藥物工藝路線的設(shè)計和選擇詳解演示文稿

藥物工藝路線的設(shè)計和選擇詳解演示文稿1目前一頁\總數(shù)六十八頁\編于三點（優(yōu)選）藥物工藝路線的設(shè)計和選擇2目前二頁\總數(shù)六十八頁\編于三點（二）工藝路線設(shè)計與選擇的研究對象

即將上市的新藥在新藥研究的初期階段，對研究中新藥（investigationalnewdrug，IND）的成本等經(jīng)濟問題考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實驗室規(guī)模進行。當(dāng)IND在臨床試驗中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要加緊進行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。

3目前三頁\總數(shù)六十八頁\編于三點專利即將到期的藥物藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價格將大幅度下降，成本低、價格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場上具有更強的競爭力，設(shè)計、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。

產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物

某些活性確切老藥，社會需求量大、應(yīng)用面廣，如能設(shè)計、選擇更加合理的工藝路線，簡化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟效益和良好的社會效益。

4目前四頁\總數(shù)六十八頁\編于三點理想的藥物工藝路線化學(xué)合成途徑簡易；原輔材料種類少、易得；中間體純度高，易分離、易保存；易于控制反應(yīng)條件；安全無毒設(shè)備條件要求不苛刻；無（高溫、高壓、高真空、超低溫）三廢少，易處理操作簡便，易達到藥用標(biāo)準(zhǔn)；收率佳、成本低。5目前五頁\總數(shù)六十八頁\編于三點（一）合成路線設(shè)計的基本策略

半合成（semisynthesis）：由具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過程制得復(fù)雜化合物的過程。全合成（totalsynthesis）：以化學(xué)結(jié)構(gòu)簡單的化工產(chǎn)品為起始原料，經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)和物理處理過程制得復(fù)雜化合物的過程。第二節(jié)藥物合成工藝路線的設(shè)計

一、合成路線設(shè)計的相關(guān)概念

6目前六頁\總數(shù)六十八頁\編于三點與此相應(yīng)，合成路線的設(shè)計策略也分為兩類

。由原料而定的合成策略：在由天然產(chǎn)物出發(fā)進行半合成或合成某些化合物的衍生物時，通常根據(jù)原料來制定合成路線

。

由產(chǎn)物而定的合成策略：有目標(biāo)分子作為設(shè)計工作的出發(fā)點，通過逆向變換，直到找到合適的原料、試劑以及反應(yīng)為止，是合成中最為常見的策略7目前七頁\總數(shù)六十八頁\編于三點（二）逆合成分析方法

逆合成（retrosynthesis）的過程是對目標(biāo)分子進行切斷（disconnection），尋找合成子（synthon）及其合成等價物（syntheticequivalent）的過程。該方法，由E.J.Corey于1964年正式提出。切斷（disconnection）：目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)剖析的一種處理方法，想象在目標(biāo)分子中有價鍵被打斷，形成碎片，進而推出合成所需要的原料。切斷的方式有均裂和異裂兩種，即切成自由基形式或電正性、電負性形式，后者更為常用。

切斷的部位極為重要，原則是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，與200余種常用的有機反應(yīng)相對應(yīng)。

8目前八頁\總數(shù)六十八頁\編于三點合成子（synthon）：已切斷的分子的各個組成單元，包括電正性、電負性和自由基形式。合成等價物（syntheticequivalent）：具有合成子功能的化學(xué)試劑，包括親電物種和親核物種兩類。

以抗真菌藥物克霉唑為例：

9目前九頁\總數(shù)六十八頁\編于三點（三）逆合成方法的基本過程化合物結(jié)構(gòu)的宏觀判斷：找出基本結(jié)構(gòu)特征，確定采用全合成或半合成策略?；衔锝Y(jié)構(gòu)的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能團），在通盤考慮各官能團的引入或轉(zhuǎn)化的可能性之后，確定目標(biāo)分子的基本骨架，這是合成路線設(shè)計的重要基礎(chǔ)。

