腫瘤標(biāo)志物及其臨床意義

惡性腫瘤的流行病學(xué)腫瘤標(biāo)志物的概述腫瘤標(biāo)志物的臨床意義腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用（聯(lián)合檢測(cè)）主要內(nèi)容

目前一頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)我國(guó)近20年來(lái)癌癥呈現(xiàn)年輕化及發(fā)病率和死亡率

“三線(xiàn)”走高的趨勢(shì)。全國(guó)腫瘤登記中心發(fā)布的《2012中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》披露---全國(guó)每年新發(fā)腫瘤病例估計(jì)約為312萬(wàn)例，全國(guó)每分鐘有6人被診斷為惡性腫瘤，我國(guó)居民一生罹患癌癥的概率為22%全國(guó)腫瘤死亡率為180.54/10萬(wàn)，估計(jì)每年因癌癥死亡病例達(dá)270萬(wàn)例，我國(guó)居民因癌癥死亡的幾率是13%世界衛(wèi)生組織（WHO）專(zhuān)家預(yù)測(cè)癌癥將成為人類(lèi)生命的頭號(hào)殺手一、惡性腫瘤的流行病學(xué)目前二頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)排名前十病種的發(fā)病率占比76.39%，死亡率占比84.27%目前三頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)

新發(fā)病例

肺和支氣管癌109.52萬(wàn)前列腺癌90.35萬(wàn)結(jié)腸/直腸癌66.36萬(wàn)胃癌64.06萬(wàn)肝癌52.24萬(wàn)食管癌32.66萬(wàn)死亡病例肺和支氣管癌95.10萬(wàn)前列腺癌25.84萬(wàn)結(jié)腸/直腸癌32.06萬(wàn)胃癌46.44萬(wàn)肝癌47.83萬(wàn)食管癌27.61萬(wàn)2011年CA期刊全球腫瘤統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)目前四頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)世界衛(wèi)生組織作出的最新權(quán)威性結(jié)論：癌癥患者如果能早期發(fā)現(xiàn)，治愈率可達(dá)80％以上肺癌：病死率最高2/3患者在中晚期才被檢出，沒(méi)有合適的篩查模式，臨床過(guò)分依賴(lài)影像結(jié)果，影像結(jié)果不利于肺癌早期檢出前列腺癌：病死率最低絕大多數(shù)患者在早期檢出目前五頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)二、腫瘤標(biāo)志物概述腫瘤標(biāo)志物（tumormarker，TM）定義在惡性腫瘤發(fā)生/發(fā)展過(guò)程中，由腫瘤細(xì)胞合成分泌或由機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生和/或升高的、可預(yù)示腫瘤存在的一類(lèi)物質(zhì)。存在于血液、體液、細(xì)胞或組織中。目前六頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)第一階段，1846年～1928年，發(fā)現(xiàn)本周蛋白第二階段，1929年～1962年，發(fā)現(xiàn)一些激素、酶、同工酶和蛋白在腫瘤發(fā)生時(shí)異常，如：異位激素、促性腺激素、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶第三階段，1963年～1975年，發(fā)現(xiàn)了一些胚胎蛋白性標(biāo)記物，AFP、CEA第四階段，1976年至今，單克隆抗體技術(shù)的建立，大量的腫瘤標(biāo)記物涌現(xiàn)出來(lái)，如CA15-3、CA125、CA19-9等腫瘤標(biāo)志物發(fā)展歷史目前七頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)腫瘤標(biāo)志物影響因素腫瘤細(xì)胞的總數(shù)量、腫瘤的質(zhì)量、腫瘤的擴(kuò)散以及腫瘤分級(jí)TM的合成速度腫瘤細(xì)胞或細(xì)胞表面的TM釋放速度TM的表達(dá)腫瘤的血液供應(yīng)腫瘤組織壞死的程度TM的代謝速度目前八頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)腫瘤標(biāo)志物器官定位價(jià)值

