤內(nèi)部形成的缺氧狀態(tài)，作為一種信號啟動了腫瘤細胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子（bFGF)等血管生成正調(diào)控因子的表達。抑制腫瘤血管生成，就可切斷腫瘤生長所需營養(yǎng)和氧氣，切斷腫瘤轉(zhuǎn)移的重要通路，是腫瘤細胞處于靜止期，在聯(lián)合其他手段徹底治愈腫瘤。血管發(fā)生中內(nèi)皮細胞的激活、分裂及遷移內(nèi)皮細胞血管腔外膜細胞基底膜遷移中的內(nèi)皮細胞分裂中的內(nèi)皮細胞惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移過程

原發(fā)腫瘤增殖—腫瘤血管新生—消化基底膜—腫瘤細胞穿入血管或淋巴管，形成瘤栓并轉(zhuǎn)移到遠端器官—穿出血管并形成微小轉(zhuǎn)移灶—腫瘤血管新生—轉(zhuǎn)移灶增殖腫瘤新生血管生成抑制劑大致可以分為五類：1.抑制基底膜降解，如金屬蛋白酶抑制劑batimastat﹙BB-94﹚；2.直接抑制內(nèi)皮細胞增殖，如Endostatin、TNF-470；3.抑制血管生長因子活化，如VEGF單抗；4.抑制內(nèi)皮細胞特異性整合素/生存信號，如整合素αβγ3單抗（vitaxin）以上四類是特異性地抑制腫瘤血管內(nèi)皮細胞；5.非特異性抑制劑，即對內(nèi)皮細胞和腫瘤細胞都有抑制作用，如碳氧氨咪唑（carboxyaminoimidazole,CAI）IL-12和IFNα-2α等。腫瘤血管生成抑制劑與Endostatin

哈佛大學Folkman教授在二十世紀90年代初期建立了幾種癌癥轉(zhuǎn)移的動物模型，發(fā)現(xiàn)癌癥原發(fā)灶的存在和轉(zhuǎn)移灶的發(fā)展有密切的關(guān)系，當原發(fā)灶被切除后，轉(zhuǎn)移灶反而迅速生長，動物壽命較短；但如果原發(fā)灶保留，盡管轉(zhuǎn)移灶存在，轉(zhuǎn)移灶的生長卻較緩慢，動物壽命較長。其實這種現(xiàn)象在人體的癌癥中也偶然會出現(xiàn)。少數(shù)病人在接受手術(shù)治療切除原發(fā)灶后，不久就出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移灶的迅速生長，以往人們認為是手術(shù)過程促進了癌細胞轉(zhuǎn)移。

但Folkman教授則認為這可能是由于原發(fā)灶分泌某種物質(zhì)抑制了轉(zhuǎn)移灶的生長。經(jīng)過幾年的研究，1997年O’Reilly和Folkman等在培養(yǎng)鼠內(nèi)皮細胞瘤（EOMA）細胞過程中，發(fā)現(xiàn)一種新蛋白質(zhì)對體外內(nèi)皮細胞具有明顯的抑制增殖活性，即內(nèi)抑素（Endostatin）。其分子量為20Kda，序列分析顯示其為膠原蛋白18C末端片段，一級結(jié)構(gòu)有184個氨基酸，其中酸性氨基酸16個，堿性氨基酸29個，疏水性氨基酸占42%。重組人Endostatin與鼠Endostatin具有83.33%的同源性，分子量為18Kda。

Endostatin的生物學作用如下：

（1）抑制內(nèi)皮細胞增殖實驗發(fā)現(xiàn)較小劑量的Endostatin即可特異性抑制內(nèi)皮細胞的增殖活性。這可能是內(nèi)皮細胞中存在特異性的Endostatin受體或Endostatin與血管生成因子之間競爭受體所致。

（2）抑制在體血管生成Endostatin對在體血管的作用表現(xiàn)為抑制其生成，而對靜止的血管組織的正常功能無作用。

（3）抑制動物移植瘤Endostatin對多種動物移植腫瘤有抑制作用，其機制在于其特異性抑制內(nèi)皮細胞增殖，抑制新生血管生成，實體瘤無法獲得充足的營養(yǎng)而進入特殊的休眼狀態(tài)。

