化學(xué)制藥技術(shù)課件

普拉格雷制作人：08級(jí)化學(xué)制藥（2）班史永娟楊丹丹趙志杰任停杰蘇瑩瑩普拉格雷實(shí)物圖內(nèi)容

一、概述二、普雷格雷的發(fā)展歷程三、生產(chǎn)普拉格雷的企業(yè)狀況四、藥理作用五、臨床應(yīng)用六、普拉格雷的合成七、市場(chǎng)前景與預(yù)測(cè)八、同類藥物的簡(jiǎn)介九、臨床實(shí)例（氯吡格雷）一、概述中文名稱:普拉格雷化學(xué)命名:2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮英文名稱:Prasugrel分子式:C20H20FNO3S結(jié)構(gòu)：分子量:373.44

原研藥企：日本Sankyo公司和美國(guó)EliLilly公司共同開發(fā)，并于2009年2月23日獲歐盟批準(zhǔn)上市，應(yīng)用于治療動(dòng)脈粥樣硬化和急性冠狀動(dòng)脈綜合征。性狀：白色晶狀固體溶解性：不溶于水，易溶于乙酸乙酯，微溶于乙醚。

普拉格雷性狀圖二、普拉格雷的發(fā)展歷程普拉格雷由日本三本公司和UBE公司首先研發(fā)，2009年3月其薄膜衣片首次在英國(guó)上市，屬于ADP受體阻滯劑，是一種新的前藥類抗血小板藥物，以其活性代R138727發(fā)揮藥效對(duì)于ADP誘導(dǎo)產(chǎn)生的血小板聚集，口服它所產(chǎn)生的藥效比氯吡格雷強(qiáng)10倍。臨床上用于治療經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）急性冠狀動(dòng)脈綜合癥(ACS)患者的動(dòng)脈粥樣血栓塞發(fā)生，鑒于它良好的療效及目前臨床應(yīng)運(yùn)的其他抗血小板藥物相比，其應(yīng)進(jìn)一步降低，因此其作為新代高效抗血小板藥物將具有十分廣闊的應(yīng)運(yùn)前景。三、生產(chǎn)普拉格雷的企業(yè)狀況國(guó)外企業(yè)：美國(guó)禮來(lái)藥廠、日本第一三共公司等國(guó)內(nèi)企業(yè)：上?？g實(shí)業(yè)有限公司、珠海市海瑞德生物科技有限公、濟(jì)南富創(chuàng)醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司、北京旺盛合藥物技術(shù)有限公司、濟(jì)南安達(dá)邁化工有限公司等濟(jì)南富創(chuàng)醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司（一）生產(chǎn)品種：頭孢替坦二鈉、甲磺酸伊馬替尼、吉法酯、佐芬普利鈣、硫酸氫氯吡咯雷、鹽酸伊立替康、羅庫(kù)溴胺、維庫(kù)溴胺、煙拉文、等多個(gè)國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的新藥項(xiàng)目公司牢牢以市場(chǎng)為先導(dǎo)、以位于濟(jì)南市高新技術(shù)開發(fā)區(qū)。是一家專業(yè)從事醫(yī)藥原料工藝研究、技術(shù)轉(zhuǎn)讓、技術(shù)咨詢的現(xiàn)代化高科技企業(yè)。公司積極借鑒世界先進(jìn)醫(yī)藥技術(shù)，以市場(chǎng)為立足點(diǎn)，不斷研制開發(fā)出具有市場(chǎng)潛力的醫(yī)藥品種。公司建立了一支嚴(yán)謹(jǐn)、求實(shí)、創(chuàng)新、奉獻(xiàn)的精英團(tuán)隊(duì)，熟悉國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥產(chǎn)品的研究現(xiàn)狀和動(dòng)態(tài)，掌握新藥研究政策和審批辦法。對(duì)技術(shù)和信息咨詢、技術(shù)轉(zhuǎn)讓、技術(shù)服務(wù)方面的政策、行情、法規(guī)有深刻的理解，信息來(lái)源廣泛。