阿片類鎮(zhèn)痛藥藥物依賴性

阿片類鎮(zhèn)痛藥藥物依賴性第1頁/共50頁2疼痛的感覺傳入第2頁/共50頁3Tcell（脊髓后角上行的腦傳遞細(xì)胞）

Gcell（脊髓后角膠質(zhì)細(xì)胞，釋放抑制性遞質(zhì)）第3頁/共50頁4與疼痛傳導(dǎo)有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)

神經(jīng)肽類:

P物質(zhì)（SP）、神經(jīng)激肽（NKA、NKB）

——釋放后擴散并同時持續(xù)影響多個神經(jīng)元的興奮性，使疼痛信號擴散

——作用緩慢而持久：慢遞質(zhì)

經(jīng)典遞質(zhì)類：Glutamate

——釋放后局限于該突觸間隙內(nèi)，作用于受體，將痛覺信號傳遞給下一級神經(jīng)元

——作用快而短暫：快遞質(zhì)第4頁/共50頁5麻醉性鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥非麻醉性鎮(zhèn)痛藥不影響意識和其他感覺，選擇性地緩解或消除疼痛及伴有的不愉快情緒（恐懼、緊張、不安等）第5頁/共50頁6鎮(zhèn)痛藥麻醉性鎮(zhèn)痛藥（narcoticanalgesics）1又稱阿片類鎮(zhèn)痛藥（opioidanalgesics），成癮性鎮(zhèn)痛藥（addictiveanalgesics）通過激動CNS特定部位的阿片受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，緩解疼痛引起的不愉快情緒的藥物。易產(chǎn)生藥物依賴性（dependence）或成癮性——藥物濫用、停藥綜合征遵守有關(guān)法規(guī)第6頁/共50頁7麻醉藥品的管理和使用：國際三大公約：《1961年麻醉品單一公約》《1971年精神藥物公約》《1988年聯(lián)合國禁止非法販運麻醉藥品和精神藥物公約》國內(nèi)三大法規(guī)：《中華人民共和國藥品管理法（2001）》《麻醉藥品管理辦法（1987）》《精神藥品管理辦法（1988）》第7頁/共50頁8鎮(zhèn)痛藥非麻醉性鎮(zhèn)痛藥2作用部位不在中樞，緩解疼痛作用較弱，多用于鈍痛（如頭痛、牙痛等），同時具有解熱、抗炎作用—解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥第8頁/共50頁9History——opioidreceptor1962年，鄒剛等在腦室內(nèi)注射微量（10μg）嗎啡，確定嗎啡的鎮(zhèn)痛部位：丘腦第三腦室周圍及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)。1973年，Terenius、Snyder和Simon分別證實體內(nèi)阿片受體的存在。同年用放射性標(biāo)記方法證實：大鼠腦內(nèi)有可飽和的、立體特異性阿片類藥物結(jié)合部位。有特異性拮抗劑納洛酮。第9頁/共50頁10History——opioidreceptor1975年Hughes和Kosterlitz在人和動物體內(nèi)找到內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)—腦啡肽（enkephalin）等，具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，且可被嗎啡拮抗藥所阻斷——為嗎啡的受體學(xué)說奠定基礎(chǔ)。1992年，阿片受體分子首次克隆成功——阿片類藥物通過受體產(chǎn)生藥效獲得充分證據(jù)。1994年，Bunzow和Mollereauetal克隆出阿片受體樣受體，又稱孤兒阿片受體1995年，克隆出孤兒阿片受體內(nèi)源性配體——孤啡肽（痛敏肽）第10頁/共50頁11第11頁/共50頁12阿片受體μ1、μ2基因：MORμ受體δ1、δ2基因：DORδ受體κ1、κ2、κ3基因：KORκ受體孤兒阿片受體第12頁/共50頁13嗎啡及其相關(guān)受體激動藥阿片受體部分激動藥和激動－拮抗藥其他鎮(zhèn)痛藥阿片類鎮(zhèn)痛藥分類第13頁/共50頁14Papaversomniferum

