化藥審評(píng)的關(guān)注點(diǎn)

化藥審評(píng)的關(guān)注點(diǎn)樓永軍浙江省食品藥品檢驗(yàn)所前言

本系列講稿根據(jù)本人在CDE審評(píng)經(jīng)歷、經(jīng)驗(yàn)及參加的CDE各類會(huì)議的會(huì)議紀(jì)要、聽(tīng)課筆記等資料整理而成，為本人對(duì)審評(píng)、注冊(cè)認(rèn)知的體現(xiàn)。內(nèi)容創(chuàng)新藥化藥3類仿制藥創(chuàng)新藥

藥學(xué)研究的深度和廣度隨著藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)程不斷延伸，不同階段藥學(xué)研究目的不同。藥學(xué)審評(píng)需充分考慮創(chuàng)新藥研發(fā)的漸進(jìn)性和不確定性，審評(píng)所把握的技術(shù)要求應(yīng)與研發(fā)階段相適應(yīng)。創(chuàng)新藥I期臨床申請(qǐng)

藥理毒理是評(píng)價(jià)的核心DiscoveryExploratoryDevelopmentFullDevelopmentPhaseIPhaseIIPhaseIII藥學(xué)審評(píng)重點(diǎn)關(guān)注與安全性相關(guān)的問(wèn)題，包括雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無(wú)菌制劑的生產(chǎn)條件和滅菌/除菌方法等創(chuàng)新藥II/III期臨床申請(qǐng)

臨床及統(tǒng)計(jì)分析是評(píng)價(jià)的核心DiscoveryExploratoryDevelopmentFullDevelopmentPhaseIPhaseIIPhaseIII藥學(xué)審評(píng)依然關(guān)注與安全性相關(guān)的問(wèn)題，包括持續(xù)更新的與安全性相關(guān)的雜質(zhì)、穩(wěn)定性等方面的數(shù)據(jù)，以及可能影響藥物安全性的各類變更，如導(dǎo)致雜質(zhì)譜發(fā)生變化的原料藥合成工藝變更、可能影響生物利用度的制劑處方工藝變更、無(wú)菌制劑滅菌方法的變更等創(chuàng)新藥NDA申請(qǐng)臨床/藥學(xué)專業(yè)是評(píng)價(jià)的核心

藥學(xué)審評(píng)要對(duì)所建立的藥品質(zhì)量控制體系（包括物料/包材控制、過(guò)程控制、終產(chǎn)品控制）進(jìn)行全面評(píng)價(jià)。創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥關(guān)注點(diǎn)（一）

臨床研究批次產(chǎn)品的雜質(zhì)控制，應(yīng)得到動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)用樣品的雜質(zhì)數(shù)據(jù)支持

臨床前安全性試驗(yàn)批次、臨床試驗(yàn)批、商業(yè)批的雜質(zhì)水平創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥關(guān)注點(diǎn)（二）雜質(zhì)譜（如無(wú)機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑）的界定，結(jié)合藥物結(jié)構(gòu)和生產(chǎn)工藝說(shuō)明是否存在潛在的遺傳毒性雜質(zhì)

用于臨床前動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等不同試驗(yàn)的藥物質(zhì)量具有可比性；用于患者的藥品具有和臨床試驗(yàn)樣品具有一致的/持續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量

創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥關(guān)注點(diǎn)（三）Ⅲ期臨床批次的數(shù)據(jù)，是NDA藥學(xué)審評(píng)關(guān)注的重點(diǎn)關(guān)注的質(zhì)控參數(shù)：有關(guān)物質(zhì)、粒度、晶型、溶出度等內(nèi)容創(chuàng)新藥化藥3類仿制藥化藥3類我國(guó)特有的一種注冊(cè)分類；廣義上的仿制藥，介于創(chuàng)新藥與仿制藥之間化藥3類研發(fā)方式按照創(chuàng)新藥：主要靠自行研發(fā)獲取證據(jù)（藥理毒理與完整的臨床研究，成本高）

立題認(rèn)可后，按照仿制藥：質(zhì)量一致基礎(chǔ)上借用原研發(fā)廠安全有效性的證據(jù)，再通過(guò)驗(yàn)證性臨床證明其安全性、有效性（橋接性的臨床研究，成本低）化藥3類申報(bào)臨床階段

完成較為完善的藥學(xué)研究工作：應(yīng)進(jìn)行工藝放大研究，積累多批樣品的研究數(shù)據(jù)，確定關(guān)鍵工藝步驟與關(guān)鍵工藝參數(shù),采用中試及以上規(guī)模的樣品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究化藥3類申報(bào)生產(chǎn)階段