公司緊隨世界新藥開發(fā)方向，引入市場(chǎng)機(jī)制和競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制，已形成了一整套高效率的開發(fā)及新藥推廣運(yùn)轉(zhuǎn)體系。為新藥的生產(chǎn)規(guī)?；於肆己玫幕A(chǔ)。（二）企業(yè)簡(jiǎn)介上?？g實(shí)業(yè)有限公司（一）生產(chǎn)的品種：順苯磺酸阿曲庫(kù)胺、R-四氫罌粟堿、鹽酸多奈哌齊、甲磺酸卡莫司他、普拉格雷、鹽酸曲美他嗪、鹽酸法舒地爾、丁酸氯維地平、氯伐他濱及苯環(huán)上含氟系列化合物等。（二）簡(jiǎn)介：該公司是一家專業(yè)從事醫(yī)藥中間體貿(mào)易及技術(shù)轉(zhuǎn)讓的公司，擁有資深的銷售隊(duì)伍和技術(shù)服務(wù)力量，與貿(mào)易公司配套的生產(chǎn)企業(yè)擁有先進(jìn)完善的生產(chǎn)設(shè)施與精密的產(chǎn)品檢測(cè)設(shè)備，并擁有一批以博士和碩士研究生為主的產(chǎn)品研發(fā)和質(zhì)量控制精英團(tuán)隊(duì)與全國(guó)多家大專院校研究所建立了技術(shù)協(xié)作關(guān)系。目前公司擁有多個(gè)系列的醫(yī)藥中間體的全國(guó)獨(dú)家銷售代理權(quán)，且研發(fā)或正在研發(fā)多個(gè)代表國(guó)際前沿水平尖端醫(yī)藥的中間體，公司陸續(xù)在全國(guó)多個(gè)省市設(shè)立分支機(jī)構(gòu)或發(fā)展二級(jí)代理商。我們堅(jiān)信憑借持續(xù)穩(wěn)定的高品質(zhì)產(chǎn)品以及及時(shí)周到的技術(shù)服務(wù)他們將贏得越來(lái)越多客戶及兄弟協(xié)作單位的支持。日本三公公司簡(jiǎn)介：它是一家全球性的創(chuàng)新型制藥企業(yè)，2005年由兩家領(lǐng)先的日本制藥公司合并而成。該公司研發(fā)的重中之重是心血管疾病，包括脂代謝紊亂、高血壓、糖尿病以及急性冠狀脈綜合癥的治療。該公司也十分注重在傳染病、癌癥、骨骼與關(guān)節(jié)病以及免疫紊亂等領(lǐng)域開發(fā)新藥品。四、藥理作用

普拉格雷是第3代血小板ADP受體阻斷劑，為新型的抗血小板制劑，與氯吡格雷相似，為前體藥物，需要經(jīng)肝臟CYP3A4代謝后形成活性分子，不可逆地與血小板PZY12受體結(jié)合而發(fā)揮抗血小板活性，與其它不可逆的噻吩并吡啶PZY12拮抗劑的主要不同之處是在活性巰基附近有一個(gè)酯團(tuán)，并且一個(gè)氟原子代替了氯原子，其標(biāo)準(zhǔn)劑量與大劑量氯吡格雷相比，其活性代謝產(chǎn)物生成更快、濃度更高能更加快速、有效地抑制腺苷二磷酸誘導(dǎo)的血小板聚集，而且個(gè)體差異小，尤其是對(duì)合并糖尿病的患者，顯示其更佳有效性，良好的安全性，目前該藥已獲FDA批準(zhǔn)，是最有希望可能替代氯吡格雷的新型口服抗血小板藥物。五、臨床應(yīng)用

初步臨床研究顯示，普拉格雷的最大不良反應(yīng)是出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，促進(jìn)CABG患者發(fā)生大出血的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加了10.2%，提高了近五倍，每預(yù)防一例心血管死亡就會(huì)增加一例致死性出血事件。與氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用相比，在一百例患者中可減少兩例心肌梗死，但卻增加一例大出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。