動物實驗證實,給予重組內(nèi)抑素可顯著抑制多種類型腫瘤的生長及其轉(zhuǎn)移。O’Reilly等對荷瘤小鼠皮下注射重組鼠內(nèi)抑素,原發(fā)性lewis肺癌的生長明顯受到抑制,而且隨著內(nèi)抑素劑量遞增,其抑瘤效果愈強[5]。內(nèi)抑素劑量為每天2.5mg/kg時,腫瘤生長抑制率為53%;劑量為每天10mg/kg時,抑制率為97%;當每天劑量為2omg/kg,抑制率已超過99%。

抗血管生成治療研究MMP系統(tǒng)抑制劑VEGF抑制劑（如：Avastin)抗αⅤβ3integrin抗體endostatin，angiostatin等TNP470其他表1部分進入臨床試驗的抗腫瘤血管生成藥物－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－類別及藥名 發(fā)展商 臨床試驗期 作用機制 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－一、抑制基質(zhì)降解 Marimastat BritishBiotech III 合成的MMP抑制劑 AG3340 Agouron II 同上 COL-3 Collagenex I/II 同上 Bay12-9566 BayerIII 同上 BMS-275291 Bristol-MyersSquibbII/III同上 Neovastat Aeterna III 天然的MMP抑制劑 二、直接作用于內(nèi)皮細胞 TNP-470 TAP II/III，III 抑制內(nèi)皮細胞增殖 Squalamine MagaininI，II 角鯊肝提取物，抑制 Pharmaceuticals Na+-H+交換AE-941NCI III 鯊魚軟骨提取物 Angiostatin NCI I 抑制內(nèi)皮細胞增殖和遷移Endostatin EntreMed I 同上 類別及藥名發(fā)展商臨床試驗期 作用機制-------------------------------------------------------------------------------------三、抑制促血管生成因子活性 SU5416 Sugen I，I/II，II，III VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑 SU6668 Sugen I 同上 干擾素- 商品 II/III 抑制bFGF和VEGF產(chǎn)生 反應(yīng)停 商品 I/II，II，III 同上 AngiozymeRibozymePhar II抑制VEGF受體表達 抗VEGF抗體 NCI;Genentech I，II 抑制VEGF與受體結(jié)合 四、抑制整合蛋白識別 Vitaxin Ixsys II/III 整合蛋白抗體 EMD121974 MerckKCgaAI，I/II抑制內(nèi)皮細胞與胞外基質(zhì)結(jié)合識別五、其他非特異性抑制劑 CAI NCI I，II，III抑制鈣信號 白介素-12 GeneticsInstituteI/II 上調(diào)干擾素-和IP-10 Suramin Park-DavisII/III,III非特異性，多靶點 IM862 Cytran I，II，III未知四、影響細胞信號轉(zhuǎn)導的抗癌藥物細胞的活性受外部信號控制，外部信號轉(zhuǎn)導到細胞內(nèi)部引起細胞內(nèi)的一系列反應(yīng)，這一過程稱為信號轉(zhuǎn)導。信號轉(zhuǎn)導包括多種細胞內(nèi)途徑，最經(jīng)典的為絲裂原活化的蛋白激酶(MAPK)信號轉(zhuǎn)導通路，在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移過程中起重要作用的一些生長因子及其受體都是通過MAPK信號轉(zhuǎn)導通路起作用的。細胞信號轉(zhuǎn)導異常，導致惡性腫瘤快速增殖、無限生長。腫瘤細胞形成及增殖過程中涉及到信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的異常，包括信號蛋白的突變與配基受體結(jié)合異常及有關(guān)酶功能的變化。抗信號藥物企圖干擾癌變的分子演變過程，從理論上講應(yīng)較作用于癌變后的繼發(fā)事件的抗癌藥物更具選擇性和更有效。細胞信號傳導的靶點包括信號蛋白的構(gòu)象、配基受體結(jié)合信號蛋白以及細胞信號傳導過程中的關(guān)鍵酶等，例如：1.蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制劑，目前PTK抑制劑主要有黃酮類、肉桂酰胺類、苯乙烯類、芪和苯胺類、二底物型抑制劑、吡哆嘧啶類、吡哆并喹唑和聯(lián)硒雙吲哚等；2.法尼基轉(zhuǎn)移酶（Ftase）抑制劑；3.絲裂原活化的蛋白激酶（MAPK）信號傳導通路抑制劑。五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物