絕大多數(shù)TM的器官特異性不強(qiáng)，陽(yáng)性往往不能對(duì)腫瘤進(jìn)行絕對(duì)定位。少數(shù)對(duì)器官定位有一定價(jià)值前列腺特異性抗原（prostate-specificantigen，PSA）甲胎蛋白（α-fetoprotein,AFP）甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，TG）新型的標(biāo)志物如胃泌素釋放肽前體（Progastrin-releasingpeptide,ProGRP）目前九頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)理想的腫瘤標(biāo)志物特異性高，對(duì)腫瘤與非腫瘤鑒別的準(zhǔn)確性可達(dá)100%敏感性高，能在極早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，不漏診在體液中的濃度應(yīng)與瘤體大小、臨床分期密切相關(guān)，并可據(jù)此判斷預(yù)后半衰期短，可根據(jù)其水平的升降監(jiān)測(cè)治療效果及腫瘤是否復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤標(biāo)記物的濃度和腫瘤轉(zhuǎn)移、惡性程度相關(guān)，可通過(guò)定量

或定性檢測(cè)而協(xié)助腫瘤的分期和預(yù)后的判斷存在于體液特別是血液中易于檢測(cè)目前十頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)三、腫瘤標(biāo)志物的臨床意義目前十一頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)腫瘤標(biāo)志的臨床價(jià)值

原發(fā)性腫瘤的發(fā)現(xiàn)和探測(cè)；腫瘤高危人群的普查；腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)；腫瘤的鑒別診斷；腫瘤治療的療效觀察；預(yù)后判斷；腫瘤免疫顯像；腫瘤標(biāo)志靶向治療。目前十二頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)預(yù)后判斷惡性腫瘤治療結(jié)束后，應(yīng)對(duì)治療前升高的TM作定期隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)。隨訪(fǎng)中如發(fā)現(xiàn)明顯升高（高于首次值25%），應(yīng)在1月內(nèi)復(fù)測(cè)一次。連續(xù)2次升高，可預(yù)示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移?？珊侠磉x擇2-3項(xiàng)靈敏性高和特異性相對(duì)較好的TM進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)。隨訪(fǎng)周期---第1次檢測(cè)：治療后第6周0-3年：每3月檢測(cè)1次3-5年：每6月檢測(cè)1次5-7年：每12月檢測(cè)1次目前十三頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)臨床意義

原發(fā)性肝癌血清AFP增高，陽(yáng)性率可達(dá)70%-90%用于診斷肝癌：①AFP＞500ng/ml持續(xù)4周以上；②AFP＞200ng/ml持續(xù)8周以上；③AFP由低濃度逐漸升高不降A(chǔ)FP動(dòng)態(tài)觀察可用于病情監(jiān)測(cè)、治療預(yù)后和療效評(píng)價(jià)影響因素

有10%-50%的急慢性肝炎、肝硬化、藥物誘導(dǎo)性肝病患者會(huì)出現(xiàn)AFP一過(guò)性升高睪丸、卵巢內(nèi)胚竇瘤、惡性畸胎瘤以及其他消化道腫瘤AFP可以升高產(chǎn)前檢測(cè)中，胎兒發(fā)生神經(jīng)管缺陷時(shí)AFP會(huì)出現(xiàn)顯著升高甲胎蛋白（AFP）當(dāng)肝細(xì)胞或生殖腺胚胎組織發(fā)生癌變時(shí)，AFP特異性升高常用的腫瘤標(biāo)志物目前十四頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)癌胚抗原（CEA）CEA血清濃度與多種腫瘤，特別是消化道腫瘤相關(guān)，CEA＞20ng/ml常提示有惡