罌粟Theword“morphine”camefromMorpheus,theGreekgodofdreams.第14頁/共50頁15Thebeautiful,usefulbut“terrible”flower第15頁/共50頁16嗎啡（morphine）第16頁/共50頁17藥理作用——中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛（Analgesia）嗎啡選擇性激活脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的阿片受體，產(chǎn)生強大的鎮(zhèn)痛作用。對多種疼痛有效（鈍痛>銳痛>神經(jīng)性疼痛）第17頁/共50頁18藥理作用——中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜（sedation）、致欣快作用激活邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核的阿片受體，中腦邊緣葉的中腦腹側(cè)背蓋區(qū)——伏隔核多巴胺能神經(jīng)通路與阿片受體/肽系統(tǒng)相互作用改善疼痛引起的情緒反應(yīng)欣快癥（euphoria）——鎮(zhèn)痛效果好、強迫用藥第18頁/共50頁19藥理作用——中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制呼吸（Respiratorydepression）降低腦干呼吸中樞對血液CO2張力的敏感性，抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞減慢呼吸頻率（3-4次/分），降低潮氣量，減少每分通氣量——急性中毒致死劑量依賴性與給藥途徑有關(guān)（iv，im）不影響延髓心血管中樞第19頁/共50頁20藥理作用——中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)咳（Coughsuppression）激動延腦孤束核阿片受體抑制延髓鎮(zhèn)咳中樞，使咳嗽反射減輕或消失縮瞳（Miosis）興奮支配瞳孔副交感神經(jīng)——收縮瞳孔括約肌針尖樣瞳孔

——中毒特征第20頁/共50頁21藥理作用——中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他興奮延髓CTZ——惡心、嘔吐抑制下丘腦釋放:

促性腺釋放激素（GnRH）促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRH）第21頁/共50頁22藥理作用——平滑肌胃腸道平滑肌——

便秘減慢胃蠕動——胃排空延遲提高胃竇部及十二指腸上部張力——食物反流提高小腸及大腸平滑肌張力，減弱推進性蠕動提高回盲瓣及肛門括約肌張力

膽道括約?。菏湛s——膽絞痛支氣管平滑?。菏湛s（大劑量）子宮平滑?。航档蛷埩Α⑹湛s頻率、幅度——延長產(chǎn)程膀胱平滑肌——尿潴留第22頁/共50頁23藥理作用——心血管系統(tǒng)擴張阻力血管及容量血管，引起體位性低血壓

——抑制延腦血管運動中樞、促組胺釋放和擴張外周血管間接擴張腦血管使顱內(nèi)壓升高——抑制呼吸，CO2潴留使腦血管擴張第23頁/共50頁24藥理作用——免疫系統(tǒng)抑制免疫系統(tǒng)和HIV誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)嗎啡吸食者易感HIV病毒Inhibitionofimmunefunction,relatingtothesusceptibilityofdrugabusertoAIDSvirus.

第24頁/共50頁25阿片受體分布丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)密度較高---痛覺的感受和整合邊緣系統(tǒng)及藍(lán)斑核密度最高---情緒、精神活動中腦蓋前核——縮瞳延腦的孤束核——咳嗽反射腦干極后區(qū)——惡心嘔吐迷走神經(jīng)背核、腸肌也有阿片受體存在第25頁/共50頁26作用機制腦啡肽作用于感覺神經(jīng)突觸前、后膜阿片受體，通過G蛋白偶聯(lián)，抑制AC、促進K+外流、減少Ca2+內(nèi)流，從而抑制突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放，使突觸后膜超極化，減弱痛覺信號傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用阿片類藥物作用于脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，模擬內(nèi)源性阿片肽而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用;作用于邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑的阿片受體，減緩疼痛所引起的不愉快、焦慮等情緒和致欣快。第26頁/共50頁27體內(nèi)過程注射給藥血流豐富組織中濃度高，組織滯留時間短代謝產(chǎn)物活性更強經(jīng)腎排泄，易致蓄積效應(yīng)可分泌于乳汁，通過胎盤屏障第27頁/共50頁28臨床應(yīng)用鎮(zhèn)痛各種原因引起的疼痛;因易成癮，僅用于其他鎮(zhèn)痛藥無效急性銳痛，晚期癌癥疼痛、內(nèi)臟絞痛（＋阿托品），心肌梗死引起的劇痛對神經(jīng)壓迫性疼痛療效差鎮(zhèn)痛效果與個體敏感性差異有關(guān)第28頁/共50頁29Beforeusingopioiddrugs,youhavetoconsiderthefollowingquestions:Isanalgesianeeded?Willthedrugobscureoralterthesignsandsymptomsoftheunderlyingdisorder?Maythedrugworsenthepatient’scondition?SuchasincreasingcerebrospinalfluidpressureorproducingrespiratorydepressionDothedrug’sadverseeffectsimposeasignificanthazard?Isthereanypossibledruginteraction？Aretoleranceanddrugdependencelikelytodevelop?第29頁/共50頁30臨床應(yīng)用心源性哮喘左心衰竭突發(fā)急性肺水腫所致呼吸困難;第30頁/共50頁31機制：①嗎啡擴張血管，減少回心血量，減輕心臟負(fù)荷

