2021年化療致骨髓抑制的分級和處理

2021.03.07*歐陽光明*創(chuàng)編2021.03.07化療致骨髓抑制的分級和處理歐陽光明(2021.03,07)二、界說骨髓抑制是指骨髓中的血細胞前體的活性下降。血流里的紅細胞和白細胞都源于骨髓中的干細胞。血流里的血細胞壽命短，經(jīng)常需要不竭彌補。為了達到及時彌補的目的，作為血細胞前體的干細胞必須快速割裂?；瘜W(xué)治療(Chemotherapy)和放射治療(門也加?？?、以及許多其它抗腫瘤治療辦法，都是針對快速割裂的細胞，因而經(jīng)常招致正常骨髓細胞受抑。骨髓抑制是大都化療藥的罕見毒性反響?；熓菒盒阅[瘤的主要治療辦法之一，骨髓抑制是其主要的反作用。骨髓抑制不但延緩化療的進行而影響治療效果，并且可能招致并發(fā)癥而危及患者生命。一些惡性腫瘤患者或許不會很快死于疾病自己，卻可能由于骨髓抑制致命。因此，及時發(fā)明骨髓抑制并給予相應(yīng)處理是化療的重要環(huán)節(jié)。二、診斷與鑒別診斷骨髓抑制通常產(chǎn)生在化療后。因粒細胞平均生存時間最短，約為68小時，因此骨髓抑制常最先表示為白細胞下降;血小板平均生存時間約為57天，其下降呈現(xiàn)較晚較輕；而紅細胞平均生存時間為120天，受化療影響較小，下降通常不明顯。大都化療藥物所致的骨髓*歐陽光明*創(chuàng)編 2021.03.07

*歐陽光明歐陽光明*創(chuàng)編歐陽光明*創(chuàng)編抑制，通罕見于化療后13周，約繼續(xù)24周逐漸恢復(fù)，并以白細胞下降為主，可有伴血小板下降，少數(shù)藥如健擇、卡粕、絲裂霉素等則以血小板下降為主。所以在化療后可檢測白細胞和血小板的數(shù)量來判斷是否產(chǎn)生了骨髓抑制。三、骨髓抑制的分度2021.03.07目前化療后骨髓抑制的分度采取的是世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反響分度標準（表1）。以前對紅系抑制的關(guān)注較少,原因在于貧血的處理相對簡單并且見效迅速，輸血或輸入濃縮紅細胞均可。但實際上貧血不但使患者的組織乏氧招致一般狀況差，并且還可能降低放療或化療的效果。對粒系抑制而言，中性粒細胞絕對值比白細胞總數(shù)更為重要。注意兩個關(guān)鍵節(jié)點：一是中性粒細胞絕對值低于1X109/L，二是血小板計數(shù)低于50X109/L。它們辨別是3度粒細胞減少和3度血小板減少的臨界點，是容易呈現(xiàn)并發(fā)癥的信號，也是需要給予干預(yù)的指征。2021.03.07表1化療后骨髓抑制的分度01234血紅卵白（g/L）>1101099594807965<65白細胞（109/L）>4.03.93.02.92.01.91.0<1.0粒細胞（109/L）>2.01.91.51.41.00.90.5<0.5血小板（109/L）>100997574504925<25*歐陽光明*創(chuàng)編 2021.03.07一般認為，粒細胞的減少通常開始于化療停藥后一周，至停藥1014日達到最低點，在低水平維持2~3天后緩慢回升，至第21~28天恢復(fù)正常，呈U型。血小板降低比粒細胞降低呈現(xiàn)稍晚，也在兩周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留時間較短即迅速回升，呈V型。紅細胞下降呈現(xiàn)的時間更晚?；熀蠊撬枰种频囊?guī)律具有以下意義：（1）它限定化療療程的間隔時間。理論上，化療應(yīng)該在最短時間內(nèi)施以最強劑量，以迅速抑制或殺滅腫瘤細胞。