機(jī)體對(duì)藥物的作用藥動(dòng)學(xué)

第三章機(jī)體對(duì)藥物的作用—藥動(dòng)學(xué)

第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程

●藥物轉(zhuǎn)運(yùn)指藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄過程●藥物消除指代謝變化過程(生物轉(zhuǎn)化或藥物的代謝)及排泄

吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄eliminationFreeBound組織器官游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄生物轉(zhuǎn)化一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物分子只能由濃度高的一側(cè)擴(kuò)散到濃度低的一側(cè)，不需消耗ATP，只能順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單擴(kuò)散又稱脂溶擴(kuò)散濾過又稱水溶擴(kuò)散易化擴(kuò)散又稱載體轉(zhuǎn)運(yùn)解離程度與脂溶性

1.簡(jiǎn)單擴(kuò)散膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)達(dá)平衡時(shí)，膜兩側(cè)濃度比較：例：某弱酸性藥物pKa=5.4分子型離子型藥物總量

（分子型+離子型）血漿pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]100101[HA]1[A-]0.00011.0001指直徑小于膜孔的水溶性的極性或非極性藥物，借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差被水?dāng)y帶到低壓側(cè)的過程。如腎小球?yàn)V過2.濾過又稱水溶擴(kuò)散通過細(xì)胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)-通透酶幫助而擴(kuò)散，不需供應(yīng)ATP膜上存在多種離子通道蛋白，如Na+、K+、Ca2+電壓依賴性通道（VDC）受膜兩側(cè)電位差的影響.化學(xué)依賴性通道（CDC）主要受化學(xué)物質(zhì)決定3.易化擴(kuò)散又稱載體轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)需要膜上的特異性載體蛋白需要消耗ATP，因由低濃度或低電位差的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)到較高的一側(cè)。如Mg2+－ATP酶（鈣泵）、兒茶酚胺再攝取的胺泵等胞飲（胞飲、入胞）某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，可通過生物膜的內(nèi)陷形成小胞吞噬而進(jìn)人細(xì)胞內(nèi)。胞吐胞吐又稱胞裂外排或出胞。遞質(zhì)釋放(二)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（逆流轉(zhuǎn)運(yùn)）（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（一）藥物的吸收

吸收是指藥物從用藥部位進(jìn)人血液循環(huán)的過程。

二、藥物的吸收和影響因素消化道吸收

注射部位的吸收呼吸道吸收皮膚和粘膜吸收完整的皮膚吸收能力差，外用藥物主要發(fā)揮局部作用。粘膜遠(yuǎn)較皮膚的吸收能力強(qiáng)肌注比皮下注射吸收快。水溶液吸收迅速，油劑、混懸劑或植人片可在局部滯留，吸收慢

1.消化道吸收

口服吸收的主要部位是小腸。藥物從胃腸道吸收后，都要經(jīng)過門靜脈進(jìn)人肝，再進(jìn)人血液循環(huán)。舌下給藥或直腸給藥，而分別通過口腔、直腸和結(jié)腸的粘膜吸收2.注射部位的吸收

3.呼吸道吸收

小分子脂溶性、揮發(fā)性的藥物或氣體如乙醚、異丙腎上腺素氣溶膠等及氣霧劑，可從肺泡上皮細(xì)胞迅速吸收4.皮膚和粘膜吸收藥品的理化性質(zhì)首過效應(yīng)（首關(guān)效應(yīng)）口服藥物在胃腸道吸收后，首先要經(jīng)過門靜脈到肝，再進(jìn)人體循環(huán)。有些藥物在通過胃、腸粘膜及肝時(shí)極易代謝，進(jìn)人體循環(huán)量減少，這種現(xiàn)象稱首過效應(yīng)。吸收環(huán)境胃的排空、腸蠕動(dòng)的快慢、胃內(nèi)容物的多少等（二）影響藥物吸收的因素硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水楊酸、派醋甲酯、噴他佐辛、哌替啶、異丙腎上腺素、普萘洛爾、可樂定、利多卡因等都有明顯的首過效應(yīng)三、藥物的分布和影響因素

分布：藥物吸收后，通過各種生理屏障到體內(nèi)各處。藥物經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)到組織器官的過程。影響的主要因素如下：

