合成原料藥生產(chǎn)過程及控制

合成原料藥生產(chǎn)過程及控制

1.合成原料藥的生產(chǎn)特點(diǎn)2.合成原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵控制點(diǎn)

3.后處理單元操作4.精制后步驟的關(guān)鍵控制點(diǎn)5.解決生產(chǎn)中出現(xiàn)問題的一般步驟6.GMP目的7.GMP對(duì)生產(chǎn)管理的要求1合成原料藥的生產(chǎn)特點(diǎn)1.1品種多，更新快；

1.2生產(chǎn)工藝復(fù)雜?；瘜W(xué)合成藥物一般由化學(xué)結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得（習(xí)稱全合成）或由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過程制得（習(xí)稱半合成），一般要經(jīng)過較多的合成步驟。對(duì)于原料藥生產(chǎn)，GMP主要是適用于生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝，主要指精制、烘干、包裝等工序

1.3需要原輔材料繁多；

1.4產(chǎn)量一般不太大；1.5產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格；

1.6基本采用間歇生產(chǎn)方式；

1.7其原輔材料和中間體不少是易燃、易爆、有毒性的；

1.8三廢較多。

2反應(yīng)的關(guān)鍵控制點(diǎn)2.1

反應(yīng)物濃度

2.2

物料配比

2.3

投料順序

2.4

溶劑的選擇

2.5反應(yīng)溫度

2.6

pH值

2.7

反應(yīng)壓力

2.8

催化劑2.9

攪拌2.10

反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)終點(diǎn)控制2.11

原料和中間體的質(zhì)量控制

2.12

能量

2.13

傳熱和傳質(zhì)

2.1反應(yīng)物濃度反應(yīng)物濃度增加，一般反應(yīng)速率增加。

反應(yīng)物濃度太高時(shí)，粘度一般會(huì)增大，導(dǎo)致攪拌困難，傳質(zhì)效果不好而導(dǎo)致反應(yīng)速度降低。同時(shí)存在操作困難，反應(yīng)不易控制的問題。

一般會(huì)選擇一個(gè)適中的反應(yīng)物濃度，使得有一個(gè)較好的反應(yīng)速度、可操作性及可控性。2.2

物料配比有機(jī)反應(yīng)一般都是可逆反應(yīng)，所以投料一般不是按反應(yīng)方程系數(shù)比來投料。

一般會(huì)選擇使一種較便宜的原料過量，來提高較貴原料的轉(zhuǎn)化率。

不同的物料配比可能導(dǎo)致生成不同的產(chǎn)物，特別是一種原料可以與不同倍數(shù)的另一種原料發(fā)生反應(yīng)的情況。

2.3

投料順序

不同的投料順序可能造成不同的反應(yīng)情況，比如在多種原料能夠相互反應(yīng)的時(shí)候，不同的投料順序會(huì)造成不同的反應(yīng)產(chǎn)物。

在比較劇烈的反應(yīng)中，有時(shí)會(huì)選擇將一種原料滴加到另一種原料中，投料順序的不同將導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)不同的物料配比，而生成不同的產(chǎn)物。

2.4

溶劑的選擇

選用不同的溶劑，反應(yīng)速度可能不同；

選用不同的溶劑，反應(yīng)產(chǎn)物可能不同；選用不同的溶劑，收率可能不同；選用不同的溶劑，后處理過程可能不同。2.5反應(yīng)溫度升高溫度，反應(yīng)速度加快。

升高溫度，副反應(yīng)增多。因?yàn)樵诟吣芰肯?，更多的反?yīng)可以發(fā)生。

溫度對(duì)有些催化劑的催化能力有較大的影響。2.6PH值

不同的pH值，反應(yīng)速度可能不同，特別是有酶參加的反應(yīng)。有時(shí)pH的差錯(cuò)可能導(dǎo)致反應(yīng)的不能進(jìn)行。

不同的pH值，可能導(dǎo)致物料溶解度的差別，在后處理中造成收率的差別。

不同的pH值，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)情況的不同，比如對(duì)酸堿性比較敏感的物料的分解。2.7反應(yīng)壓力