但化療后骨髓抑制的恢復(fù)需要時間，故很多化療是3~4周進行一次；（2）涉及對2度骨髓抑制的處理。對3度和4度骨髓抑制必須給予干預(yù)已經(jīng)成為共識，但對2度骨髓抑制，何時必須干預(yù)，何時可以長久觀察則較為困惑。利用上述規(guī)律，有助于決策（后述）；（3）有助于及早發(fā)明骨髓抑制。根據(jù)化療后骨髓抑制的規(guī)律后，能及早發(fā)明這一問題并行相應(yīng)處理?；熀竺績商鞕z查一次血慣例即可達到這一目的。二、骨髓抑制作用突出的經(jīng)常使用化療藥物、病理生理及一般處理原則化療藥物針對的是生長活躍的細胞。除惡性腫瘤細胞外，骨髓造血干細胞、消化道粘膜、皮膚及其從屬器、子宮內(nèi)膜和卵巢等器官或組織的細胞更新亦較快，這是化療藥物招致相應(yīng)不良反響的組織學(xué)基礎(chǔ)?？梢哉J為，幾乎所有化療藥物都具有骨髓抑制作用，不同僅在于水平罷了。在經(jīng)常使用化療藥物中，烷化劑（環(huán)磷酰胺、氮2021.03.07*歐陽光明*創(chuàng)編2021.03.072021.03.07*歐陽光明*創(chuàng)編2021.03.07芥等）和鬼臼毒素（VP16）的骨髓抑制作用較強。在粕類藥物中，卡粕的腎臟毒性小于順粕，但其骨髓抑制的作用強于后者。紫杉醇類藥物的主要反作用是過敏反響和周圍神經(jīng)炎，骨髓抑制作用尚不及烷化劑，但多烯紫杉醇（泰索蒂）的骨髓抑制作用較強。拓泊替康的骨髓抑制作用很強，曾與卡粕聯(lián)合用于年夜劑量化療加外周血造血干細胞移植時骨髓帶動前的抑制藥物。下列“順口溜”或許有助記憶：順粕稍弱卡粕強，鬼臼毒素不謙讓，紫杉不若烷劑狠，托泊替康堪稱王。三、化療后貧血的處理關(guān)于輸入濃縮紅細胞［4］：輸入濃縮紅細胞的優(yōu)點是能迅速提高貧血患者的攜氧能力，缺點是存在輸血相關(guān)的風(fēng)險。當血紅卵白達到70~80g/L時，絕年夜大都患者的攜氧能力正常。對化療患者，如果有明顯乏力、氣短、心動過速等，有輸血指征。如果患者血紅卵白為70g/L，每單位濃縮紅細胞可增加10g/L的血紅卵白。關(guān)于重組人促紅細胞生成素（促紅素，EPO）的應(yīng)用：EPO是由肝臟和腎臟合成的激素，能調(diào)節(jié)紅細胞的生成。很多化療藥物都不合水平地影響腎功能（尤其是粕類藥物），從而引起促紅素排泄減少。因此，促紅素尤其適用腎功能有損害的患者，或?qū)斞嚓P(guān)風(fēng)險顧慮過多的患者。用法為促紅素150u/kg皮下注射，每周三次。使用的同時應(yīng)該彌補鐵劑和維生素B12、葉酸等。當血紅卵白高于80g/L或紅細胞壓積年夜于40%后應(yīng)停藥。反作用少見。2021.03.07*歐陽光明*創(chuàng)編2021.03.072021.03.07*歐陽光明*創(chuàng)編2021.03.07四、化療后感染的預(yù)防及粒細胞減少的處理關(guān)于抗生素的使用：（1）何時用？一般認為，對粒細胞減少伴隨發(fā)熱的患者，均使用抗生素；對4度骨髓抑制的患者，無論有無發(fā)熱，均必須預(yù)防性使用抗生素。（2）用什么？理論上抗生素的使用應(yīng)該以藥敏為依據(jù)，但實際工作中很難實現(xiàn)，故多為經(jīng)驗性用藥。通經(jīng)常使用廣譜抗生素，特別是需要涵蓋革蘭氏陰性菌和厭氧菌，如三代或四代頭孢菌素。（3）何時停？如果患者有發(fā)熱，應(yīng)在發(fā)熱消退至少48小時后停；如果患者為4度粒細胞減少但無發(fā)熱，待粒細胞上升至正常后可停用。關(guān)于重組人粒細胞集落安慰因子（GCSF）的應(yīng)用：GCSF的人工合成被認為是惡性腫瘤化療的重要里程碑，如何使用好這一類藥物對包管化療的進行很是重要。