與血漿蛋白（白蛋白為主）結(jié)合局部器官血流量組織的親和力體液pH和藥物的理化性質(zhì)胞內(nèi)7.0，胞外7.48體內(nèi)屏障游離型藥物與藥理作用強(qiáng)度密切相關(guān)●結(jié)合型藥物由于分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、被代謝和排泄,蛋白結(jié)合率高的藥物，在體內(nèi)消除較慢，作用維持時(shí)間較長(zhǎng)●藥物作用強(qiáng)度結(jié)合率●藥物之間產(chǎn)生相互作用，影響藥物作用和毒性，●易產(chǎn)生過敏反應(yīng)血漿蛋白結(jié)合局部器官血流量血流豐富的器官，藥物吸收后，可迅速達(dá)到較高濃度。重分布。組織的親和力在生理情況下細(xì)胞內(nèi)液pH約7.0，細(xì)胞外液pH約7.48。弱酸性藥物易自細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，細(xì)胞外濃度高弱堿性藥物則相反，在細(xì)胞內(nèi)濃度較高

體液pH和藥物的理化性質(zhì)●血腦屏障是由血一腦、血一腦脊液及腦脊液一腦三種屏障組成●胎盤屏障胎盤將母親與胎兒血液隔開有些藥物能進(jìn)人胎兒循環(huán)，引起畸胎或?qū)μ河卸拘泽w內(nèi)屏障

定義藥物在體內(nèi)發(fā)生結(jié)構(gòu)的變化

后果：代謝失活，代謝活化，毒性增加

步驟：Ⅰ相反應(yīng)（第一步）氧化還原水解極性增加Ⅱ相反應(yīng)（第二步）結(jié)合反應(yīng)極性進(jìn)一步增加葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸四、藥物的代謝（藥物轉(zhuǎn)化）部位：肝臟微粒體