對(duì)于有氣體參與的化學(xué)反應(yīng)，其他條件不變時(shí)（除體積），增大壓強(qiáng)，即體積減小，反應(yīng)物濃度增大，反應(yīng)速率加快；反之則減小。若體積不變，加壓（加入不參加此化學(xué)反應(yīng)的氣體）反應(yīng)速率就不變。因?yàn)闈舛炔蛔?，單位體積內(nèi)活化分子數(shù)就不變。但在體積不變的情況下，加入反應(yīng)物，同樣是加壓，增加反應(yīng)物濃度，速率也會(huì)增加。

2.8催化劑催化劑有正催化劑和負(fù)催化劑兩種，正催化劑加快反應(yīng)速度，負(fù)催化劑減慢反應(yīng)速度。

毒化劑的存在導(dǎo)致催化劑催化能力急劇降低，某些微量元素的存在就可能導(dǎo)致催化劑的中毒。

助催化劑的存在可使催化劑催化能力提高。

催化劑的量不能太多也不能太少，太多太少都可能不利于反應(yīng)的進(jìn)行。

催化劑一般由最適的催化溫度，此時(shí)催化劑的催化能力最強(qiáng)。

酶催化劑一般有最適的催化pH值。

2.9

攪拌

攪拌需要達(dá)到要求的傳質(zhì)和傳熱效果。

傳熱效果差，導(dǎo)致局部熱量積累，可能發(fā)生副反應(yīng)和安全問題。

不同的物料粘度和傳質(zhì)效果需要選用不同的攪拌型式。

對(duì)于非均相反應(yīng)，一般要求較好的攪拌效果，比如氣液反應(yīng)，不互溶液液反應(yīng)，參與反應(yīng)的兩種固體在溶劑中溶劑度都較低的固液反應(yīng)2.10

反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)終點(diǎn)控制

反應(yīng)時(shí)間短，生產(chǎn)周期就短，可以提高產(chǎn)量。

在有副反應(yīng)的反應(yīng)中，反應(yīng)時(shí)間短，相應(yīng)的副反應(yīng)發(fā)生相對(duì)較少。

反應(yīng)是否完成需要通過薄層檢測(cè)、液相檢測(cè)等手段來判斷。反應(yīng)不完全，收率低，在產(chǎn)品中殘留的原料多，可能導(dǎo)致雜質(zhì)含量不合格。2.11

原料和中間體的質(zhì)量控制

原料中較多的雜質(zhì)含量可能導(dǎo)致較多的副反應(yīng)，產(chǎn)品中較多的雜質(zhì)殘留。

原料的物理性質(zhì)不同，可能導(dǎo)致不同的反應(yīng)速度。比如固體的粒度越小，反應(yīng)速度相對(duì)越快，特別在固體在溶劑中溶解度很小的非均相反應(yīng)中，表現(xiàn)比較明顯。

中間體作為下一步反應(yīng)的原料，控制其質(zhì)量有利于下一步的反應(yīng)。

2.12

能量

光照、超聲波、電磁波等能量的存在也會(huì)對(duì)反應(yīng)造成影響，可能加快反應(yīng)速度，可能增加副反應(yīng)等。2.13

傳熱和傳質(zhì)

熱量轉(zhuǎn)移不及時(shí)，可能導(dǎo)致一些反應(yīng)的過于劇烈，或者超出溫度范圍。

傳質(zhì)效果好有利于反應(yīng)的進(jìn)行。3后處理單元操作反應(yīng)完成后，一般要經(jīng)過一定的后處理過程，才能得到較純的目的產(chǎn)物。后處理方法的差別可能造成產(chǎn)品收率，純度，操作方便性的很大差別。常見的操作有：蒸餾、萃取、結(jié)晶、柱分離、過濾、膜分離、干燥等。3.1蒸餾定義：將液體加熱至沸騰，使液體變?yōu)檎魵猓缓笫拐魵饫鋮s再凝結(jié)為液體，這兩個(gè)過程的聯(lián)合操作稱為蒸餾。

蒸餾可將易揮發(fā)和不易揮發(fā)的物質(zhì)分離開來，也可將沸點(diǎn)不同的液體混合物分離開來。但液體混合物各組分的沸點(diǎn)必須相差很大（至少30℃以上）才能得到較好的分離效果。

對(duì)溫度比較敏感的物料一般采用減壓蒸餾。

3.2

萃取

定義：利用系統(tǒng)中組分在溶劑中有不同的溶解度來分離混合物的單元操作。

利用化合物在兩種互不相溶（或微溶）的溶劑中溶解度或分配系數(shù)的不同，使化合物從一種溶劑內(nèi)轉(zhuǎn)移到另外一種溶劑中。經(jīng)過反復(fù)多次萃取，將絕大部分的化合物提取出來。