（1）何時用？對3和4度粒細胞減少，必須使用。對I度粒細胞減少，原則上不必；對2度粒細胞減少，是否應(yīng)用基于兩點：查歷史，即檢查患者是否有3度以上骨髓抑制的歷史。如果有，則需要使用；觀現(xiàn)狀，即明確患者目前處于化療后的時間。如果化療后很快呈現(xiàn)2度骨髓抑制（兩周以內(nèi)），尤其是患者有3度以上粒細胞減少歷史，最好使用。如果患者是在化療兩周以后呈現(xiàn)2度粒細胞減少，而此前又沒有3度以上骨髓抑制的歷史，則可以密切觀察，暫時不必。（2）如何用？A.治療性：5~7ug/kg/d,如果按體重平均50kg計算，一般用300ug/d；主要用于3—4度粒細胞減少；B.預(yù)防性：35ug/kg/d,一般用150口8總，主要用于此前有過4度骨髓抑制歷史的患者，或者為了包管短療程高密度化療（如2021.03.07*歐陽光明*創(chuàng)編2021.03.072021.03.07*歐陽光明*創(chuàng)編2021.03.07周療）的進行。通常自化療結(jié)束后48小時開始使用。C“湊合性”：如前所述，對I度粒細胞減少，原則上不必。但如果患者即將化療而又顧慮很年夜，為了安撫患者和規(guī)避風(fēng)險，有時也使用GCSF150ug1~2天。一般不提倡這種用法。（3）何時停？對治療性使用，應(yīng)在中性粒細胞絕對值連續(xù)兩次年夜于10*109/L后停藥。然而，臨床上很多患者由于頻頻化療，兩次中性粒細胞絕對值年夜于上述標準比較困難，故當白細胞總數(shù)兩次超出10X109/L亦可考慮停藥。對預(yù)防性使用，應(yīng)在下次化療前48小時停用。五、化療后血小板減少的處理關(guān)于血小板減少患者的護理：對血小板減少而言，護理與藥物同等重要。應(yīng)注意以下問題：（1）減少活動，避免受傷，需要時絕對臥床；（2）避免增加腹壓的舉措，注意通便和鎮(zhèn)咳；（3）減少粘膜損傷的機會：進軟食，禁止掏鼻挖耳等行為，禁止刷牙，用口腔護理取代。（4）鼻出血的處理：如果是前鼻腔，可采納壓迫止血。如果是后鼻腔，則需要請耳鼻喉科會診，進行填塞；（5）顱內(nèi)出血的觀察：注意患者神志、感覺和運動的變更及呼吸節(jié)律的修改。關(guān)于單采血小板的使用：輸注單采血小板能迅速提升血小板數(shù)量，從而避免在血小板最低階段出血的產(chǎn)生。如果患者有3度血小板減少并且有出血傾向，則應(yīng)輸注單采血小板；如果患者為4度血小板減少，無論有無出血傾向，均應(yīng)使用。一般而言，一單位單采血小板可提高血小板計數(shù)1?2萬左右。然而，外源性血小板的壽命2021.03.07*歐陽光明*創(chuàng)編2021.03.072021.03.07*歐陽光明*創(chuàng)編2021.03.07通常僅能維持72小時左右，并且頻頻輸入后患者體內(nèi)會產(chǎn)生抗體。因此，近年呈現(xiàn)了一些新型藥物，如重組人促血小板生成素。關(guān)于重組人促血小板生成素（TPO）的應(yīng)用：TPO為特異性的巨核細胞生長因子，作用于血小板生成階段的多個環(huán)節(jié)，能減少單采血小板的輸入量和夠縮短血小板降低繼續(xù)的時間。用法為300Iu/kg/d，（15000u/d）皮下注射，7天為一療程。當血小板計數(shù)超出50X109/L可停用。其缺乏之處是起效較慢，通常需要連續(xù)使用5天以后才有效果，故在有4度血小板減少歷史的患者中預(yù)防性使用，其效果可能更好，有關(guān)的臨床試驗正在進行之中。 