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60遵循指南循證劑量確保卒中患者獲益審批編號(hào):GPM-ACT-0031-CN有效期至2020年4月

2目錄1亞洲人群溶栓治療后的出血風(fēng)險(xiǎn)高于西方人群?2低劑量溶栓顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)低于0.9mg/kg?3低劑量溶栓與0.9mg/kg溶栓等效?4指南推薦0.9mg/kg溶栓治療急性缺血性卒中國(guó)內(nèi)外指南均推薦:

0.9mg/kg溶栓用于急性缺血性卒中的治療1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì).中華神經(jīng)科雜志,2015,48(4):246-257.2.JauchEC,etal.Stroke,2013,44(3):870-947.3341991年1月至1994年10月,NINDS研究共納入624例病人進(jìn)行隨機(jī)化分組。研究分別觀察使用rt-pa后對(duì)起病24h神經(jīng)功能缺損的影響,以及rt-pa使用3個(gè)月后臨床獲益其中3個(gè)月后臨床獲益研究中rt-pa試驗(yàn)組(n=168),對(duì)照組(n=165)NINDS研究:0.9mg/kg靜脈溶栓的里程碑研究TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.NEnglJMed1995;333:1581–87.。

NINDS研究證實(shí),發(fā)病后3小時(shí)內(nèi)注射愛(ài)通立的患者在3個(gè)月時(shí)的功能缺失率明顯降低。0.9mg/kg溶栓促進(jìn)急性缺血性卒中患者的功能恢復(fù)P=0.002P=0.003無(wú)殘疾或輕度殘疾(%)5IST-3研究3年隨訪:

0.9mg/kg溶栓顯著降低3年死亡風(fēng)險(xiǎn)22%BergeE,etal.LancetNeurology,2016,15(10):1028-1034.累計(jì)死亡患者人數(shù)

愛(ài)通立?組對(duì)照組隨訪人數(shù)愛(ài)通立?組對(duì)照組第三次國(guó)際卒中試驗(yàn)(IST-3)是一項(xiàng)大規(guī)模靜脈溶栓隨機(jī)對(duì)照研究,有12個(gè)國(guó)家的156家醫(yī)院參與納入3035名年齡大于18歲的患者(應(yīng)用阿替普酶組1515例,對(duì)照組1520例)對(duì)7天時(shí)存活的患者進(jìn)行的分析顯示。阿替普酶組3年時(shí)的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低22%(41%vs.47%,HR0.78;p=0.007)有1946名患者被納入三年隨訪分析。其中967名為rt-PA組,979名為對(duì)照組。3年后,rt-PA組共有453名(47%)患者死亡,對(duì)照組有494名(50%)患者死亡。與對(duì)照組相比,在第8天至3年間,rt-PA組死亡風(fēng)險(xiǎn)比顯著較低(HR=0.78,95%CI,0.68-0.90)。WardlawJM,etal.Lancet,2012,379(9834):2364-2372.Meta分析:0.9mg/kg溶栓改善患者預(yù)后發(fā)表在2012年lancet的一項(xiàng)系統(tǒng)性性分析納入了12項(xiàng)臨床試驗(yàn)至2012年國(guó)際大多數(shù)臨床試驗(yàn)阿替普酶進(jìn)行溶栓,結(jié)果顯示0.9mg/kg溶栓較對(duì)照組獲得良好終點(diǎn)事件。6“J-ACT研究只是一個(gè)單臂觀察性研究(未設(shè)對(duì)照組),它同NINDS研究的人群是不同種族人群,在比較時(shí)也未校正基線的差異?!薄叭毡镜慕?jīng)驗(yàn)不能外推至所有的亞洲國(guó)家,更何況是,在日本從未進(jìn)行過(guò)低劑量和0.9mg/kg比較的任何研究?!?.LiaoX,etal.Stroke,2014;45:2354-2358.2.SharmaVK,etal.IntJStroke,2011;6(6):523-30.