多次萃取效果較一次大量萃取效果好。

3.3

結(jié)晶

定義：晶體在溶液中形成的過程稱為結(jié)晶。結(jié)晶的方法有蒸發(fā)法、冷卻法、加入低溶解度溶劑法、鹽析法、反應(yīng)結(jié)晶法。

在結(jié)晶過程中，攪拌速度對(duì)晶體大小有影響，攪拌速度快晶體較??；晶體太小時(shí)可采用靜置結(jié)晶法增大晶體粒度。

蒸發(fā)法蒸發(fā)太快、冷卻法冷卻太快、加入低溶解度溶劑法加入溶劑太快都不利于生成較好的晶體。

冷卻結(jié)晶法選擇溶劑需選擇溶解能力隨溫度升高而增大的溶劑，同時(shí)在低溫時(shí)對(duì)雜質(zhì)有一定的溶解能力。

3.4過濾定義：利醫(yī)用物質(zhì)的偽溶解性差最異，將液暫體和不溶誕于液體的康固體分離即開來的一籌種方法。過濾得到圣產(chǎn)品時(shí)需灑進(jìn)行洗滌蟻，并盡量耀濾干，洗想滌不充分它會(huì)導(dǎo)致母喇液中的雜動(dòng)質(zhì)隨溶劑忠留在產(chǎn)品削中，導(dǎo)致辜雜質(zhì)含量釣較高。3.5干燥定義：泛借熱能姑使物料紋中水分(或溶劑)氣化，并掛由惰性氣陡體帶走所拔生成的蒸宵氣的過程漏。干燥有真言空干燥、問冷凍干燥畜、氣流干擺燥、微波津干燥、紅硬外線干燥針和高頻率腐干燥等方濟(jì)法。對(duì)熱很兼敏感的漁物質(zhì)需響采用冷殿凍干燥4精制后惜步驟的脹關(guān)鍵控爛制點(diǎn)精制后葡步驟（屆包括精淹制）是GMP控制的宋重點(diǎn)，蛋與精制盒前步驟踏相比要仆多出：微生物控然制異物控制4.1微生物柏控制無處不在脂的微生物詳對(duì)藥品原沖料、生產(chǎn)戒環(huán)境和成佩品的污染貧，是造成晃生產(chǎn)失敗潛、成品不猶合格，直肯接或間接崇對(duì)人類造苗成危害的蘭重要因素肚。藥品生絕產(chǎn)中微厭生物污慣染來源先：空氣木；環(huán)境丘；制藥沿用水；基藥品原蒸、輔料示；設(shè)備去；人員再；藥品蒼包裝材洪料；潔診凈廠房搬的密封條不嚴(yán)。藥品生產(chǎn)避中微生物垃污染防止偷措施：潔灑凈室技術(shù)澤的應(yīng)用；無制藥用水爆質(zhì)量控制胖；衛(wèi)生管因理；滅菌骨方法；軟嫁件管理（烘規(guī)章制度旬、標(biāo)準(zhǔn)操匯作規(guī)程等吊）4.1.途1潔凈室昏技術(shù)定義：從詳操作環(huán)境欄中去除微獎(jiǎng)生物，防況止微生物拳在調(diào)配、錫分裝過程量中進(jìn)入最年終成品。壺使藥品生敵產(chǎn)環(huán)境設(shè)丘施（車間雹、廠房）敢的微生物廟污染達(dá)到暫了藥品質(zhì)協(xié)量所要求臺(tái)的水平?；驹恚嚎栈貧馔ㄟ^盞初效、汽中效、志高效過允濾器系趟列裝置絡(luò)，使空餡氣中的畏污染微矩粒被攔憂截、過菜濾、清分除。使?jié)崈舾蔚目諝馍揭砸欢ㄆ臏囟热?、濕度位、流向覺、速度癥及形成竭的一定喜正壓覆寶蓋受控別環(huán)境，葛保護(hù)覆棉蓋區(qū)域睛不受微黨粒（生佳物性及部非生物辦性）污論染?？刂浦笜?biāo)峰：溫濕度掙、壓差、牽懸浮粒子逃、浮游菌司、表面微攔生物、沉但降菌。潔凈廠忠房的密喂閉性：揭密閉性講不好，匹潔凈區(qū)悶外的生眼物及非講生物污斜染將進(jìn)碼入潔凈斧區(qū)，增倆大微生押物污染動(dòng)的可能武性。4.1損.2制藥用水學(xué)的質(zhì)量控鍬制水系統(tǒng)的繁外源性污充染：水系統(tǒng)的蟻內(nèi)源性污霉染4.1溉.2.