藥物通過影響激素平衡從而抑制某些激素依賴性腫瘤。嚴格地講此類藥物不屬于化療藥物，應(yīng)為內(nèi)分泌治療藥物，如腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗藥。因此，應(yīng)用某些激素或其拮抗藥來改變激素平衡失調(diào)狀態(tài)，以抑制這些激素依賴腫瘤的生長，而且無骨髓抑制的不良反應(yīng)，但激素應(yīng)用廣泛，使用不當也會對機體產(chǎn)生不良影響。糖皮質(zhì)激素類臨床上用于惡性腫瘤治療的糖皮質(zhì)激素主要為潑尼松（prednison）和潑尼松龍（prednisolone）等。糖皮質(zhì)激素能抑制淋巴組織，使淋巴細胞溶解。對急性淋巴細胞白血病及惡性淋巴瘤的療效較好，作用快，但不持久，易產(chǎn)生耐藥性；對慢性淋巴白血病，除減低淋巴細胞數(shù)目外，還可降低血液系統(tǒng)并發(fā)癥（自身免疫性溶血性貧血和血小板減少癥）的發(fā)生率或使其緩解。常與其他抗惡性腫瘤藥合用，治療霍奇金及非霍其金淋巴瘤。對其他惡性腫瘤無效，而且可能因抑制機體免疫功能而助長惡性腫瘤的擴展。僅對惡性腫瘤引起的發(fā)熱不退、毒血癥狀明顯時，可少量短期應(yīng)用以改善癥狀等。雌激素類臨床上常用惡性腫瘤治療的雌激素是己烯雌酚（diethylstibestrol），可通過抑制下丘腦及垂體，減少垂體促間質(zhì)細胞激素（ICSH）的分泌，從而使來源于睪丸間質(zhì)細胞與腎上腺皮質(zhì)的雄激素分泌減少，也可直接對抗雄激素促進前列腺癌組織生長發(fā)育的作用，故對前列腺癌有效。雌激素還用與治療絕經(jīng)期乳腺癌，機制未明。雄激素類臨床上常用于惡性腫瘤治療的雄激素有二甲基睪丸酮（methyltestoste-rone）、丙酸睪丸酮（testosteronepropionate）和氟羥甲酮（fluoxymesterone），可抑制腺垂體分泌促卵泡激素，使卵巢分泌雌激素減少，并可對抗雌激素作用，雄激素對晚期乳腺癌，尤其是骨轉(zhuǎn)移者療效較佳。甲羥孕酮酯甲羥孕酮酯（medroxyprogesteroneacetate,MPA,乙酸羥甲孕酮、甲孕酮、安宮黃體酮），為合成的黃體酮衍生物，作用類似天然黃體酮，主要作用于腎癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌，并增強病人的食欲、改善一般狀況。

他莫昔芬（tamoxifen,TAM）他莫昔芬又稱為（三苯氧胺），為合成的抗雌激素藥物，是雌激素受體的部分激動劑，具有雌激素樣作用，但強度僅為雌二醇的1/2，也有抗雌激素的作用，從而抑制雌激素依賴性腫瘤細胞生長。主要用于乳腺癌，雌激素受體陽性病人療效較好。氨魯米特（aminoglutethmide,AG）氨魯米特為鎮(zhèn)靜催眠藥格魯米特的衍生物，能特異性的抑制雄性激素轉(zhuǎn)化為雌激素的芳香化酶，從而阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?。絕經(jīng)期婦女的雌激素主要來源是雄激素，這樣AG可以完全抑制雌激素的生成。本品還能刺激肝混合功能氧化酶系，促進雌激素的體內(nèi)代謝，加速在血中的清除。用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌。具有抑制腎上腺皮質(zhì)激素合成的作用，也可用于庫欣綜合癥，可代替腎上腺切除術(shù)，對術(shù)后無效者，仍可能有效。