04年公布的JUMBO-TZMI研究結(jié)果顯示，在介入治療后就給予負(fù)荷量的普拉格雷（40mg\維持量7.5mg，60mg\維持量10mg）主要終點(diǎn)事件（包括死亡、心肌梗死、腦卒中、心肌缺血復(fù)發(fā)、靶血管栓塞、以及出血事件）與氯吡格雷組相比較，無(wú)明顯差異。TRZTON-TZM138試驗(yàn)共納入13608例ACS患者接受普拉格雷組為負(fù)荷量60mg\維持量10mg，接受氯吡格雷組為負(fù)荷量300mg\維持量75mg，直至PCI術(shù)后五個(gè)月，結(jié)果顯示，接受普拉格雷的患者可減少支架血栓發(fā)生率達(dá)52%，這種獲益與支架類型無(wú)關(guān)。普拉格雷可能更適合應(yīng)用于手術(shù)期缺血性事件、風(fēng)險(xiǎn)極高的患者（如糖尿病患者，而不適用于出血風(fēng)險(xiǎn)高危的患者：如老年患者；有腦血管事件史：卒中、TIA的患者，體重低于60公斤，以及腎功能不全的患者，據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，非冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)出血方面的概率明顯高于氯吡格雷組。六、合成路線（一）、鄰氟芐溴與環(huán)丙氰反應(yīng)得到環(huán)丙基-2-氟芐基酮，液溴溴代后，與化合物2-氧-2，4，5，6，7，7α-芐氫噻唑[3，2-c]吡啶反應(yīng)，然后在鈉氫的作用下，乙?；玫侥繕?biāo)產(chǎn)物。特點(diǎn)：該工藝的原料價(jià)格昂貴，需要柱層析得到中間體，總收率低（14.5%）不適合工業(yè)生產(chǎn)（二）、以化合物2-氧-2，4，5，6，7，7α-芐氫噻唑[3，2-c]吡啶為原料經(jīng)硅烷基化、取代、乙?；玫侥繕?biāo)產(chǎn)物。特點(diǎn)：該工藝用到強(qiáng)腐蝕性的硫酰氯為氯代試劑，毒性較大且難回收的乙氰為溶劑，總收率較低（31.1%）（三）、以鄰氟苯乙酸和環(huán)丙烷甲酸甲酯為原料合成環(huán)丙基-2-氟芐基酮，再用溴代酮溴代后與化合物2-氧-2，4，5，6，7，7α-芐氫噻唑[3,2-c]吡啶縮合后乙酰化得到目標(biāo)化合物。特點(diǎn)：該工藝未用到高毒試劑或溶劑，操作簡(jiǎn)單收率高達(dá)72.9%，適合工業(yè)化生產(chǎn)。七、市場(chǎng)前景與預(yù)測(cè)據(jù)最新調(diào)查顯示，全球約有850萬(wàn)慢性房顫(AF)患者，其中7%的患者的發(fā)病一年內(nèi)發(fā)生卒中事件。然盡管華法令（warfarin）的療效確切，但只有35%的患者接受華法令的抗血栓形成治療。在七大主要醫(yī)藥市場(chǎng)上，因血凝而引起疾病的人數(shù)是驚人的，每年約有160萬(wàn)因此引發(fā)心臟病，150萬(wàn)人因此引發(fā)腦卒中。房顫是臨床上最常見的一種嚴(yán)重心律失常，可使卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加5倍。抗血栓形成藥能夠抑制血塊凝集，該類藥可治療的潛在人群是巨大的，覆蓋許多疾病，從深靜脈血栓引起的肺栓塞到心梗及缺血性腦卒中。但是，在這些患者群中有大部分是重疊的，而且并沒(méi)有以抗血栓藥作為全部治療的適應(yīng)癥。由于患者數(shù)量多，以及慢性疾病治療的特點(diǎn)，該市場(chǎng)的“重磅炸彈級(jí)”產(chǎn)品的銷售額將是巨大的，因此吸引了幾乎所有主要醫(yī)藥市場(chǎng)上的廠商。但是，要對(duì)市場(chǎng)的主導(dǎo)產(chǎn)品造成打擊并不是簡(jiǎn)單的事情。為了保證銷售額，市場(chǎng)的主導(dǎo)者迅速的擴(kuò)大其產(chǎn)品的適應(yīng)癥，并進(jìn)行更優(yōu)化的劑量試驗(yàn)，以延長(zhǎng)其生命周期，穩(wěn)固自己的市場(chǎng)地位，這也是類似（'me-too'）產(chǎn)品為什么不能擊敗已確立市場(chǎng)地位的商標(biāo)名藥產(chǎn)品的原因。