性腫瘤CEA在惡性腫瘤中的陽(yáng)性率依次為結(jié)/直腸癌70%、胃癌60%、胰腺癌55%、肺癌50%、乳腺癌40%、卵巢癌30%、子宮頸癌30%動(dòng)態(tài)測(cè)定CEA可用于病情監(jiān)視、療效判斷等慢性結(jié)腸炎、胰腺炎、結(jié)腸息肉膽囊炎、肝膿腫等也見(jiàn)CEA升高某些良性疾病患者中25%的人血清CEA可見(jiàn)暫時(shí)性的升高吸煙者和老年人也有CEA升高臨床意義影響因素人類(lèi)胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，是一種廣譜的腫瘤標(biāo)志物目前十五頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCCA）從子宮頸鱗狀細(xì)胞癌中獲得，作為鱗癌的標(biāo)志，特異度高SCCA增高見(jiàn)于83%的子宮頸癌患者，幾乎接近于液基檢測(cè)血清SCCA與宮頸癌分期、腫瘤體積、治療效果、腫瘤復(fù)發(fā)和病情進(jìn)展有關(guān)SCCA增高也見(jiàn)于25%-75%的肺鱗狀上皮細(xì)胞癌、30%的Ⅰ期食管癌、89%的Ⅲ

期食管癌患者部分銀屑病、肝炎、肝硬化、肺炎、乳腺良性疾病、結(jié)核病等SCCA也可增高臨床意義影響因素目前十六頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)角蛋白十九片段（CYFRA211）血清CYFRA211是細(xì)胞角蛋白19的可溶片段，主要分布在單層上皮細(xì)胞，為檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌的首選腫瘤標(biāo)志肺癌患者陽(yáng)性率為70%，其中鱗癌可達(dá)80%、腺癌約為60%，對(duì)肺癌患者臨

床分期有一定的參考價(jià)值對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的診斷、病情監(jiān)視和療效判斷有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值升高也可見(jiàn)于宮頸癌、乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌等腫瘤33%腎衰患者可見(jiàn)CYFRA211升高，可能是腎小囊壁層為單層上皮之故CYFRA211升高也可見(jiàn)于少數(shù)肺氣腫、支氣管炎、消化性潰瘍、良性肝病等臨床意義影響因素目前十七頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)臨床意義CA125在卵巢癌，尤其是漿液性卵巢癌可出現(xiàn)升高，陽(yáng)性率為61.4%A75%的患者在腫瘤復(fù)發(fā)前一年左右時(shí)間CA125的水平就已升高。子宮內(nèi)膜癌、透明細(xì)胞癌、輸卵管癌及未分化卵巢癌患者中CA125含量也升高其他非婦科腫瘤也可見(jiàn)升高：胰腺癌50%、胃癌47%、宮頸癌43%CA125在子宮內(nèi)膜異位癥、子宮纖維變性、子宮肌瘤及急性輸卵管炎中可見(jiàn)升高1%的健康婦女、孕期起始3個(gè)月、慢性胰腺炎、肝炎、肝硬化和多種自身免疫疾

病中也可見(jiàn)到升高影響因素糖類(lèi)抗原125（CA125）CA125于1983年在卵巢癌病人腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)，是卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的腫瘤標(biāo)志物目前十八頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)臨床意義CA153主要存在于多種腺癌內(nèi)，如乳腺癌、肺腺癌及胰腺癌

CA153對(duì)早期乳腺癌敏感度較低，對(duì)進(jìn)展期乳腺癌敏感度高，達(dá)到80%；CA153可用于判斷乳腺癌進(jìn)展與轉(zhuǎn)移，檢測(cè)乳腺癌治療效果及復(fù)發(fā)，是相關(guān)性較高的乳腺癌標(biāo)志CA153在妊娠頭3個(gè)月的婦女可見(jiàn)中等程度升高影響因素糖類(lèi)抗原153（CA153）CA153于1984年被發(fā)現(xiàn)，并于1997年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌復(fù)發(fā)的檢測(cè)指標(biāo)。目前十九頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)臨床意義CA199主要存在于多種腺癌內(nèi)，如胰腺癌、肺癌、胃癌及結(jié)直腸癌

CA199對(duì)胰腺癌的敏感度及特異度較高，達(dá)到70%-93%；對(duì)胃癌陽(yáng)性率為50%；

對(duì)結(jié)直腸癌陽(yáng)性率為60%；對(duì)肝癌陽(yáng)性率為65%CA199是反應(yīng)患者預(yù)后及術(shù)后是否復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)。在放化療期間，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血