六、腫瘤生物治療的藥物什么是腫瘤生物治療？

腫瘤生物治療又稱生物反應(yīng)修飾劑（BIOLOGICALRESPONSEMODIFIES。BRMS）是指能夠直接或間接的修飾宿主—腫瘤的互相關(guān)系，改變宿主對腫瘤細胞的生物學應(yīng)答的物質(zhì)。BRMS種類頗多，主要包括細胞因子，單克隆抗體，腫瘤疫苗，免疫活性細胞和免疫調(diào)節(jié)藥等。腫瘤的免疫治療主要是通過BRMS調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)而發(fā)揮作用，其中細胞因子的實驗研究最深入、臨床應(yīng)有亦最廣泛。腫瘤免疫治療起源于上世紀80年代，是腫瘤內(nèi)科綜合治療重要組成部分。隨著現(xiàn)代生物科學研究的深入和進步，抗癌藥物的發(fā)展將從應(yīng)用細胞毒性藥物攻擊腫瘤細胞轉(zhuǎn)向非細胞毒性靶向性藥物調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答和應(yīng)激反應(yīng)來殺滅腫瘤細胞，其中生物治療將起到極其重要的作用。腫瘤的生物治療其有別于腫瘤的手術(shù)、放療及化療，腫瘤的生物治療不僅可單獨應(yīng)用，也適于與手術(shù)、放療及化療聯(lián)合應(yīng)用，且不產(chǎn)生嚴重副作用。腫瘤生物治療的歷史第一代生物治療(Coley療法，1889年）

1794年，法國Dupper發(fā)現(xiàn)： 一個乳腺癌患者→腿部膿腫→腫瘤縮小，消失→膿腫愈合→腫瘤復發(fā)→原部位人工感染→腫瘤再次消失

1889年，Coley和Fehleisen采用人造感染治療腫瘤。這一方法雖然取得了治療效果，患者卻死于人工感染。

1893年，Coley毒素（滅活的化膿性鏈球菌及靈桿菌濾液）誕生。 治愈30例/270名第二代生物治療（50年代） 短小棒狀桿菌療法：短小棒狀桿菌制劑具有增強單核吞噬細胞活性和抑制癌細胞生長的作用 卡介苗（BCG）療法：用于治療小兒急性白血病以及黑色素瘤等腫瘤，療效雖確切但未得到最后公認 轉(zhuǎn)移因子（TF）療法：對黑色素瘤、乳腺癌、鼻咽癌、腎上腺癌及先天性免疫缺陷癥均有一定療效 免疫核糖核酸（iRNA）療法：有些可喜苗頭，但可靠性和重復性差第三代生物治療（80年代）

干擾素及在干擾素研究推動和啟迪下發(fā)展起來的生物治療。

近十幾年由于DNA技術(shù)的進步，利用基因工程可以大量生產(chǎn)重組蛋白，如干擾素、腫瘤壞死因子、白細胞介素、克隆刺激因子等十數(shù)種用于腫瘤治療的細胞因子。人們對腫瘤免疫治療的理論及實踐又有了新的認識，并建立了手術(shù)、放射治療和化學治療以外的腫瘤第四治療程式—腫瘤的生物治療。腫瘤生物治療的主要內(nèi)容

細胞因子過繼免疫療法單克隆抗體腫瘤疫苗基因治療（一）細胞因子

細胞因子（CYTOKINES）是近年腫瘤治療研究中最為活躍的一個領(lǐng)域。細胞因子是由免疫細胞（淋巴細胞，單核—巨噬細胞等）和相關(guān)細胞（纖維母細胞、內(nèi)皮細胞等）產(chǎn)生的、具有重要的生物學活性的細胞調(diào)節(jié)多肽，在免疫反應(yīng)過程和細胞間的相互作用中都有許多細胞因子參與。因此，細胞因子具有多樣性和重復性的作用特點。由于生物工程技術(shù)的發(fā)展，許多生物因子已經(jīng)可以通過發(fā)酵工程大規(guī)模生產(chǎn)，這些原本在體內(nèi)極微量的生物活性物質(zhì)的生物效應(yīng)得到了放大。目前，已經(jīng)在臨床上應(yīng)用的生物因子有干擾素（IFN）、白細胞介素-2（IL-2）、腫瘤壞死因子（TNF）等。