擴(kuò)大適應(yīng)癥及優(yōu)化劑量這兩種試圖延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期的戰(zhàn)略改變了市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境，因而很可能會(huì)阻礙新型抗血栓形成藥的上市?？寡ㄐ纬伤幱扇愃幗M成，即抗凝劑、抗血小板藥及溶栓藥。據(jù)Datamonitor公司預(yù)測(cè)，到2010年由新型抗血栓形成藥產(chǎn)生的全部銷售額將達(dá)到100億美元，其中新型口服抗凝劑將占據(jù)70%以上的份額。2010年，普拉格雷將成為氯吡格雷的主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。臨床數(shù)據(jù)顯示普拉格雷預(yù)防死亡、心肌猝死和卒中療效甚至超過(guò)氯吡格雷，但出現(xiàn)嚴(yán)重出血的可能性也較大。氯吡格雷也將于2011年失去專利保護(hù)，它將為普拉格雷提供更好的機(jī)會(huì)，但這還取決于2010年完成的有關(guān)普拉格雷引起出血的新的臨床研究數(shù)據(jù)。此外，在正處于開發(fā)階段的抗血栓形成產(chǎn)品中，只有抗凝劑及抗血小板藥這兩類藥具有成為“重磅炸彈級(jí)”產(chǎn)品的潛力，而新型溶栓藥不太可能產(chǎn)生高銷售額。由于已確立市場(chǎng)地位的競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品的存在、聚焦“niche”的上市策略以及由于心臟手術(shù)率提高所導(dǎo)致的溶栓藥的整體市場(chǎng)萎縮，使得溶栓藥開發(fā)的商業(yè)前景渺茫?？寡ㄐ纬伤幨袌?chǎng)的潛力是巨大的，誰(shuí)填補(bǔ)了這個(gè)空白無(wú)疑將獲得巨大的利潤(rùn)匯報(bào)，因此該領(lǐng)域的研發(fā)投資也是相當(dāng)巨大，大大加速了新型改良產(chǎn)品的上市進(jìn)程。八、同類統(tǒng)藥品的簡(jiǎn)擠介普拉格玻雷的同駕類藥品柏：氯吡抓格雷（浴波利維蹲）、華俘法令、易替格雷寫洛、替格瑞價(jià)洛等（一）謝、氯吡件格雷氯吡格凡雷是噻疏吩并吡巷啶二磷蠻酸腺苷狐（AD滑P）受下體拮抗么劑能高喪效的抑第制血小刮板活性句，是目掃前唯一修在動(dòng)脈訴血栓性偵疾病，劣如心肌胡梗死、滿腦卒中傷和周圍捷動(dòng)脈缺總血性疾霧病等各陣個(gè)領(lǐng)域靠進(jìn)行研世究和應(yīng)黃用的抗列血小板罷藥物。氯吡格雷稻作為新一史代的抗血僅小板藥物糾在肝內(nèi)經(jīng)弟細(xì)胞色素壺P450懶生物轉(zhuǎn)化辯成活性代柱謝產(chǎn)物，陳選擇性不夸可逆的阻遵斷血小板免膜表面的無(wú)ADP受始體，使與灘此受體相棄耦聯(lián)的血弄小板糖蛋膠白受體的環(huán)纖維蛋白鳴原結(jié)合位里點(diǎn)不能暴偷露，從而挎間接的抑累制了纖維公蛋白原與掛糖蛋白受板體的結(jié)合邁，使血小筋板不能進(jìn)就一步相互倡聚集從而攔發(fā)揮抗血下小板的作扁用。一般忠，出血是聽抗血小板駱?biāo)幬镙^為壺嚴(yán)重的不響良反應(yīng)，慨氯吡格雷近導(dǎo)致的出難血常表現(xiàn)犧為紫瘢、懼血腫、鼻改衂、血尿姿和結(jié)膜下要出血、胃既腸道、顱叔內(nèi)出血是樣最嚴(yán)重的圣事件。華法令槽是一種則口服抗釘凝劑，摔由百時(shí)蠢美施貴唱寶公司仿于20幕世紀(jì)4烏0年代治在美國(guó)續(xù)上市。泡華法令睛已于1紛0年前煙失去專布利保護(hù)川，是市耗場(chǎng)上最沈便宜的銷藥物之這一。據(jù)最新調(diào)蜜查顯示，直全球約有油850萬(wàn)培慢性房顫阿(AF)防患者，其柔中7%的蛙患者的發(fā)冷病一年內(nèi)倘發(fā)生卒中冷事件。