驕1水系統(tǒng)偽的外源毀性污染原水的污食染，國標(biāo)危中允許細(xì)叮菌總數(shù)<10立0個(gè)/ml，總大炮腸桿菌<3個(gè)/L儲(chǔ)罐的圣排氣口乎無保護(hù)健措施或打使用了鉤劣質(zhì)的徒空氣過濤濾器；用于混合仰陰陽離子炸樹脂的壓粥縮空氣中搏污染微生雹物；水從污弱染的出掌口倒流速；地漏有棵缺陷；更換活權(quán)性炭和繞去離子游樹脂時(shí)渡帶來的詠外界污扁染。4.1.衰2.2水系統(tǒng)怪的內(nèi)源侍性污染水系統(tǒng)腸中蒸餾環(huán)水機(jī)、液儲(chǔ)罐及典管路所妨用材料棚的標(biāo)準(zhǔn)奪或安裝作，不符年合工藝蹄規(guī)定要曲求，出殃現(xiàn)局部它腐蝕、廚長菌。被吸附亂于活性薯炭、去失離子樹宅脂、過昏濾膜和五系統(tǒng)內(nèi)揉壁上的殊原水中榜的微生煉物，適往應(yīng)了低販營養(yǎng)環(huán)葛境而發(fā)界生應(yīng)變—形成生物掛膜，膜中橋的微生物穩(wěn)受到膜的請(qǐng)保護(hù)，使匯一般消毒珍劑對(duì)它不栗起作用，暗一些從生使物膜中脫柄落的微生焰物可隨水秧流轉(zhuǎn)移到身系統(tǒng)其他私區(qū)域形成斜菌落，從疤而成為下強(qiáng)游純化設(shè)鋸備和分配殿系統(tǒng)的污企染源。分配系統(tǒng)頭管道內(nèi)壁瓣、閥門和撫其他區(qū)域錫形成的菌嶄落大量繁灶殖，形成賣生物膜，廚從而成為作持久性的句污染源。洋使用濃度守達(dá)百萬分躬之三百的鞏（游離氯誦）氯水能毅消除生物專膜。然而疼如此高濃伏度的氯會(huì)質(zhì)損傷管道糾、設(shè)備的齊內(nèi)表面，攝使粗糙而蓮更有利于蒼新生物膜樸的形成。4.1.業(yè)3衛(wèi)生管理愁；滅菌方滲法藥品生干產(chǎn)中的鋼微生物錢還來源該于原材舅料、輔名料、設(shè)賭備、容睛器等，千要防止愈微生物輛污染必姓須對(duì)這竹些方面怠進(jìn)行必筍要的滅始菌或消慚毒處理遇。對(duì)不能句采取滅銜菌的物瞧品進(jìn)行較消毒處始理：利耳用化學(xué)摸藥品抑慮制微生屋物生長華、繁殖恰的手段畫。常用頃于環(huán)境鄙、設(shè)備味、無菌半操作人噸員的手皇、鞋等粒無法滅檔菌處理闊的部位視和物品匯。消毒劑聾濃度與波實(shí)際消銹毒效果醉密切相警關(guān)，應(yīng)閱按規(guī)定裁準(zhǔn)確配柜制。為防止慣微生物畜耐受性聚，應(yīng)定贈(zèng)期更換畏消毒劑遙品種。4.1飽.4軟件管理廠房清騰潔人員清序潔人員培訓(xùn)清潔用朽具消毒劑勒管理定期環(huán)截境滅菌清潔驗(yàn)肯證建立潔凈紋區(qū)（室）版的管理制抱度。確定清燒潔頻率藍(lán)、滅菌驕方法、混驗(yàn)收標(biāo)萄準(zhǔn)；紫術(shù)外燈、昆高效頭泊的更換該周期潔凈度的溝定期驗(yàn)證縱檢測(cè)制度西。檢測(cè)方衣法的操作靜規(guī)范和記選錄檔案。不同潔凈賀度區(qū)的工毅作服清洗晉、整理，蕉消毒或滅渣菌制度。實(shí)驗(yàn)人員壘進(jìn)入不同遣潔凈室（思區(qū)）更衣累的制度。人員無菌辟操作驗(yàn)證諒制度制藥用水?dāng)U定期驗(yàn)證花檢測(cè)制度局。檢測(cè)方倒法的操作幣規(guī)范和記印錄檔案滅菌設(shè)稀備的管飯理、操慈作規(guī)范敲和驗(yàn)證檔、記錄達(dá)、檔案炸等管理怕制度。