1、干擾素

干擾素是最早進入臨床應(yīng)用的細胞因子，對白血病、多發(fā)性骨髓瘤、腎癌和淋巴瘤的治療有效。干擾素抗腫瘤的機制包括：①抑制腫瘤細胞的增殖；②誘導自然殺傷細胞（NK細胞）、細胞毒T淋巴細胞（CTL）等，并協(xié)同IL-2增強淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）的活性③誘導腫瘤細胞表達主要組織相容性復合物（MHC）-I類抗原，增加對殺傷細胞的敏感性。

干擾素對多種腫瘤具有良好的療效。現(xiàn)在臨床上應(yīng)用較為常見的是干擾素α2a和干擾素α2b，與化療聯(lián)合應(yīng)用時可以得到較高的緩解率。如與化療聯(lián)合治療淋巴瘤可提高約5%的緩解率。最新的報道，干擾素聯(lián)合希羅達治療腎癌也獲得了滿意的治療效果

2、白細2胞介素2

IL-2的臨床應(yīng)用已有10余年歷史，其生物學活性主要包括促進和維持T淋巴細胞的增殖，并誘導淋巴細胞產(chǎn)生IFN-γ、TNF-α等細胞因子；單獨應(yīng)用IL-2對于惡性黑色素瘤、腎癌有效，有效率大約在20%。由于IL-2的單獨應(yīng)用需要大劑量時才有效，而大劑量的IL-2有明顯的不良反應(yīng)，因而限制了其應(yīng)用價值。除了惡性黑色素瘤、腎癌之外，對其它惡性腫瘤的治療效果不明顯。為了克服全身應(yīng)用時的不良反應(yīng)，局部治療有時也能取得一定的療效。例如，采用腹腔灌注IL-2的方法治療卵巢癌，不良反應(yīng)輕微，有一定療效。（二）過繼免疫治療(adoptiveimmunotherapy，AlT)

腫瘤的過繼性免疫療法（adoptiveimmunotherapy）指的是將具有殺傷活性的免疫效應(yīng)細胞轉(zhuǎn)輸或回輸給腫瘤患者，從而使效應(yīng)細胞在患者體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用，以期達到治療腫瘤的目的?？捎糜谶^繼性免疫治療的免疫活性細胞有：淋巴細胞激活殺傷細胞（LAK）、腫瘤浸潤淋巴細胞（tumorinfiltratinglymphocyte,TIL）和CD3抗體激活的殺傷細胞（CD3AK）。近年來，越來越多的人注意到抗原特異性細胞毒T細胞的作用和利用樹突細胞（dentriticcell,DC）提高抗腫瘤免疫反應(yīng)。癌癥病人的血保護正常細胞超抗原PHA細胞因子等直接殺傷細胞因子癌細胞癌細胞死亡回輸治療癌癥病人的T淋巴細胞治療T淋巴細胞淋巴因子激活的殺傷細胞(lymphokineactivatedkillercells，LAK)

LAK細胞是不同于T細胞、B細胞、巨噬細胞和天然殺傷細胞(naturekillercells，NK)，并且不受主要組織相溶性復合體(majorhistocompatibilitycomplex，MHC)限制的一種新型殺傷細胞。LAK細胞是外周血淋巴細胞在患者開始IL-2治療數(shù)天后反跳性增殖時收集的，在體外與IL-2一起培養(yǎng)數(shù)天后發(fā)展為具有高度非特異性細胞毒性細胞后再返輸給患者。常用血液淋巴細胞與1MU·L-1的IL—2共培養(yǎng)3天（d）后明顯呈現(xiàn)LAK活性，活性可維持21d，可擴增100～1000倍，應(yīng)用時取其培養(yǎng)中期細胞。LAK抗腫瘤的機制目前認為LAK細胞抗腫瘤的機制主要是直接殺滅腫瘤細胞，LAK細胞以核在前，線粒體等細胞器在后的姿態(tài)，向靶細胞“游動”，與靶細胞結(jié)合后，細胞漿中的高爾基復合體、微管和細胞毒素顆粒向靶細胞定向移動，然后LAK細胞釋放細胞毒素顆粒，在鈣激活下，細胞毒顆粒釋放穿孔素、絲氨酸酯酶等活性物質(zhì)結(jié)合于細胞膜上并各自發(fā)揮作用，從而使靶細胞裂解，1個LAK細胞僅能殺滅1個腫瘤細胞。LAK細胞可分泌IFN-γ，TNF和IL—1，對腫瘤細胞有殺滅或抑制作用，還有促進誘生NK細胞和巨噬細胞的作用。腫瘤浸潤淋巴細胞(tumorinfiltratinglymphocytes，TIL)