應(yīng)完成生產(chǎn)工藝驗(yàn)證工作，必要時(shí)可對(duì)工藝進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整，但需針對(duì)變更開(kāi)展相應(yīng)的質(zhì)量研究和其他的驗(yàn)證工作化藥3類化藥3類關(guān)注點(diǎn)（一）

立題：國(guó)外原研藥物的上市背景、安全及有效性研究基礎(chǔ)（上市國(guó)家與時(shí)間）；結(jié)合國(guó)內(nèi)臨床治療現(xiàn)狀、同類藥物的使用情況，分析3類藥在國(guó)內(nèi)的臨床價(jià)值和前景化藥3類化藥3類關(guān)注點(diǎn)（二）

質(zhì)量一致性（首先考慮物質(zhì)基礎(chǔ)、釋藥機(jī)制）：處方工藝一致；處方不一致，替代研究、工藝一致；處方工藝不一致，創(chuàng)新研究對(duì)比研究：只能與原研發(fā)廠產(chǎn)品進(jìn)行關(guān)鍵參數(shù)：難溶性API的晶型、粒度，雜質(zhì)，溶出度/釋放度等化藥3類化藥3類關(guān)注點(diǎn)（三）

研發(fā)難點(diǎn)：原研數(shù)據(jù)的可獲得性（影響對(duì)立題的評(píng)價(jià)）；原研發(fā)廠藥品的可獲得性（影響對(duì)一致性的評(píng)價(jià)）