然磚盡管華法員令的療效珍確切，但合只有35姨%的患者踢接受華法欠令的抗血濟(jì)栓形成治被療。然而闖，確定華妨法令的正餐確劑量治蘋療方案是畝困難的。沿華法令悟的使用劑爹量不當(dāng)很趟可能引起尾過(guò)度抗凝縫及抗凝不曉足，分別艦表現(xiàn)為出德血風(fēng)險(xiǎn)的英提高及血窄栓形成風(fēng)煌險(xiǎn)的提高泊。盡管使隊(duì)用劑量難區(qū)以控制，并但華法令像及其衍生鴿物仍然保尺持其在抗厘凝治療市岔場(chǎng)的主導(dǎo)障地位，用那于預(yù)防腦夕卒中、心董肌梗死及宗房顫。由捆于價(jià)格低憤廉，處方任量不多以哭及其缺點(diǎn)準(zhǔn)的存在。由于仍掏存在潛印在的利側(cè)潤(rùn)，一榨些人認(rèn)例為取代裳華法令泳對(duì)于廠戲商們來(lái)焰說(shuō)是獲費(fèi)得更大猴發(fā)展的馬機(jī)會(huì)。（二）、秩華法令（三）繼替格瑞妙洛替格瑞洛聾屬于環(huán)戊馳基三唑嘧唐啶類新型業(yè)抗凝劑阿倡斯利康希鐘望替格瑞桐洛獲準(zhǔn)用霧于急性冠插狀動(dòng)脈綜畫合癥患者投以減少心醋臟相關(guān)的認(rèn)不良事件鉗。目前ACS治療用藥旺基本以氯征吡格雷為趴主。與已糞上市的抗嫌凝血藥類艘似，替格丙瑞洛也用帖于病人接爽受冠狀動(dòng)常脈搭橋手舌術(shù)或血管嚇成形術(shù)中貝清除動(dòng)脈狀阻塞后的溜血栓。替純格瑞洛一棗旦上市，下將成為氯鄭吡格雷的簡(jiǎn)直接競(jìng)爭(zhēng)憑對(duì)手。同臭樣，廉價(jià)制的氯吡格旱雷仿制藥?kù)F，也將成旺為替格瑞些洛上市后象面臨的挑充戰(zhàn)。九、臨新床實(shí)例銹（氯吡斃格雷）患者，纖男，6少7歲，垃入院時(shí)撤間：2鳳008之年5月薯10日疼，入院此心血管笛內(nèi)科，觸入院診江斷為冠劫心病兼依有高血怕壓病，獄入院后糞查活化鋪部分凝乳血活酶求時(shí)間（報(bào)APT刺T）3件9.5炊秒，凝鈴血酶原烈時(shí)間（縫PT）囑12.絹5秒，炮血壓1收60\摔100香mg，揭入院后倒給予氯似吡格雷淚，硝苯幻玉地平緩并釋片，趟阿司匹桂林片藥贈(zèng)物口服羽和其他面常規(guī)治工療。該臭患者首委次口服起氯吡格個(gè)雷30閥0mg蒼qd，歪繼之7積5mg澡qd，構(gòu)用藥五楚天后，愚出現(xiàn)眼愿睫毛出事血，伴柱雙側(cè)眼穴底動(dòng)脈么輕中度稿硬化，造復(fù)查A疫PTT雕增至5菠0秒，標(biāo)PT增屠至24串秒，血漢壓16超5\9臭5mm玻Hg。濤提示血吩液中有劃類肝素梢物質(zhì)增鄭多或抗霞凝物質(zhì)扭存在凝喪血機(jī)制聰障礙。遷醫(yī)囑立張即停氯鹿吡格雷張（硝苯獨(dú)地平，駝阿司匹禍林片未宏停）。貼口服卡假巴克絡(luò)鴿維生素竄K4，起維生素義C以及夏環(huán)丙沙凳星眼液專局部滴僚眼后，聚三天癥稅狀好轉(zhuǎn)績(jī)，復(fù)查話APT柿T、P慌T正常冰，血壓蘋160禾\90船mmH齊g。該患者具褲有十年高掀血壓病史滴，血壓長(zhǎng)微期徘徊在荒160\現(xiàn)100m兩mHg左起右，患者防用藥前和睛用藥后血陜壓差別無(wú)確明顯變化梢，并且患肅者以前無(wú)品球結(jié)膜出帳血病史，誰(shuí)說(shuō)明高血撐壓對(duì)于球疏結(jié)膜出血累無(wú)明顯影丘響。因此醫(yī)狹生在使煉用氯吡街格雷時(shí)彎要注意舟它有引紡起出血考的危險(xiǎn)跡性，特悲別是與迫其他血晶栓藥合籌用時(shí)，弱本例發(fā)薯生眼結(jié)薦膜出血溪，其發(fā)后生機(jī)制嚇尚不清航楚，可顯能與纖盞溶系統(tǒng)豬亢進(jìn)，閃凝血機(jī)餅制障礙癢有關(guān)。小結(jié)：普拉格雷得是新一代悠強(qiáng)效噻蒽芽并吡啶類豆抗血小板成藥，在穩(wěn)農(nóng)定性心絞痛和急握性冠脈綜淺合征介入偽手術(shù)中都翅有比氯吡嚇格雷更強(qiáng)疾的表