TIL是直接從腫瘤組織中分離出來的T淋巴細胞，經(jīng)離體培養(yǎng)后由IL—2誘導而成，具有腫瘤特異性殺滅活性，特別是對黑色素瘤活性更強。腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）作用特點1986發(fā)現(xiàn)從實體瘤組織中分離出的腫瘤浸潤性淋巴細胞在體外經(jīng)IL—2激活后可大量擴增，并對腫瘤細胞具有高度殺滅活性。在大約80％的人類腫瘤中分離出的TIL細胞，可以在IL－2誘導下在體外擴增。TIL分泌IL－2，IFN和淋巴毒素(1ymphotoxin，LT)的能力極低，但經(jīng)外源性IL—2體外培養(yǎng)后反應(yīng)性明顯高于LAK細胞,且持續(xù)時間長、擴增倍數(shù)可達數(shù)萬至數(shù)十萬倍，對腫瘤細胞的殺滅活性比LAK細胞高50-100倍，并具有特異性。TIL在體外培養(yǎng)30d．可擴增1萬倍以上，其后仍以指數(shù)方式增長，比LAK細胞具有更大的擴增潛力。LAK細胞和TIL在IL－2中培養(yǎng)5～20d都能在臨床應(yīng)用

臨床研究顯示約有1／3黑色素瘤細胞中分離的TIL細胞對新鮮的自體瘤細胞有溶解殺滅作用。TIL細胞的這種特異性溶解作用可以被抗CD3抗體和抗MHC—I類分子的抗體所阻斷。從黑色素瘤來源的TIL細胞，與IL—2和IL—4共存時對自體瘤的溶解作用增強。腫瘤細胞與γ—干擾素作用后，可以增強TIL細胞對腫瘤細胞溶解的敏感性。（三）單克隆抗體1、單克隆抗體治療

單克隆抗體治療是利用抗原抗體特異性結(jié)合的特點設(shè)計的一種治療方法，因此又被稱為生物導彈技術(shù)。腫瘤細胞表面有一些特異的腫瘤抗原可作為單克隆抗體攻擊的靶點。以往的單克隆抗體采用的鼠源性抗體，不能反復使用，療效差。新近發(fā)展的人鼠嵌合型單克隆抗體達到95%以上人源化，減少了免疫原性，使這一技術(shù)的臨床應(yīng)用獲得了巨大的成功。單克隆抗體的分類

單克隆抗體除了能夠阻斷抗原蛋白的功能外，還能夠借助于補體依賴細胞毒作用和抗體依賴細胞介導的細胞毒作用殺滅腫瘤細胞，尤其是對循環(huán)血液中的游離腫瘤細胞。其他針對腫瘤區(qū)血管的單克隆抗體，可以封閉血管內(nèi)皮生長因子，同時通過補體系統(tǒng)和NK細胞發(fā)揮抗腫瘤作用。單克隆抗體的作用機制抗體藥物銷售趨勢圖TypeProductMarketerApprovedChimericRituxanNon-Hodgkin'slymphoma

Genentech

November1997

ChimericSimulectOrganrejectionprophylaxis

NovartisMay1998ChimericRemicadeRheumatoidarthritis,Crohn'sdiseaseohnson&JohnsonAugust1998CDR-graftedZenapax