4.2異物控制異物控斥制是為江了防止攏環(huán)境中雹異物進(jìn)挪入產(chǎn)品隊(duì)中。異物污染漢來源：空桑氣；環(huán)境險(xiǎn)；藥品原佳、輔料；本設(shè)備、管遙道及濾材遼；公用系揪統(tǒng)；人員口；藥品包嘆裝材料。4.2.噸1空氣及環(huán)旅境空氣及環(huán)鄙境不合格再，塵埃粒薄子進(jìn)入產(chǎn)故品中將造抵成異物的皂污染。空氣及每環(huán)境的艇污染主語要通過紫潔凈室輛技術(shù)來特控制。潔凈廠房惹的密封性削好，可以艷防止外界話污染物進(jìn)耕入潔凈區(qū)翅。潔凈區(qū)與愚外界連通釘?shù)牡胤綉?yīng)常有措施防躁止外界污華染進(jìn)入潔垮凈區(qū)。藥品原輔聞料及包裝媽材料精制前絕原料一困般都會(huì)生有異物可在里面旨。進(jìn)入潔凈寬區(qū)的原輔閱料都應(yīng)進(jìn)災(zāi)行過濾，先以防止原棄輔料中的杏異物留到檢產(chǎn)品中。包裝材猶料帶有圣異物，喜包裝過歐程中也夜將留在厭產(chǎn)品中遵。使用前密需對(duì)包迅裝材料僻進(jìn)行檢所查，以奇確定沒屬有異物父污染。4.2部.2設(shè)備、管遺道及濾材設(shè)備、管蜓道及濾材屬不干凈將碎把異物帶遵入產(chǎn)品中溫。設(shè)備、管反道應(yīng)定期如清洗，被仇異物污染秤后及時(shí)進(jìn)喝行清洗。濾材如騎果使用巨易脫落肢材質(zhì)，想需在使著用前將州易脫落寇物去除鞭，并確鞋定使用弊期限，燃以保證眨濾材盡仙量少的第進(jìn)入產(chǎn)宜品中。設(shè)備及堵管道的斑銹蝕，檢磨損將緒造成異貓物的污豪染，需另定期檢題查設(shè)備榜的運(yùn)行宰情況，配以保證苦設(shè)備無效銹蝕、稀無磨損筋。過濾系統(tǒng)于的泄漏，餅將造成原裕輔料中的葬異物進(jìn)入階產(chǎn)品中，末需檢查過析濾系統(tǒng)的溝完好性。密確定密封拴墊的使用常周期，定岔期更換。4.2宜.3公用系懷統(tǒng)可能接觸發(fā)物料的公益用系統(tǒng)，夫包括氮?dú)庖韵到y(tǒng)、純泡化水系統(tǒng)欺等，應(yīng)保材證進(jìn)入潔般凈區(qū)的物臥質(zhì)，比如膚氮?dú)?，?yīng)富是無異物分的。4.2亦.4人員操迷作潔凈區(qū)人哲員操作時(shí)烘應(yīng)穿戴整展齊，符合環(huán)潔凈區(qū)穿女戴要求。操作時(shí)應(yīng)原盡量避免績接觸物料魄。操作宜輕曠，不宜幅跑度過大。物料及時(shí)首密封。5解決生產(chǎn)絹中出現(xiàn)問謝題的一般奧步驟生產(chǎn)中遇魚到問題時(shí)稿，一般的當(dāng)解決步驟宮是：調(diào)查生產(chǎn)信中是否有必出現(xiàn)操作辱偏差，包晃括對(duì)批記械錄的檢查歪、設(shè)備日蓬志的檢查頌、物料的乘檢查、對(duì)順當(dāng)班人員趕的詢問等響。如果有藥偏差，對(duì)中照質(zhì)量風(fēng)隆險(xiǎn)分析判怪?jǐn)嗍欠袷墙对斐蓡栴}股的原因。調(diào)查生潔產(chǎn)中與遍以前正估常批次翠有什么代不同的刪地方，貞比如物養(yǎng)料的生排產(chǎn)廠家令、批號(hào)校、質(zhì)量驗(yàn)指標(biāo)等佛是否有司區(qū)別，秒如有必墊要進(jìn)行字小試驗(yàn)霜證，判繡斷是否白是造成畏問題的支原因。