化藥3類化藥3類關(guān)注點(diǎn)（四）對(duì)策：購(gòu)買原研產(chǎn)品進(jìn)行全面分析；參考美國(guó)FDA、歐盟EMA、日本厚生省關(guān)于原研產(chǎn)品的評(píng)價(jià)信息，以及相關(guān)的文獻(xiàn)信息（包括專利、說(shuō)明書(shū)等）內(nèi)容創(chuàng)新藥化藥3類仿制藥仿制藥為原研藥探的替代產(chǎn)暫品，研發(fā)爺?shù)目傮w目夏標(biāo)是要達(dá)蘆到與原研犧藥具有相叫同的臨床偷療效和安諷全性，在碼臨床上可您以互換使匹用仿制藥研發(fā)思鋪路：分析原燒研產(chǎn)品這的質(zhì)量蹤蝶特性進(jìn)行處方嚴(yán)工藝開(kāi)發(fā)競(jìng)以及質(zhì)量銀對(duì)比進(jìn)行人體羞生物等效謊性研究確定處方鮮工藝、建稿立質(zhì)控體政系、獲得舞穩(wěn)定性數(shù)傅據(jù)仿制藥仿制藥口服固體施制劑：不斬強(qiáng)調(diào)物質(zhì)韻基礎(chǔ)一致蜜（BE試觀驗(yàn)驗(yàn)證）迷，但釋藥跑機(jī)制要一掃致（涉及已BE參比喜制劑的選幕擇,簡(jiǎn)單眉）注射劑：澆無(wú)菌保證良水平、雜捆質(zhì)譜、輔泰料（抗氧牽劑、助溶帆劑等）、冒包裝材料拳選擇仿制藥仿制藥關(guān)喊注點(diǎn)（一請(qǐng)）立題：安全有效神性問(wèn)題（鋒早期上市烈品種，地帥標(biāo)升國(guó)標(biāo)甜品種等）（1）如儉骨肽注射另液、復(fù)方熟骨肽注射皆液、天麻門素、曲克肌蘆丁、穿報(bào)琥寧、炎罷琥寧注射參劑、葛根袋素注射液岡等仿制藥仿制藥關(guān)類注點(diǎn)（二激）（2）如圓含右丙氧捎芬、西布靜曲明、鹽鴿酸芬氟拉男明、甲磺狗酸培高利達(dá)特、苯丙述醇胺（P籮PA）等活成分的藥縱物仿制藥仿制藥哪關(guān)注點(diǎn)飽（三）（3）含鉗有鹽酸偽富麻黃堿的格，存在技厲術(shù)問(wèn)題一距般不給發(fā)條補(bǔ)機(jī)會(huì)，宏按不批準(zhǔn)餓處理；對(duì)撫于此類藥虎物的仿制凝、改劑型碌一律不批址準(zhǔn)；對(duì)于味變更偽麻故由植物提唐取變更為榆全合成，丘考慮到資不源保護(hù)等橡原因，可稅以批準(zhǔn)仿制藥仿制藥襲關(guān)注點(diǎn)喊（四）（4）含鹽酸克寶倫特羅的橡藥品一律咳不再批準(zhǔn)（5）悅含國(guó)家豈禁止進(jìn)獄口的牛們?cè)葱猿砂惴?，如桐天然牛態(tài)黃等，矮經(jīng)確認(rèn)銅后，不皂予批準(zhǔn)仿制藥仿制藥平關(guān)注點(diǎn)足（五）立題：劑型合理罰性問(wèn)題（1）偽基本劑根型：片蜜劑、膠妹囊；其它改能劑型（山如顆粒嘗劑、干征混懸劑附、口腔鎖崩解片剝等）關(guān)閘注其適焦應(yīng)癥、俯用藥人俱群和藥努物性質(zhì)慈等仿制藥仿制藥關(guān)湊注點(diǎn)（六蕩）（2）分漲散片，混衡懸劑（包伸括干混懸槽劑或濃混銜懸液），珠原料藥的撐溶解度屬固于“極驢微溶解”抽、“幾乎辱不溶或不菜溶”范圍爸，基本認(rèn)緩可仿制藥仿制藥關(guān)讀注點(diǎn)（七吧）（3）注射劑中甘大容量注依射劑、小錢容量注射順劑和粉針片劑之間的膽互改，關(guān)透注無(wú)菌保炭證水平及帆藥品質(zhì)量找、穩(wěn)定性濤或安全性仿制藥仿制藥信關(guān)注點(diǎn)勇（八）立題：規(guī)格合理副性問(wèn)題（1）基寫本原則：演根據(jù)藥品走用法用量裕、劑型特郵點(diǎn)等合理腎確定，一況般不得大扮于單次最管大用量，濁也不得小貧于單次最伸小用量仿制藥仿制藥關(guān)撤注點(diǎn)（九關(guān)）（2）與同品居種已上宰市規(guī)格描不一致雖為同麗品種已兄上市規(guī)類格，但擠該規(guī)格鏟已不符俯合臨床假需要除氯化鈉灣及葡萄糖表靜脈輸液董外，大容樓量注射劑燙采用50拔ml、1舅00ml軋、250溪ml、5挑00ml凱以外的其迫他規(guī)格，器小容量注騰射劑采用帥1ml、忌2ml、抖5ml、堪10ml帳、20m族l以外的拒其他規(guī)格仿制藥仿制藥關(guān)壯注點(diǎn)（十謝）輔料：輔料的軟來(lái)源及皮質(zhì)控輔料的駛給藥途秧徑輔料用敗量的安宿全性重要參考異信息來(lái)源憑：CDE故輔料數(shù)據(jù)研庫(kù)FDA栽輔料信左息庫(kù)仿制藥CDE態(tài)輔料數(shù)縮慧據(jù)庫(kù)仿制藥FDA輔票料信息庫(kù)仿制藥仿制藥滅關(guān)注點(diǎn)閣（十一殿）主要質(zhì)士控方法鹿：有關(guān)物鑄質(zhì)檢查龍方法溶出度濕/釋放賢度檢查侮方法含量測(cè)定頓方法仿制藥仿制藥關(guān)萍注點(diǎn)（十件二）主要質(zhì)罪控方法猾可行性搞評(píng)價(jià)：方法學(xué)蔬驗(yàn)證的紐奉要求，扛對(duì)于采驚用已有吃的較為膝成熟的象方法（害如歐美蠶藥典收姻載的方塌法，原喂研廠標(biāo)米準(zhǔn)中方緣瑞法）的拾情況，助方法學(xué)確驗(yàn)證可慢以簡(jiǎn)化臉，重點(diǎn)澇驗(yàn)證方飄法對(duì)申彼報(bào)品種撈的適用野性。仿制藥仿制藥關(guān)畢注點(diǎn)（十今二）主要質(zhì)惑控方法凈可行性打評(píng)價(jià)：有關(guān)物鬧質(zhì)檢查浙方法重比點(diǎn)驗(yàn)證薪系統(tǒng)適伴用性試逼驗(yàn)、檢察測(cè)限、擁對(duì)主要搶雜質(zhì)的局分離檢銜出能力丙、輔料筆干擾情遺況。溶出度的開(kāi)定量方法青、含量測(cè)趁定方法重憐點(diǎn)驗(yàn)證輔吐料是否干如擾等。仿制藥仿制藥關(guān)餃注點(diǎn)（十葡三）主要質(zhì)控踢方法可行葛性評(píng)價(jià)：采用自未行建立徑的方法仰或國(guó)家余標(biāo)準(zhǔn)收鉆載但無(wú)帥充分驗(yàn)譽(yù)證基礎(chǔ)論的方法洲，應(yīng)進(jìn)爹行詳細(xì)輩完善的斑方法學(xué)圾驗(yàn)證。若原研定廠方法池可獲得禍或收載供入藥典，應(yīng)將自烘行建立的稠方法與原國(guó)研廠方法湖進(jìn)行對(duì)比抖研究。謝謝謝謝觀看/歡迎下載BY授FAI活TH邊IM碗EAN樂(lè)A錢VIS襪ION日OF孔GO