OrganrejectionprophylaxisRocheDecember1997CDR-graftedSynagis

RespiratorysyncytialvirusMedimmuneJune1998CDR-graftedHerceptin

MetastaticbreastcancerGenentechSeptember1998CDR-graftedHerceptin

MetastaticbreastcancerGenentechSeptember1998CDR-graftedMylotarg

AcutemyeloidleukemiaAmericanHomeProductsMay2000MonoclonalAntibodiesontheMarket

TypeProductMarketerApprovedMurine

RadiolabeledZevalin

Non-Hodgkin'sLymphomaIDECPharmaceuticalsandScheringAGMarch2002PhageDisplayHumira

RheumatoidarthritisAbbottLaboratoriesDecember2002CDR-graftedXolair

ModeratetoseverepersistentasthmaGenentechandNovartisJune2003Murine

RadiolabeledBexxar

CD20positive,follicular,Non-Hodgkin'sLymphomaCorixaandGlaxoSmithKlineJune2003CDR-graftedRaptiva

Chronicmoderate-to-severepsoriasisGenentechandXomaOctober2003ChimericErbitux

ColorectalcancerImcloneandBristol-MyersSquibbFebruary2004CDR-grafted

Avastin（Bevacizumab）colonandrectumcancer

GenentechFebruary2004MonoclonalAntibodiesontheMarket

●2003年治療用單抗的銷售總額已超過52億美元;●2006年預計50-60個治療性單抗上市;●2010年預計單抗銷售額200億美元;●美國已占全球單抗市場90%—一支獨秀;●完全人源化單抗現(xiàn)有多個處于臨床前階段。

內(nèi)皮因子（Endoglin）：膜結(jié)合性糖蛋白；分子量180KD；腫瘤組織邊緣血管，尤其是新生血管內(nèi)皮細胞高表達。近年來單抗藥物研究具有以下特點：

第一、尋找新的分子靶點

目前人源化單抗的產(chǎn)業(yè)化技術(shù)已較為成熟。?轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生人源化單抗（1997年）；?核糖體展示技術(shù)（1999年）;?噬菌體表達系統(tǒng)；

第二、抗體的人源化第三、偶聯(lián)物分子的小型化

研制小型化單抗藥物對提高藥物療效有重要意義，通過酶切方法獲得的Fab片斷，其分子量相當于完整單抗的1/3，而通過基因工程技術(shù)制備的單鏈單抗，相當于完整單抗的1/6。例如單抗Fab片段與平陽霉素構(gòu)成的偶聯(lián)物有顯著抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的作用。

近年發(fā)現(xiàn)抗腫瘤抗生素Calicheamicin對腫瘤細胞的殺傷活性比阿霉素強1000倍。Calicheamicin與單抗構(gòu)成的偶聯(lián)物對多種腫瘤有良好療效；2000年美國FDA批準用于治療免疫髓性白血病的Mylotarg就是單抗與Calicheamicin的偶聯(lián)物。第四、單抗藥物的高效化第五、雙特異性抗體以激活宿主效應(yīng)細胞

雙特異性抗體的理想目標是當細胞毒性效應(yīng)細胞接近腫瘤細胞時增強抗體介導的腫瘤殺傷功能，是改善抗體治療效果的又一發(fā)展方向。該抗體的特異性一方面是針對腫瘤細胞，另一方面是針對宿主細胞上的某些受體。理論上，使用雙特異性抗體可征募眾多效應(yīng)細胞。第六、改變某些氨基酸以增加單抗的親和力

定向誘變可變區(qū)的特定氨基酸，可以提高抗體的親和力，這可通過分子遺傳手段結(jié)合噬菌體展示文庫來實現(xiàn)。先創(chuàng)建一個突變體文庫，分離對特定抗原具有最高親和力的噬菌體。這種方法一般需耗時4-6個月，抗體的親和力可提高約50倍左右。當然抗體親和力太高，抗體易聚體在腫瘤組織外周，反而影響活性。

第七、抗體導向的酶活化前體藥物技術(shù)

前體藥物（Pro—drug）是指該藥物無治療活性或僅有較低活性，需在體內(nèi)