清CA199水平可以判定腫瘤是否發(fā)生轉(zhuǎn)移或繼續(xù)生長(zhǎng)在慢性胰腺炎、急性膽囊炎、膽道結(jié)石和肝臟疾病中CA199可見(jiàn)升高約5%良性疾病可見(jiàn)升高影響因素糖類(lèi)抗原199（CA199）CA199于1979年被發(fā)現(xiàn)，是目前臨床應(yīng)用最多的一種腫瘤相關(guān)抗原。目前二十頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)臨床意義

胰腺癌、結(jié)/直腸癌CA242陽(yáng)性率高達(dá)85%其它惡性腫瘤中亦可見(jiàn)升高：肺腺癌(76%),直腸腺癌(79%),食管和乳腺癌(62%),

小細(xì)胞肺癌(50%)

在消化系統(tǒng)腫瘤的診斷上不易受膽汁淤積癥，膽囊炎，肝炎等影響，假陽(yáng)性率低。

可用于判斷預(yù)后、檢測(cè)療效等CA242在良性胃腸疾患，如胰腺炎、肝炎及肝硬化患者中可見(jiàn)升高影響因素糖類(lèi)抗原242（CA242）CA242于1983年被發(fā)現(xiàn)，主要存在于胰腺和結(jié)腸惡性腫瘤細(xì)胞中，在正常人體組織中含少量目前二十一頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)臨床意義CA50在胰腺癌（87%）、前列腺癌（80%）、胃癌（68.9%）、肝癌（88.2%）

肺癌（66%）、子宮頸癌（88.5%）和結(jié)/直腸癌（70%）等惡性腫瘤中升高，可

用作輔助診斷指標(biāo)。

可用作惡性腫瘤的預(yù)后，放化療、術(shù)后療效觀察，復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的早期檢測(cè)CA50在少數(shù)良性肝臟疾患、腸炎患者以及硬化性膽管炎患者中升高影響因素糖類(lèi)抗原50（CA50）CA50于1983年被發(fā)現(xiàn)，是廣譜腫瘤標(biāo)志物目前二十二頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）NSE在與神經(jīng)內(nèi)分泌組織起源有關(guān)的腫瘤中被發(fā)現(xiàn)。用于小細(xì)胞肺癌的檢測(cè)、療效監(jiān)控和預(yù)后，敏感性為83%-92%，特異性為92.9%NSE是神經(jīng)母細(xì)胞瘤的標(biāo)志物，靈敏度90%以上神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤（如嗜鉻細(xì)胞瘤、胰島細(xì)胞瘤、黑色素瘤等）NSE也升高可用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤和腎母細(xì)胞瘤的鑒別診斷NSE也存在于紅細(xì)胞、漿細(xì)胞和血小板中，發(fā)生溶血或脂血均可導(dǎo)致NSE升高臨床意義影響因素目前二十三頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)Sangtec-100蛋白（S100）S100蛋白是1965年發(fā)現(xiàn)的一組鈣結(jié)合蛋白，屬于肌鈣蛋白C家族。星形膠質(zhì)瘤、室管膜瘤和其他腦膠質(zhì)瘤S100蛋白陽(yáng)性率高達(dá)

90%，也是預(yù)后的標(biāo)志血清S-100也是惡性黑色素瘤臨床期的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)，有助于臨床病程的跟蹤和療效的觀察臨床意義影響因素血清S-100是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的敏感指標(biāo)，它與NSE聯(lián)用是國(guó)際公認(rèn)的檢測(cè)腦早期缺血、缺氧性損傷和預(yù)后的黃金指標(biāo)目前二十四頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)前列腺特異性抗原（PSA）1973年于前列腺上皮細(xì)胞的胞漿中發(fā)現(xiàn)，前列腺上皮細(xì)胞合成分泌，只存在于前列腺組織中60%-90%前列腺癌患者T-PSA明顯增高