肝外部位：intestines,kidneys,brain等主要酶系：專一性酶如ChE,MAO等非專一性酶

肝微粒體混合功能氧化酶系（肝藥酶）藥物相互作用

特點(diǎn)特異性低活性有限個(gè)體差異大可被藥物誘導(dǎo)或抑制臨床意義：肝藥酶誘導(dǎo)劑肝藥酶抑制劑藥物相互作用1.腎排泄

五、藥物的排泄影響藥物排泄的因素有●尿液pH，青霉素和丙磺舒

●血漿蛋白結(jié)合率高的藥物排泄較慢。

●腎小球?yàn)V過●腎小管分泌2.膽汁排泄

肝腸循環(huán)指許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由膽汁流入腸腔，在腸腔經(jīng)門靜脈回到肝3.其他乳腺排泄、唾液、淚水或汗液排泄等。第二節(jié)懲藥璃物代謝動(dòng)桌力學(xué)基本蝦概念一、血每藥濃度門一時(shí)間拒曲線的給意義峰值(糊Cmax)達(dá)峰時(shí)間澤(Tpeak)血漿半升衰期(燦t1/2)曲線下面吼積(AU育C)1.不辱同給藥途旋徑的潛伏漫期、Cm暴ax、T庭max、深藥效持續(xù)膝時(shí)間均可芹有明顯差忽別。2.覺給藥劑斷量的大旺小和分冤布情況嚇，亦可止影響藥仇一時(shí)曲何線的形舊態(tài)二、給次藥途徑猶與藥一殘時(shí)曲線三、生物逐利用度藥物制劑算被機(jī)體吸令收的速率缸和吸收程貿(mào)度的一種戴量度。絕對(duì)生物接利用度F=口服等量藥物AUC×100%靜注等量藥物AUC相對(duì)生物艇利用度F=受試藥AUC×100%標(biāo)準(zhǔn)藥AUC指藥物疏在體內(nèi)晨分布達(dá)垮到動(dòng)態(tài)朝平衡時(shí)崗，體內(nèi)劉藥量與贊血藥濃賞度的比涂值（V斜d或調(diào)V）意義●返表示藥惰物在組售織中的榴分布范幕圍血藥暈濃度越破高，V箏d越小籃；反之頭，Vd各越大。●赴求算藥事代動(dòng)力配學(xué)參數(shù)四、表救觀分布欲容積五、半謹(jǐn)衰期（將t1/2）指血藥濃熟度降低一山半所需要悼的時(shí)間t1/2=0.紀(jì)693允/k意義●根枝據(jù)t1/2確定給藥只間隔，一害般略等于趴或接近該令藥的t1/2●反識(shí)映藥物潤(rùn)消除快童慢和間雹接反映拴肝腎功造能，調(diào)勁整給藥燙劑量●預(yù)峰測(cè)連續(xù)件給藥達(dá)遲到穩(wěn)態(tài)希血藥水塔平或稱捏坪值的緒時(shí)間，嫂即需經(jīng)明過該藥湯的4~據(jù)5個(gè)t1/2才能達(dá)株到。相訂反，停股藥后經(jīng)濃過4~慕5個(gè)t1/2后，血僑藥濃度以約下降畢95％眼。1.一擠級(jí)動(dòng)力學(xué)螞消除指藥物途的消除維速率與筍血藥濃胡度成正梅比●單位時(shí)崖間內(nèi)消除喪某恒定比擠例的藥量●消除速粱率與血藥停濃度有關(guān)●半衰期酬恒定六、速煌率過程悄（轉(zhuǎn)運(yùn)隱、消除遠(yuǎn)）指單位時(shí)腸間內(nèi)消除襲相等量的販藥物（超峰過機(jī)體的怒消除能力晝）●單位時(shí)繼間消除恒僚量的藥物●消除速吐率與藥量饒或濃度無卸關(guān)●半衰能期不恒溉定，可識(shí)隨給藥翁劑量或暈濃度而到變化。2.是零級(jí)動(dòng)雨力學(xué)消效除3.非薄線性動(dòng)力奧學(xué)消除●在貪血藥濃度陡過高時(shí)，塔以零級(jí)動(dòng)雹力學(xué)消除免，●在炕治療劑量熱時(shí)，血藥驅(qū)濃度按一枝級(jí)動(dòng)力學(xué)階消除如乙酰水曲楊酸、茶假堿、苯妥武英鈉、普恒萘洛爾等●傘在非線亂性動(dòng)力因?qū)W這一油類型，立其t1放/2在顯很低濃好度時(shí)，濁可用一食級(jí)動(dòng)力爪學(xué)的公富式；在很高濃查度時(shí)，可塵用零級(jí)動(dòng)寨力學(xué)的公痰式。4.液清除率聽（CL皮）指單位挨時(shí)間內(nèi)挺，從體燦內(nèi)清除核表觀分大布容積箱的部分粱，即每資分鐘有長(zhǎng)多少毫念升血中障藥量被澤清除，險(xiǎn)（單位啞ml．牧min唱·kg牌-1）女。CL＝圍Vd·肉Ke或蘭0.6承93·塔Vd／顏t1/層2或?qū)扖L握＝FD管/AU驢C七、房室矩模型房室模型免僅是便于售進(jìn)行藥動(dòng)給學(xué)分析的添一個(gè)概念嶺。是假設(shè)敢人體作為彎一系統(tǒng)，錦內(nèi)分成若番干房室。幫藥物進(jìn)人仰體內(nèi)可分遠(yuǎn)布于房室友中，由于條分布速率請(qǐng)的快慢，舌可把該系妄統(tǒng)分為一貿(mào)室和二室執(zhí)開放型模趙型等●分布相騙（α相虛）：給藥后汗血藥濃度斤迅速下降睡，表示藥赤物立即隨配血流進(jìn)人告中央室，交然后再分偽布到周邊夏室。同時(shí)侍也有部分虧藥物經(jīng)代瘦謝、排泄受而消除?！裣喔铮é孪嗬ⅲ悍植贾持饾u達(dá)咽到平衡雪后，表字示血藥京濃度的習(xí)下降主抹要是由逆于藥物粱從中央惱室消除還。周邊昆室的藥利物濃度而則按動(dòng)巡壽態(tài)平衡釣規(guī)律二室模猛型分布英的特征八、多次靜用藥藥時(shí)暈曲線途一鋸齒形相曲線穩(wěn)態(tài)血濃教度（Css）藥物以喚一級(jí)動(dòng)聲力學(xué)消困除時(shí)，前恒速或擦多次給耗藥將使姐血藥濃逗度逐漸男升高并勺當(dāng)給藥誓速度和員消除速掀度達(dá)平存衡時(shí)血達(dá)藥濃度圓穩(wěn)定在依一定的盛水平的陳狀態(tài)，甜即Css。藥物的生尾物利用度血漿半衰濕期每次劑量酬（mg/揪kg