調(diào)血脂藥和抗動(dòng)藥脈粥樣硬化

調(diào)血脂藥和抗動(dòng)藥脈粥樣硬化第1頁/共34頁（2）主要降低TG及VLDL的藥物①貝特類②煙酸（3）降低LP（a）的藥物

3.抗氧化劑4.多烯脂肪酸5.黏多糖和多糖類內(nèi)容提要第2頁/共33頁第2頁/共34頁教學(xué)基本要求掌握： 他汀類和貝特類藥物的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。熟悉：

膽汁酸結(jié)合樹脂、抗氧化劑和多烯脂肪酸的調(diào)血脂作用。了解：

血脂與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系及黏多糖和多糖類藥物的防治動(dòng)脈粥樣硬化作用。

第3頁/共33頁第3頁/共34頁一、血脂與脂蛋白血脂：包括膽固醇（cholesterol,Ch）、三酰甘油（triglyceride,TG）、磷脂（phospholipid,PL）和游離脂肪酸（freefattyacid,FFA）等。

脂蛋白：血脂與載脂蛋白（apoprotein,apo）結(jié)合形成脂蛋白（lipoprotein,LP）脂蛋白可分為乳糜微粒（chylomicron,CM）、極低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein,VLDL）、低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein,LDL）和高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein,HDL）。第一節(jié)調(diào)血脂藥第4頁/共33頁第4頁/共34頁表27-1高脂蛋白血癥的分型TC↑TG↑↑↑CM、VLDL↑ⅤTG↑↑VLDL↑ⅣTC↑↑TG↑↑IDL↑ⅢTC↑↑TG↑↑VLDL、LDL↑ⅡbTC↑↑LDL↑ⅡaTC↑↑TG↑↑↑CM↑Ⅰ脂質(zhì)變化脂蛋白變化分型第一節(jié)調(diào)血脂藥第5頁/共33頁第5頁/共34頁二、主要降低TC和LDL的藥物（一）他汀類羥甲基戊二酸甲酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutarylCoA，HMG-CoA）還原酶抑制劑洛伐他?。╨ovastatin）辛伐他汀（simvastatin）普伐他?。╬ravastatin）氟伐他?。╢luvastatin）阿伐他?。╝torvastatin）第一節(jié)調(diào)血脂藥第6頁/共33頁第6頁/共34頁

【體內(nèi)過程】他汀類藥物一般以羥酸型者吸收較好，內(nèi)酯型者吸收后在肝臟內(nèi)水解成活性的羥酸型，很少進(jìn)入外周組織，大部分在肝代謝，經(jīng)膽汁由腸道出，少部分由腎排出。第一節(jié)調(diào)血脂藥第7頁/共33頁第7頁/共34頁第一節(jié)調(diào)血脂藥

【藥理作用】 1．調(diào)血脂作用及作用機(jī)制 他汀類與HMG-CoA的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，且和HMG-CoA還原酶的親和力高出HMG-CoA數(shù)千倍，對(duì)該酶發(fā)生競爭性的抑制作用，抑制膽固醇合成。第8頁/共33頁第8頁/共34頁第一節(jié)調(diào)血脂藥

2．非調(diào)血脂作用*改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對(duì)擴(kuò)血管物質(zhì)的反應(yīng)性*抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的增殖和遷移，促進(jìn)VSMCs凋亡*減少動(dòng)脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定和縮小*降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動(dòng)脈粥樣硬化過程的炎性反應(yīng)*抑制單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的黏附和分泌功能*抑制血小板聚集和提高纖溶活性等第9頁/共33頁第9頁/共34頁第一節(jié)調(diào)血脂藥【臨床應(yīng)用】

*主要用于雜合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb

和Ⅲ型高脂蛋白血癥，也可用于2型糖尿病和腎病綜合征引起的高膽固醇血癥。*亦可用于腎病綜合征、血管成形術(shù)后再狹窄預(yù)防心腦血管急性事件及緩解器官移植后的排異反應(yīng)和治療骨質(zhì)疏松癥。第10頁/共33頁第10頁/共34頁第一節(jié)調(diào)血脂藥

【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】

大劑量應(yīng)用時(shí)患者偶可出現(xiàn)胃腸反應(yīng)、肌痛、皮膚潮紅、頭痛等暫時(shí)性反應(yīng)；偶見有無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酸磷酸激酶(CPK)升高，停藥后即恢復(fù)正常；偶有橫紋肌溶解癥。孕婦及有活動(dòng)性肝病（或轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高）者禁用。原有肝病史者慎用。