2006年發(fā)表的J-ACT研究?jī)H納入103例患者,使用0.6mg/kg低劑量溶栓治療,認(rèn)為其療效和SICH發(fā)生率和NINDS研究中使用0.9mg/kg相似然而,低劑量溶栓之說(shuō)仍未停止778低劑量vs0.9mg/kg溶栓之爭(zhēng)?顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)低劑量低于0.9mg/kg?亞洲人群溶栓治療后的出血風(fēng)險(xiǎn)高于西方人群?低劑量溶栓后療VS0.9mg/kg溶栓,等效?89目錄1亞洲人群溶栓治療后的出血風(fēng)險(xiǎn)高于西方人群?2低劑量溶栓顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)低于0.9mg/kg?3低劑量溶栓與0.9mg/kg溶栓等效?4指南推薦0.9mg/kg溶栓治療急性缺血性卒中MehtaRH,etal.Stroke;ajournalofcerebralcirculation,2014,45(8):2263.不同種族人群溶栓后的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)差異嚴(yán)重/危及生命出血的發(fā)生率(%)不同種族人群溶栓后的嚴(yán)重/危及生命出血發(fā)生率P=0.3568從GWTG卒中數(shù)據(jù)中獲得54334例急性缺血性卒中患者比較接受靜脈注射組織型纖溶酶原激活劑(tPA)溶栓治療后出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的種族/種族差異在嚴(yán)重或危及生命的出血、全因死亡率、在由SICH導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)、和其它任何出血并發(fā)癥方面沒(méi)有明顯的種族差異。10亞洲人群溶栓后顱內(nèi)出血致死率不高于西方人群不同種族人群溶栓后因顱內(nèi)出血致死率率(%)不同種族人群溶栓后因顱內(nèi)出血致死率P=0.8126從GWTG卒中數(shù)據(jù)中獲得54334例急性缺血性卒中患者比較接受靜脈注射組織型纖溶酶原激活劑(tPA)溶栓治療后出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的種族/種族差異在嚴(yán)重或危及生命的出血、全因死亡率、在由SICH導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)、和其它任何出血并發(fā)癥方面沒(méi)有明顯的種族差異。11MehtaRH,etal.Stroke;ajournalofcerebralcirculation,2014,45(8):2263.12AndersonCS,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2016,374(24).SICH發(fā)生率在亞洲和非亞洲人群中無(wú)異質(zhì)性ENCHANTED研究表明:

SICH發(fā)生率在亞洲和非亞洲人群中無(wú)異質(zhì)性(P=0.63)ENCHANTED研究共納入了2012年3月-2015年8月間溶栓治療的3310例受試者。隨機(jī)分為低劑量組(n=1654,0.6mg/kg,其中中國(guó)708例患者),0.9mg/kg組(n=1643,0.9mg/kg,其中中國(guó)711例患者)。主要研究終點(diǎn)為90天死亡或殘疾(殘疾:mRS

2-5分,分?jǐn)?shù)越高,殘疾嚴(yán)重程度越高;死亡:mRS

6分)。12LowdosealteplaseStandarddosealteplaseFavorsLow-doseFavorsSrandard-doseOddsRatio(95%CI)PvalueforInteractionSITS-MOSTcriteria17(1.0%)35(2.1%)0.48(0.27-0.86)0.63Asian10(1.0%)23(2.2%)0.43(0.20-0.90Non-Asian7(1.2%)12(2.0%)0.57(0.22-1.47)13目錄1亞洲人群溶栓治療后的出血風(fēng)險(xiǎn)高于西方人群?2低劑量溶栓顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)低于0.9mg/kg?3低劑量溶栓與0.9mg/kg溶栓等效?4指南推薦0.9mg/kg溶栓治療急性缺血性卒中TIMS-China研究表明:

低劑量溶栓顱內(nèi)出血發(fā)生率不低于0.9mg/kgP=0.006溶栓后顱內(nèi)出血發(fā)生率(%)LiaoX,etal.Stroke,2014,45(8):2354.低劑量組(0.7~0.85mg/kg)發(fā)生SICH反而高于0.9mg/kg組(0.85~0.95mg/kg)(ECASSII標(biāo)準(zhǔn))(8.4%vs3.1%,P=0.006)TIMS-CHINA(中國(guó)急性缺血性卒中溶栓監(jiān)測(cè)登記研究)是一項(xiàng)前瞻性注冊(cè)登記研究納入中國(guó)67家中心的919例患者,均在時(shí)間窗內(nèi)接受阿替普酶溶栓治療分為低劑量(0.5~0.7,n=75)中劑量(0.7~0.85,n=131)0.9mg/kg(0.85~0.95mg/kg,n=678)比較不同溶栓劑量的安全性及有效性。三組間死亡率無(wú)明顯差異,低劑量組獨(dú)立功能預(yù)后及mRs均較差。14不同劑量溶栓顱內(nèi)出血發(fā)生率相近P=1.000溶栓后顱內(nèi)出血發(fā)生率(%)ZhouXY,etal.JournalofClinicalNeuroscienceOfficialJournaloftheNeurosurgicalSocietyofAustralasia,2011,18(1):988.一項(xiàng)中國(guó)回顧性研究,納入105例發(fā)病時(shí)間窗內(nèi)接受不同劑量靜脈溶栓(0.6–0.7mg/kg,0.8mg/kg,0.9mg/kg)治療的急性缺血性腦卒中患者,比較治療的療效和安全性。時(shí)間窗內(nèi)不同劑量靜脈溶栓(0.6–0.7mg/kg,0.8mg/kg,0.9mg/kg)治療急性缺血性腦卒中的療效和安全性研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)三組患者癥狀性腦出血的發(fā)生率和死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。15溶栓治療急性缺血性卒中,0.9mg/kg與低劑量的相比不增加癥狀性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。亞洲人群:

低劑量溶栓癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率不低于0.9mg/kgP=0.103溶栓后顱內(nèi)出血發(fā)生率(%)臺(tái)灣一項(xiàng)兩中心、前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽研究。納入261例缺血性卒中患者。入選標(biāo)準(zhǔn):發(fā)病3h內(nèi),CT/MRI確診,符合指南推薦的溶栓標(biāo)準(zhǔn)。主要目的:比較低劑量組(0.7mgkg)sICH發(fā)生率是否高于0.9mg/kg(0.9mgkg)次要目的:低劑量組90天mRS小于等于2是否優(yōu)于0.9mg/kg。ChenCH,etal.JournalofThrombosis&Haemostasis,2012,10(7):1270–1275.16ChenCH,etal.JournalofThrombosis&Haemostasis,2012,10(7):1270–1275.Meta分析:和低劑量相比,0.9mg/kg不增加SICH17匯總5項(xiàng)亞洲研究,858例患者的薈萃分析顯示:低劑量與0.9mg/kg劑量溶栓的SICH發(fā)生率相近,分別為6.2%與5.5%(OR0.93,95CI0.50-1.75)一項(xiàng)meta分析,納入5項(xiàng)亞洲研究,858例卒中患者比較低劑量溶栓與0.9mg/kg劑量溶栓的有效性及安全性StudyLowdoseStandarddoseOR(95%CI)Present5/1054/1561.90(0.50-7.25)TTT-AIS6/11613/1250.47(0.17-1.28)Singapore4/545/5113.8(1.65-116.22)China4/545/510.74(0.19-2.90)Vietnam1/484/730.93(0.04-3.39)Sum23/37127/4870.93(0.50-1.75)0.010.1110100ORand95%CILowdosebetterStandarddosebetterSICH18目錄1亞洲人群溶栓治療后的出血風(fēng)險(xiǎn)高于西方人群?2低劑量溶栓顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)低于0.9mg/kg?3低劑量溶栓與0.9mg/kg溶栓等效?4指南推薦0.9mg/kg溶栓治療急性缺血性卒中18基于中國(guó)人群靜脈溶栓劑量選擇的研究

TIMS-CHINA

Enchanted試驗(yàn)19TIMS-China實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)與目的LiaoX,etal.Stroke,2014,45(8):2354.??比較不同溶栓劑量的安全性及有效性?觀察溶栓后24~36h顱內(nèi)出血情況與NIHSS評(píng)分以及7d和90dmRS評(píng)分?分為低劑量(0.5~0.7,n=75)、中劑量(0.7~0.85,n=131)及0.9mg/kg組(0.85~0.95mg/kg,n=678)納入中國(guó)67家中心的919例患者,均在時(shí)間窗內(nèi)接受阿替普酶溶栓治療三組間死亡率無(wú)明顯差異,低劑量組獨(dú)立功能預(yù)后及mRs均較差。?20TIMS-China表明:0.9mg/kg比低劑量溶栓功能獨(dú)立預(yù)后更好LiaoX,etal.Stroke,2014,45(8):2354.良好預(yù)后:90天的mRS評(píng)分0-1分;