當(dāng)行外科手術(shù)后90%的患者T-PSA明顯降低可用于監(jiān)測(cè)前列腺癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)約有14%前列腺肥大、前列腺炎等良性疾病患者出現(xiàn)T-PSA輕度增高血清PSA升高還見(jiàn)于直腸指檢、前列腺外傷、前列腺活檢等年齡的增加也會(huì)有PSA的增高臨床意義影響因素目前二十五頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)游離前列腺特異抗原（F-PSA）測(cè)定F-PSA和T-PSA值的比例對(duì)鑒別良性和惡性前列腺疾病意義重大：

前列腺癌患者的F-PSA/T-PSA的比值明顯降低，一般小于0.20

良性前列腺增生血清中F-PSA/TPSA的比值顯著增高臨床意義目前二十六頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)前列腺酸性磷酸酶（PAP）PAP是前列腺分泌的唯一酶類(lèi)，正常情況下人體血清水平比較低前列腺癌血清PAP明顯增高，增高程度與癌瘤發(fā)展一致PAP可用作前列腺癌的診斷、治療效果及預(yù)后評(píng)估及轉(zhuǎn)移性骨腫瘤鑒別診斷，

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移者80%PAP升高前列腺增生、前列腺炎患者PAP也可升高前列腺直腸指檢可引起血清PAP升高標(biāo)本發(fā)生溶血也可導(dǎo)致測(cè)定結(jié)果增高臨床意義影響因素目前二十七頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)胃蛋白酶原I/II（PepsinogenI/II）胃蛋白酶原(PG)是胃蛋白酶的前體,由胃黏膜組織分泌并轉(zhuǎn)化成有活性的胃蛋白酶(pepsin)PG是胃癌癌前病變萎縮性胃炎的標(biāo)志物，PGI≤70ng/ml或PGⅠ/PGⅡ≤3.0作為胃

鏡檢查的入選標(biāo)準(zhǔn)，篩查靈敏度為64%-80%，特異性為70%-84%對(duì)胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行識(shí)別，有助于胃癌的早期檢測(cè)，通過(guò)胃蛋白酶原檢出的

胃癌患者80%處于胃癌早期幽門(mén)螺旋桿菌感染，胃潰瘍，萎縮性胃炎等胃部疾病也會(huì)導(dǎo)致血清胃蛋白酶原

水平的變化臨床意義影響因素目前二十八頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用

（聯(lián)合檢測(cè)）目前二十九頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)一種腫瘤可以分泌多種腫瘤標(biāo)志物（特異性較低）不同腫瘤可有相同的腫瘤標(biāo)志物（定位性較低）不同的患者體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物的質(zhì)和量差異也較大（個(gè)體差異大）聯(lián)合檢測(cè)可以進(jìn)行更全面的評(píng)價(jià)，有利于提高檢測(cè)的陽(yáng)性率，有效避免漏診、誤診對(duì)疾病的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷治療、療效觀察、病情監(jiān)督及預(yù)后等各方面具有重要的臨床意義聯(lián)合檢測(cè)的必要性目前三十頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)常用的的聯(lián)合檢測(cè)方案肺癌：NSECyfra211SCCACEACA50肝癌：AFPCEACA199胃癌：CA724PGⅠ、ⅡCA242CEACA199結(jié)直腸癌：CEACA50CA242CA199CA724胰腺癌：CA199CA242CA50CA125乳腺癌：CA153CEA卵巢癌：CA125CEA前列腺癌：PSAfPSAPAP

篩查或體檢：依情況而定

目前三十一頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)腫瘤標(biāo)志物男12項(xiàng)AFP、CEA、CA242、CA724、CA50、Cyfra211、NSE、SCCA、β2-MG、PSA、CA153、CA199腫瘤標(biāo)志物女13項(xiàng)AFP、CEA、CA242、CA724、CA50、Cyfra211、NSE、SCCA、β2-MG、CA125、CA153、CA199、HCG目前三十二頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于點(diǎn)肺癌不同類(lèi)型肺癌腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)小細(xì)胞肺癌SCLC：NSE、CEA、CA50非小細(xì)胞肺癌NSCLC：Cyfra211、SCC、CEA肺腺癌：Cyfra2