最后，用如下一段話作為骨髓抑制處理的小結(jié)：一度觀察二考量，三度四度辦法上；糾正貧血抗感染，避免出血心不慌；提升粒系有講究，抗菌藥物譜要廣；單采救急一根草，立異藥物接力棒?；熕幬飳ρ合到y(tǒng)抑制主要有以下及各方面理論。1.損傷腫瘤細胞DNA，影響細胞割裂招致細胞凋亡。2.抑制細胞RNA合成。3.影響卵白質(zhì)合成的抗腫瘤。這三個方面。骨髓中各種細胞對化療藥的敏感性決定于它們半率期長短，白細胞半衰期最短僅6小時，因此最容易引起白細胞減少；血小板的半衰期為5-7天，較易引起減少；紅細胞的半衰期長達120天，因此紅細胞系干細胞數(shù)減少，不容易從外周紅細胞計數(shù)中反響出來。有一類化療藥如：亞硝脲類、絲裂霉素類、、放線菌素D等對增殖及不增值的造血細胞均有影響，因此可以呈現(xiàn)全血細胞減少，骨髓抑制（PANCYTOPENIA）。還有少數(shù)藥對骨髓無毒性作用，如：博來霉素、長春新鹼、強的松及L-門2021.03.07*歐陽光明*創(chuàng)編2021.03.072021.03.07*歐陽光明*創(chuàng)編2021.03.07冬酰胺酶等少數(shù)抗腫瘤藥。故在用藥時要考慮到化療藥藥物作用特點。目前治療肺癌的藥物主要有：1.烷化劑類：環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺；2.長春鹼類：長春花鹼酰胺、異長春花鹼、長春新鹼。3.抗生素類:絲裂霉素。4.鬼臼類：鬼臼乙叉甙、鬼臼曬分甙。5.阿霉素類：阿霉素、表阿霉素。粕類：順氯氨粕、卡粕。下面辨別對以上臨床經(jīng)常使用藥進行分述：1.烷化劑的細胞毒作用主要是DNA受到烷化，影響細胞割裂，DNA結(jié)構(gòu)受到破壞的結(jié)果。雙功能基團烷化劑比單功能基團烷化劑為強。烷化劑還可招致異常核鹼基配對，招致細胞變異。還可脫票林招致DAN分子斷裂。以上作用機制年夜多可使細胞死亡，有些可修復(fù)形成耐藥細胞株。烷化劑屬于周期非特異性藥物，對G1、S、G2、M及G0期細胞均有作用，以G1、G2、S為主。藥理特點：。1抗腫瘤作用為廣譜抗腫瘤藥物。2免疫調(diào)節(jié)作用在不合條件下對體液及細胞免疫反響可產(chǎn)生抑制或增強。3藥物相互作用與P-450、強的松龍、氯霉素都有相互作用。2.其作用機制是是腫瘤細胞的有絲割裂停止于中期，可引起核崩裂。代謝特點：患者使用本藥后5―10天白細胞可降低至最低值，1—2周后不克不及完全恢復(fù)正常，兩次給藥時間不得短于一周。3.絲裂霉素中含有三個活性基團，他們是苯醌、氨甲?；鶊F、乙烯亞胺?？梢种撇溉橹参锛澳[瘤細胞的DNA合成，高濃度時可使已形成的DNA崩解"作用特點:此藥毒反作用較年夜，骨髓抑制是罕見的劑量-限制性毒性，一般于停藥后2—4周恢復(fù)。4.與長春鹼類一樣為植物來源，它不引起腫瘤細胞的割裂中期停止，而是作用于細胞周期的較早階段，可使S2021.03.07*歐陽光明*創(chuàng)編2021.03.072021.03.07*歐陽光明*創(chuàng)編2021.03.07及G2期延緩，阻止細胞周期于G2期。其作用特點：對小細胞肺癌有明顯作用常與順粕合用治;胞后幾乎所有藥物結(jié)合于核卵白部分。通過損傷DNA及抑制重要生化酶而招致細胞死亡。對S期的細胞有最年夜殺傷作用。巴比妥可增加期藥物毒性。治療肺癌的化療藥物及其作用特點，現(xiàn)已明確。在實際臨床工作中，化療藥對骨髓的抑制作用目前尚無有效的預(yù)防或治療辦法，在化療過程傍邊,每周至少檢查1次白細胞和血小板,若白細胞低于3X10/L，或血小板低于50X10/L，應(yīng)暫時停止治療。若有發(fā)熱等感染癥狀的患者，還應(yīng)幫助給予