第11頁/共33頁第11頁/共34頁第一節(jié)調(diào)血脂藥

【藥物相互作用】

與膽汁酸結(jié)合樹脂類合用，可增強(qiáng)降低血清TC

及LDL-C的效應(yīng)，與貝特類或煙酸聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)降低TG的效應(yīng)；與環(huán)孢素或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等伍用，能增加肌病的危險(xiǎn)性。與香豆素類抗凝藥同時(shí)應(yīng)用，使凝血酶原時(shí)間延長。

第12頁/共33頁第12頁/共34頁第一節(jié)調(diào)血脂藥

（二）膽汁酸結(jié)合樹脂

此類藥物進(jìn)入腸道后不被吸收，與膽汁酸牢固結(jié)合阻滯膽汁酸的肝腸循環(huán)和反復(fù)利用，從而大量消耗膽固醇，使血漿TC和LDL-C水平降低。常用考來烯胺和考來替泊。

【藥理作用】

能降低TC和LDL-C，HDL幾無改變對(duì)TG和VLDL的影響較小。

【臨床應(yīng)用】

適用于Ⅱa及Ⅱb及家族性雜合子高脂蛋白血癥，對(duì)純合子家族性高膽固醇血癥無效。

第13頁/共33頁第13頁/共34頁第一節(jié)調(diào)血脂藥（二）膽汁酸結(jié)合樹脂

【不良反應(yīng)】應(yīng)用劑量較大時(shí)，考來烯胺有特殊的臭味和一定的刺激性，用后可能有便秘、腹脹、噯氣和食欲減退等；偶可出現(xiàn)短時(shí)的轉(zhuǎn)氨酶升高、高氯酸血癥或脂肪痢等。

【藥物相互作用】在腸腔內(nèi)與他汀類、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黃毒苷、甲狀腺素、口服抗凝藥、脂溶性維生素（A、D、E、K）、葉酸及鐵劑等結(jié)合，影響這些藥物的吸收。第14頁/共33頁第14頁/共34頁第一節(jié)調(diào)血脂藥（三）?；o酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制藥甲亞油酰胺（melinamide）抑制酰基輔酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（acyl-coenzymeAcholesterolacyltransferase,ACAT)阻滯細(xì)胞內(nèi)膽固醇向膽固醇酯的轉(zhuǎn)化，減少外源性膽固醇的吸收，阻滯膽固醇在肝形成VLDL，并且阻滯外周組織膽固醇酯的蓄積和泡沫細(xì)胞的形成，有利于膽固醇的逆化轉(zhuǎn)運(yùn)，使血漿及組織膽固醇降低。適用于Ⅱ型高脂蛋白血癥。第15頁/共33頁第15頁/共34頁第一節(jié)調(diào)血脂藥二、主要降低TG及VLDL的藥物

（一）貝特類(fibrates，苯氧芳酸衍生物）目前常用的貝特類：吉非貝齊（gemfibrazil）苯扎貝特（benzafibrate）非諾貝特（fenofibrate）等。

第16頁/共33頁第16頁/共34頁第一節(jié)調(diào)血脂藥貝特類(fibrates）

【體內(nèi)過程】

口服吸收快而完全，在血液中與血漿蛋白結(jié)合，不易分布到外周組織。最后大部在肝與葡萄糖醛酸結(jié)合，少量以原形經(jīng)腎排 出。第17頁/共33頁第17頁/共34頁第一節(jié)調(diào)血脂藥【藥理作用及機(jī)制】

貝特類既有調(diào)血脂作用也有非調(diào)脂作用。能降低血漿TG、VLDL-C、TC、LDL-C；能升高HDL-C。非調(diào)脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等。第18頁/共33頁第18頁/共34頁第一節(jié)調(diào)血脂藥【貝特類調(diào)血脂作用機(jī)制】

*抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少脂肪酸從脂肪組織進(jìn)入肝合成TG及VLDL*增強(qiáng)LPL活化，加速CM和VLDL的分解代謝*增加HDL的合成，減慢HDL的清除，促進(jìn)膽固醇逆化轉(zhuǎn)運(yùn)*促進(jìn)LDL顆粒的清除。研究發(fā)現(xiàn)非諾貝特能激活類固醇激素受體類的核受體-過氧化物酶體增殖激活受體α

（peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-α,PPAR-α），調(diào)節(jié)LPL、apoCⅢ、apoAI等基因的表達(dá)，降低apoCⅢ轉(zhuǎn)錄、增加LPL和apoAI的生成。