②鎮(zhèn)靜作用，消除患者焦慮恐懼情緒。

③抑制呼吸，降低呼吸中樞對二氧化碳的敏感性，使呼吸由淺快變深慢。第31頁/共50頁32臨床應(yīng)用止瀉對癥治療——急、慢性消耗性腹瀉癥狀伴細(xì)菌感染，阿片酊/復(fù)方樟腦酊＋抗生素第32頁/共50頁33不良反應(yīng)治療量：惡心、嘔吐、呼吸抑制、排尿困難、膽絞痛、免疫抑制用量過大，急性中毒:昏迷、針尖樣瞳孔、深度呼吸抑制、血壓下降、體溫下降、少尿，呼吸麻痹。搶救：人工呼吸、給氧、靜脈注射納洛酮第33頁/共50頁34不良反應(yīng)耐受性（tolerance）和依賴性耐受性：長期用藥（2-3周）后，CNS對藥物敏感性降低，需要增加劑量達(dá)到原來的藥效機制：孤啡肽生成增加，拮抗阿片類藥物作用血腦屏障P－糖蛋白表達(dá)增加

第34頁/共50頁35依賴性身體依賴性（physicaldependence）機體對藥物產(chǎn)生的適應(yīng)性改變，一旦停藥產(chǎn)生難以忍受的不適感，如興奮、失眠流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等——戒斷癥狀（withdrawalsyndrome）精神依賴性（psychicdependence）藥物對CNS作用所產(chǎn)生的一種精神活動，迫使患者繼續(xù)需求藥物的一種病態(tài)心理。第35頁/共50頁36依賴性細(xì)胞水平發(fā)生機制：

阿片受體去敏感（desensitization）受體內(nèi)陷（internalization）受體下調(diào)（downregulation）腺苷酸環(huán)化酶激活

μ受體、D1受體第36頁/共50頁37禁忌癥分娩止痛（延長產(chǎn)程）、哺乳期婦女（抑制新生兒呼吸）支氣管哮喘、肺心病顱腦損傷、肝功能嚴(yán)重減退新生兒和嬰兒伴有休克、昏迷、嚴(yán)重肺部疾病或痰液過多第37頁/共50頁38可待因（Codeine)作用與嗎啡相似，但強度較弱鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1／10左右鎮(zhèn)咳作用為嗎啡的1／4左右呼吸抑制等作用較輕用于中等程度的疼痛和劇烈干咳第38頁/共50頁39哌替啶（pethidine）度冷?。╠olantin）、麥啶（meperidine）【藥理作用】鎮(zhèn)痛（1／7－1／10）鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、致欣快、擴管無便秘和尿潴留，中樞性鎮(zhèn)咳不延長產(chǎn)程反復(fù)大量使用引起肌肉震顫、抽搐、驚厥第39頁/共50頁40哌替啶（pethidine）【臨床應(yīng)用】鎮(zhèn)痛：取代morphine，臨產(chǎn)前2-4h禁用心源性哮喘麻醉前給藥及人工冬眠第40頁/共50頁41美沙酮（methadone）鎮(zhèn)痛作用強度與morphine相當(dāng)，持續(xù)時間較長，鎮(zhèn)靜、抑制呼吸等作用較弱，耐受性與成癮性發(fā)生較慢（組織血液），戒斷癥狀略輕?？诜郎惩笤僮⑸鋯岱炔荒芤鹪械男揽旄?，亦不出現(xiàn)戒斷癥狀，使嗎啡成癮性減弱適用于創(chuàng)傷、手術(shù)及晚期癌癥等所致劇痛；嗎啡、海洛因等成癮的脫毒治療第41頁/共50頁42芬太尼（fentanyl）強效（嗎啡80－100倍）速效（iv1min起效）麻醉輔助用藥和靜脈復(fù)合麻醉，或與氟哌利多合用——神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛超短效鎮(zhèn)痛藥：舒芬太尼（sufentanil）：強效（嗎啡1000倍）阿芬太尼（alfentanil）——心血管手術(shù)麻醉第42頁/共50頁43阿片受體部分激動藥和激動－拮抗藥阿片受體部分激動藥小劑量或單獨使用時，激動某型阿片受體——鎮(zhèn)痛，大劑量或與激動藥合用時，可拮抗該受體。阿片受體混合型激動－拮抗藥對某一亞型阿片受體起激動作用，而對另一亞型的阿片受體起拮抗作用第43頁/共50頁44阿片受體部分激動藥和

激動－拮抗藥特點：以鎮(zhèn)痛作用為主呼吸抑制作用較弱成癮性較小有擬精神失常等副作用第44頁/共50頁45噴他佐辛（pentazocine，

鎮(zhèn)痛新）激動κ受體、輕度拮抗或部分激動μ受體鎮(zhèn)痛（嗎啡的1／3），呼吸抑制較輕（嗎啡1