目標(biāo)分子基本骨架的切斷：在確定目標(biāo)分子的基本骨架之后，對該骨架的第一次切斷，將分子骨架轉(zhuǎn)化為兩個大的合成子，第一次切斷部位的選擇是整個合成路線的設(shè)計關(guān)鍵步驟。10目前十頁\總數(shù)六十八頁\編于三點合成等價物的確定與再設(shè)計：對所得到的合成子選擇合適的合成等價物，再以此為目標(biāo)分子進行切斷，尋找合成子與合成等價物。重復(fù)上述過程，直至得到可購得的原料。

11目前十一頁\總數(shù)六十八頁\編于三點克霉唑的合成工藝路線設(shè)計：12目前十二頁\總數(shù)六十八頁\編于三點克霉唑中間體的其它合成路線：13目前十三頁\總數(shù)六十八頁\編于三點在化合物合成路線設(shè)計的過程中，除了上述的各種構(gòu)建骨架的問題之外，還涉及官能團的引入、轉(zhuǎn)換和消除，官能團的保護與去保護等；若系手性藥物，還必須考慮手性中心的構(gòu)建方法和在整個工藝路線中的位置等問題。

合成路線設(shè)計的基本方法，是逆合成方法，即追溯求源法；在此基礎(chǔ)上，還有分子對稱性法、模擬類推法、類型反應(yīng)法等。重復(fù)上述過程，直至得到可購得的原料。

14目前十四頁\總數(shù)六十八頁\編于三點

二、藥物結(jié)構(gòu)的剖析

藥物剖析的方法：1）對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進行整體及部位剖析時，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團，進而弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。15目前十五頁\總數(shù)六十八頁\編于三點2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計合成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位。3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；4）功能基的引入、變換、消除，反應(yīng)中心的活化與保護；5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合成等。16目前十六頁\總數(shù)六十八頁\編于三點第三節(jié)路線設(shè)計的主要方法一、追溯求源法（倒推法）二、類型反應(yīng)法三、分子對稱法四、模擬類推法17目前十七頁\總數(shù)六十八頁\編于三點一.追溯求源法逆向合成設(shè)計逆合成分析法:合成樹，合成子切斷策略18目前十八頁\總數(shù)六十八頁\編于三點切斷(1)烯(9)胺(2)炔(10)烷(3)鹵代烴(11)雜環(huán)(4)醇(5)醚(6)醛(7)酮(8)酸19目前十九頁\總數(shù)六十八頁\編于三點(1)烯20目前二十頁\總數(shù)六十八頁\編于三點(2)炔(3)鹵代烴21目前二十一頁\總數(shù)六十八頁\編于三點(4)醇(5)醚22目前二十二頁\總數(shù)六十八頁\編于三點(6)醛(7)酮23目前二十三頁\總數(shù)六十八頁\編于三點(8)酸24目前二十四頁\總數(shù)六十八頁\編于三點(9)胺25目前二十五頁\總數(shù)六十八頁\編于三點(10)烷26目前二十六頁\總數(shù)六十八頁\編于三點(11)雜環(huán)27目前二十七頁\總數(shù)六十八頁\編于三點策略碳-雜鍵

C-N

C-O易折鍵

C-S支鏈多處稠環(huán)化合物的稠合處變換或添加官能團后再切斷多取代芳香化合物易折鍵28目前二十八頁\總數(shù)六十八頁\編于三點碳-雜鍵支鏈處29目前二十九頁\總數(shù)六十八頁\編于三點稠環(huán)化合物的稠合處切斷30目前三十頁\總數(shù)六十八頁\編于三點變換或添加官能團后再切斷31目前三十一頁\總數(shù)六十八頁\編于三點32目前三十二頁\總數(shù)六十八頁\編于三點策略碳-雜鍵

C-N

C-O易折鍵

C-S支鏈多處稠環(huán)化合物的稠合處變換或添加官能團后再切斷多取代芳香化合物易折鍵33目前三十三頁\總數(shù)六十八頁\編于三點

多取代芳香化合物

1.定位規(guī)則

2.易除去官能團占位：-SO3H,-NO,-NO234目前三十四頁\總數(shù)六十八頁\編于三點抗霉菌藥益康唑35目前三十五頁\總數(shù)六十八頁\編于三點36目前三十六頁\總數(shù)六十八頁\編于三點抗霉菌藥益康唑合成路線：37目前三十七頁\總數(shù)六十八頁\編于三點路線設(shè)計的主要方法一、追溯求源法（倒推法）二、類型反應(yīng)法三、分子對稱法四、模擬類推法38目前三十八頁\總數(shù)六十八頁\編于三點二.類型反應(yīng)法