第19頁/共33頁第19頁/共34頁第一節(jié)調(diào)血脂藥【臨床應(yīng)用】

用于原發(fā)性高TG血癥，對(duì)Ⅲ型高脂蛋白血癥和混合型高脂蛋白血癥有較好的療效，亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血癥。第20頁/共33頁第20頁/共34頁第一節(jié)調(diào)血脂藥

【不良反應(yīng)】

主要為消化道反應(yīng)，如食欲不振、惡心、腹脹等其次為乏力、頭痛、失眠、皮疹、陽痿等。偶有肌痛、尿素氮加、轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后可恢復(fù)?；几文懠膊?、孕婦、兒童及腎功不全者禁用。貝特類增強(qiáng)口服抗凝藥的抗凝活性。與他汀類藥合應(yīng)用，可能增加肌病的發(fā)生。

第21頁/共33頁第21頁/共34頁第一節(jié)調(diào)血脂藥

煙酸（nicotinicacid）

【體內(nèi)過程】口服吸收迅速而完全，生物利用度

95%，tpeak30～60分。血漿蛋白結(jié)合率低,迅速被肝、腎和脂肪組織攝取，代謝物及原形經(jīng)腎排出，t1/220～45分。第22頁/共33頁第22頁/共34頁第一節(jié)調(diào)血脂藥

煙酸（nicotinicacid）

【藥理作用】降低血漿TG和VLDL，降低LP（a）

【作用機(jī)制】煙酸降低細(xì)胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪組織中的TG不易分解出

FFA,肝合成TG的原料不足，減少VLDL的合成和釋放,使LDL來源減少。煙酸還抑制TXA2的生成，增加PGI2的生成，發(fā)揮抑制血小板聚集和擴(kuò)張血管的作用。

第23頁/共33頁第23頁/共34頁第一節(jié)調(diào)血脂藥

煙酸（nicotinicacid）

【臨床應(yīng)用】廣譜調(diào)血脂藥，對(duì)Ⅱb和Ⅳ型最好。適用于混合型高脂血癥、高TG血癥、低HDL

血癥及高LP（a）血癥。

【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】皮膚潮紅及瘙癢，刺激胃黏膜，加重或引起消化道潰瘍，偶有肝功異常血尿酸增多、糖耐量降低等。潰瘍病、糖尿病及肝功異常者禁用。第24頁/共33頁第24頁/共34頁第一節(jié)調(diào)血脂藥阿西莫司（acipimox）作用類似煙酸，可使血漿TG明顯降低，HDL2升高除用于Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ型高脂血癥外，也適用高LP

（a）血癥及2型糖尿病伴有高脂血癥患者。第25頁/共33頁第25頁/共34頁第一節(jié)調(diào)血脂藥

三、降低LP（a）的藥物

降低血漿LP（a）水平，可防治動(dòng)脈粥樣硬化。煙酸、煙酸戊四醇酯、煙酸生育酚酯、阿西莫司、新霉素及多沙唑嗪等可降低血漿LP（a）。第26頁/共33頁第26頁/共34頁第二節(jié)抗氧化劑普羅布考（丙丁酚，probucol）【體內(nèi)過程】口服吸收不規(guī)則，飯后服可增加吸收。血清中濃度較低，tpeak為24小時(shí),長期服用

3～4個(gè)月達(dá)Css。第27頁/共33頁第27頁/共34頁第二節(jié)抗氧化劑

普羅布考

【藥理作用及機(jī)制】阻斷脂質(zhì)過氧化，減少脂質(zhì)過氧化物（lipidperoxidates,LPO）的產(chǎn)生，減緩動(dòng)脈粥樣硬化病變。作用機(jī)制與抗氧化作用、調(diào)血脂作用及影響動(dòng)脈粥樣硬化病變等有關(guān)。第28頁/共33頁第28頁/共34頁第二節(jié)抗氧化劑

普羅布考

【臨床應(yīng)用】用于各型高膽固醇血癥，包括純合子和雜合子家族性高膽固醇血癥。對(duì)繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血癥也有效。并可預(yù)防PTCA后的再狹窄。

【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)少而輕，以胃腸道反應(yīng)為主，如腹瀉、腹脹、腹痛、惡心等，偶有嗜酸性細(xì)胞增多、肝功異常、高尿酸血癥、高血糖、血小板減少、肌病、感覺異常等。第29頁/共33頁第29頁/共34頁第三節(jié)多烯脂