檢查使用跑設(shè)備是否百存在問題常。找到問題繁原因后，殺如果是操頁作偏差，正對(duì)人員進(jìn)恰行培訓(xùn)；滋如果不是流操作偏差非，對(duì)造成接問題的原抖因進(jìn)行整棍改。6GMP目的防止不居同藥物危和組分濕之間發(fā)醉生混雜哄；防止由蔥其他藥泥品或其蘇他物質(zhì)爭帶來的義交叉污絹染的情酬況發(fā)生改，包括霞物理污她染、化思學(xué)污染疏、生物板污染和裹微生物暑污染等川；防止差錯(cuò)轟，防止計(jì)炮量傳遞和妖信息傳遞奴失真，把置人為誤差報(bào)降低到最槳小限度；防止遺漏核任何生產(chǎn)余和檢驗(yàn)步常驟的事故朋發(fā)生；防止任意己操作及不復(fù)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)震與低限投綿料等違章司、違法事?lián)p故產(chǎn)生，眾保證藥品潔的高質(zhì)量泊。7譜GMP對(duì)生產(chǎn)管拋理的要求基本要求關(guān)于生亂產(chǎn)的管印理要求生產(chǎn)管理障系統(tǒng)審計(jì)錯(cuò)常見缺陷7.1基本要求人員、扔物料、秘標(biāo)識(shí)、淡現(xiàn)場(chǎng)的營定置管燦理與受名控、貯憤存、收表率與物莖料平衡登、防污繳染、物嚇料轉(zhuǎn)運(yùn)協(xié)與控制虧、生產(chǎn)坦規(guī)程與抱規(guī)范操艙作、偏沉差與控概制、潔劍凈區(qū)控普制、設(shè)垮備管理能。7.2關(guān)于生產(chǎn)差的管理要幕求生產(chǎn)工諸藝及崗驅(qū)位SOP的建立生產(chǎn)過拴程控制生產(chǎn)環(huán)扯境控制轎的審計(jì)7.2遺.1生產(chǎn)過蜘程控制批生產(chǎn)記齒錄物料平衡清場(chǎng)管愁理產(chǎn)品批窗及批號(hào)防止混易淆、差維錯(cuò)、污弓染的措壁施舉例：檢蘇查條款：藥品應(yīng)嚴(yán)傲格按照注浴冊(cè)批準(zhǔn)的柔工藝生產(chǎn)批生產(chǎn)記乏錄應(yīng)反映辯生產(chǎn)的全桂過程。連財(cái)續(xù)生產(chǎn)的秘批生產(chǎn)記辭錄，可為君該批產(chǎn)品燙各工序生覺產(chǎn)操作和議質(zhì)量監(jiān)控柏的記錄。墨檢查點(diǎn)：段強(qiáng)調(diào)法規(guī)雪標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行塞的嚴(yán)肅性晨、批生產(chǎn)腎記錄的可困追溯性。漠檢查條款叢：藥品生俯產(chǎn)過程中脅，不合格勁的中間產(chǎn)嶄品，應(yīng)明忽確標(biāo)示并料不得流入儉下道工序昆；因特殊模原因需處當(dāng)理使用時(shí)刷，應(yīng)按規(guī)龜定的書面物程序處理性并有記錄檢查點(diǎn)：松強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)瓦過程的控禽制與管理欠。7.2升.1生產(chǎn)過程法控制生產(chǎn)中的運(yùn)中間產(chǎn)品剝應(yīng)規(guī)定貯朗存期和貯因存條件。藥品生產(chǎn)尖過程中，拒物料、中筋間產(chǎn)品在讀廠房內(nèi)或刮長房間的能流轉(zhuǎn)應(yīng)有嗓避免混淆殘和污染的典