功能獨(dú)立預(yù)后:90天的mRS評(píng)分0-2分。%TIMS-CHINA研究納入中國(guó)67家中心的919例患者,均在時(shí)間窗內(nèi)接受阿替普酶溶栓治療:低劑量(0.5~0.7,n=75)、中劑量(0.7~0.85,n=131)及標(biāo)準(zhǔn)劑量(0.85~0.95,n=678)組比較不同溶栓劑量的安全性及有效性。三組間死亡率無(wú)明顯差異,低劑量組獨(dú)立功能預(yù)后及mRS均較差。21標(biāo)準(zhǔn)劑量:0.9mg/kg,10%bolus,Max90mg低劑量:0.6mg/kg,15%bolus,Max60mg標(biāo)準(zhǔn)血壓控制:目標(biāo)SBP<180mmHg嚴(yán)格血壓控制:1小時(shí)內(nèi)目標(biāo)SBP<140mmHgAndersonCS,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2016,374(24).ENCHANTED實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)低劑量組癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率是否優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量;低劑量組有序分析mRS是否非劣效于標(biāo)準(zhǔn)劑量多中心、前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、終點(diǎn)盲法評(píng)估(PROBE),2x2析因分析研究設(shè)計(jì)在時(shí)間窗內(nèi),CT/MRI確診,符合指南推薦的溶栓標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)低劑量組90天mRS2-6率是否非劣效于標(biāo)準(zhǔn)劑量主要目的次要目的22ENCHANTED研究表明:

低劑量溶栓不能保障臨床獲益AndersonCS,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2016,374(24).OR:

1.09(95%CI:

0.95-1.25)非劣效性檢驗(yàn)的P值:0.5190天主要終點(diǎn)*發(fā)生率(%)(N=1607)(N=1599)主要研究終點(diǎn)為90天死亡或殘疾(殘疾:mRS2-5分,分?jǐn)?shù)越高,殘疾嚴(yán)重程度越高;死亡:mRS6分)鑒于亞洲國(guó)家研究結(jié)果的不一致性和日本J-ACT研究,以及之前有些研究表明標(biāo)準(zhǔn)劑量出血風(fēng)險(xiǎn)高,進(jìn)行了國(guó)際性多中心的Enchanted試驗(yàn)230.91.01.11.2非劣效性(Noninferior)研究設(shè)計(jì)ENCHANTED試驗(yàn)所采用的最大差異水平是1.14,是根據(jù)Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)于溶栓患者的meta分析后得出的。1.14最大差異水平的界值優(yōu)效非劣效未達(dá)到非劣效劣效非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì),用于證明某一新藥(治療)療效不差于已知的有效藥物。非劣效性研究需要先明確治療方法間能夠被接受的最大差異水平的界值。ENCHANTED

1.09(95%CI

0.95~1.25)跨過(guò)了1.14,未達(dá)到非劣效性標(biāo)準(zhǔn)24主要終點(diǎn):

低劑量相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)劑量未達(dá)到非劣效性標(biāo)準(zhǔn)主要終點(diǎn)低劑量(n=1654)標(biāo)準(zhǔn)劑量(n=1643)OR(95%CI)P90天死亡或致殘率%(mRS2-6)9(0.95-1.25)0.51AndersonCS,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2016,374(24).95%可信區(qū)間上限超出預(yù)定的非劣效性界值1.14,未證實(shí)低劑量tPA的療效非劣效于標(biāo)準(zhǔn)劑量25AnalysisFavorsLow-dosealteplaseFavorsStandard-dosealteplaseOddsRatio(95%CI)PvalueforNoninferiorityITTpopulation–unadjusted1.09(0.95-1.25)0.51ITTpopulation–adjusted*1.13(0.97-1.31)0.88ITTpopulationshiftanalysisofmRS-adjusted*0.99(0.88-1.13)0.03PPpopulation–adjusted*1.13(0.96-1.32)0.89PPpopulationshiftanalysisofmRS–adjusted*1.00(0.88-1.14)0.050.71.01.141.4OddsRati

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