有機化學(xué)反應(yīng)與有機合成方法一.基本骨架:C-C鍵的形成

1.碳鏈增長

2.縮短碳鏈

3.構(gòu)成環(huán)架二.功能基（官能團）的運用三.立體化學(xué)39目前三十九頁\總數(shù)六十八頁\編于三點(一)碳骨架的形成1.通過羰基的親核加成實現(xiàn)(1)與金屬化合物的加成:40目前四十頁\總數(shù)六十八頁\編于三點(2)(3)(4)41目前四十一頁\總數(shù)六十八頁\編于三點(5)酯縮合

42目前四十二頁\總數(shù)六十八頁\編于三點

2.酰化和烴基化

（1)活潑亞甲基的?；蜔N基化43目前四十三頁\總數(shù)六十八頁\編于三點（2）Friedel-Crafts反應(yīng)44目前四十四頁\總數(shù)六十八頁\編于三點3.共軛加成：45目前四十五頁\總數(shù)六十八頁\編于三點4.雙烯加成：Y=吸電子基46目前四十六頁\總數(shù)六十八頁\編于三點5.伯鹵烴的親核取代47目前四十七頁\總數(shù)六十八頁\編于三點（二）功能基的運用1.功能基的引入：（1)碳鹵鍵的形成48目前四十八頁\總數(shù)六十八頁\編于三點49目前四十九頁\總數(shù)六十八頁\編于三點

(2)C-O鍵的形成

（3）C-S鍵的形成

（4）C-N鍵的形成50目前五十頁\總數(shù)六十八頁\編于三點2.功能基的消除3.功能基的轉(zhuǎn)換4.功能基的保護功能基的運用51目前五十一頁\總數(shù)六十八頁\編于三點克霉唑(Clotrimazode)的合成三苯甲咪唑，外用52目前五十二頁\總數(shù)六十八頁\編于三點53目前五十三頁\總數(shù)六十八頁\編于三點

Grignard試劑需嚴(yán)格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，溶劑乙醚易燃、易爆,控制鹵代烴的加料速度。54目前五十四頁\總數(shù)六十八頁\編于三點線路2氯氣逸出，帶來環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。55目前五十五頁\總數(shù)六十八頁\編于三點路線3原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低。56目前五十六頁\總數(shù)六十八頁\編于三點布洛芬合成路線5類27條異丁基苯（7）異丁基苯乙酮（異丁基苯丙酮）（11）異丁基苯丙酮（3）對溴代異丁基苯（4）異丁基苯甲醛異丁基甲苯57目前五十七頁\總數(shù)六十八頁\編于三點58目前五十八頁\總數(shù)六十八頁\編于三點路線設(shè)計的主要方法一、追溯求源法（倒推法）二、類型反應(yīng)法三、分子對稱法四、模擬類推法59目前五十九頁\總數(shù)六十八頁\編于三點三.分子對稱法簡化反應(yīng)減少原料縮短路線60目前六十頁\總數(shù)六十八頁\編于三點抗麻風(fēng)病藥克風(fēng)敏61目前六十一頁\總數(shù)六十八頁\編于三點62目前六十二頁\總數(shù)六十八頁\編于三點肌肉松弛藥肌安松3，4－二苯已烷雙－對三甲基季銨二碘63目前六十三頁\總數(shù)六十八頁\編于三點

抗腫瘤藥姜黃素64目前六十四頁\總數(shù)六十八頁\編于三點65目前六十五頁\總數(shù)六十八頁\編于三點四.模擬類推法聯(lián)想杜鵑素---二氫黃酮黃連素—巴馬汀環(huán)丙沙星—諾氟沙星類比相關(guān)反應(yīng)的了解模擬類似化合物的合成方法也稱文獻歸納法。66目前六十六頁\總數(shù)六十八頁\編于三點CHCH3OCO