第二十一章 鈣通道阻滯藥

第二十一章鈣通道阻滯藥第1頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三calciumchannelblocker

——通過干擾Ca2+通道活性，阻滯膜外Ca2+從細胞外經(jīng)電壓依賴性鈣通道流入細胞內(nèi)的藥物

第2頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三一、鈣離子的生理意義

參與心博動、血液凝固、神經(jīng)細胞興奮、遞質(zhì)釋放、肌肉收縮、腺體分泌、細胞運動第3頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三鈣通道的類型

鈣通道—是細胞膜中蛋白質(zhì)小孔受體門控高電壓激活Ca2+通道：

L，N，P，Q及R型

電壓依賴

低電壓激活Ca2+通道：T型

第4頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三鈣通道的分子結(jié)構(gòu)

L型鈣通道的分子結(jié)構(gòu)是由α1、α2、β、γ和δ等多個亞基所組成L型鈣通道的α1單位有三種不同的鈣通道阻滯藥－

1.二氫吡啶類：硝苯地平

2.苯烷胺類：維拉帕米

3.硫氮卓類第5頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三圖1.鈣通道的結(jié)構(gòu)示意圖鈣通道由α1、α2、β、γ和δ等多個亞基所組成其中α1構(gòu)成通道本身第6頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三第7頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三

α1亞單位：是主要的功能單位

α1有4個重復(fù)結(jié)構(gòu)域，每域含6個跨膜α螺旋片段，分別稱為S1、S2、S3、S4、S5、S6

硝苯地平的結(jié)合位點在Ⅲ域S6及其外側(cè)

維拉帕米的結(jié)合位點在Ⅳ域S6及其鄰近的胞內(nèi)側(cè)片段上第8頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三

鈣通道有三種狀態(tài)開放態(tài)（O）、失活態(tài)(I)、靜息態(tài)(R)

第9頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三鈣通道阻滯藥的阻鈣作用與開放態(tài)結(jié)合，使通道向失活態(tài)轉(zhuǎn)化2.與失活態(tài)、靜息態(tài)結(jié)合，阻滯向開放態(tài)轉(zhuǎn)化第10頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三[Ca2+]i＝Ca’.n..p

說明：通道開放概率越高，鈣通道阻滯藥與通道結(jié)合力越強

[Ca2+]i代表全細胞Ca2+內(nèi)流量

n代表細胞膜的通道數(shù)

P為Ca2+通道的開放概率

Ca’為單一通道的內(nèi)流量第11頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三鈣通道阻滯藥分類一）選擇性鈣通道阻滯藥苯烷胺類：維拉帕米2.二氫吡啶類：硝苯地平、尼莫地平尼群地平、氨氯地平3.苯硫卓類：Diltiazem二）非選擇性鈣通道阻滯藥

1.二苯哌嗪類：氟桂嗪、桂利嗪2.普尼拉明3.其他哌克昔林第12頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三鈣通道阻滯藥的藥理作用阻滯L型鈣通道→Ca2+內(nèi)流↓→細胞內(nèi)Ca2+↓1.

對心肌的作用

(1)負性肌力作用—抑制興奮收縮偶聯(lián)

(2)負性頻率

(3)負性傳導(dǎo)

—傳導(dǎo)↓、ERP↑—使折返消失，用于室上性心動過速第13頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三(4)保護心肌缺血、逆轉(zhuǎn)心肌肥厚負性肌力、頻率：→心肌耗02↓血管擴張→后負荷↓→耗02↓減少細胞內(nèi)鈣量（細胞內(nèi)Ca2+積蓄→鈣超負荷→引起細胞壞死）→避免細胞壞死第14頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三

2.對血管的舒張作用

Ca2+內(nèi)流－細胞內(nèi)Ca2+↑→鈣調(diào)蛋白→肌凝蛋白輕鏈激酶（MLCK）激活—肌凝蛋白的輕鏈磷酸化（MLCP）→平滑肌收縮Ca2+內(nèi)流↓→小A舒張擴冠脈血管→冠脈流量↑、側(cè)枝循環(huán)↑擴腦血管增加腦血流量

第15頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三三種鈣通道阻滯藥對心血管作用的比較硝苯地平維拉帕米地爾硫卓冠脈張力-------冠脈流量+++++++擴張冠脈血管++++++心率0，++--心收縮力0，+0，-0，-房室結(jié)傳導(dǎo)0--房室結(jié)ERP0--第16頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三3.對其他平滑肌支氣管平滑肌松馳—平喘4.其他抗AS：減少細胞內(nèi)Ca2+、抑制Pt聚集、擴血管、抑制血管壁肥厚增殖抑制多種內(nèi)分泌腺功能，如腦垂體后葉、垂體前葉等第17頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三體內(nèi)過程口服均可吸收，首關(guān)消除明顯，蛋白結(jié)合率高，代謝較多

通過CYP3A4代謝

維拉帕米是肝CYP3A4的強抑制劑，老人及嚴(yán)重肝病者排泄減慢，用量應(yīng)酌減第18頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三臨床應(yīng)用(TherapeuticUses)

１.防治心絞痛(anginapectoris)

變異型心絞痛：有良好效果，為首選勞累型：擴冠、心率↓、BP↓、心力↓

第19頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三

2.心律失常維拉帕米、Diltiazem用于室上性心動過速?減慢4相期自動除極化速率－自律性降低?延長房室結(jié)不應(yīng)期，傳導(dǎo)↓→取消折返，可使由折返引發(fā)的室上性心動過速80%以上轉(zhuǎn)為竇性節(jié)律?房顫—iv.使心室率↓

第20頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三3.高血壓硝苯地平：外周阻力↓30-40％維拉帕米、Diltiazem：可用于輕、中度高血壓,使心、腦、腎血流量↑、對老年人療效好第21頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三心肌梗塞減少鈣超負荷—改善心肌缺血—縮小梗塞范圍鈣超負荷原因

1.ATP合成與代謝障礙

2.肌漿網(wǎng)上的鈣泵功能障礙

3.胞膜的鈣泵功能障礙第22頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三

4.肥厚性心肌病逆轉(zhuǎn)左室肥厚—使左室充盈改善、冠脈儲備↑、左室收縮功能改善、室性心律失常發(fā)生率↓75％以上

5.腦血管病

尼莫地平、氟桂嗪顯著舒張腦血管，血流量↑,可治療短暫性腦缺血發(fā)作、預(yù)防偏頭痛

6.其他：雷諾病等第23頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三常用鈣通道阻滯藥

維拉帕米Verapamil（苯烷胺類）藥理作用

負性頻率負性肌力P-R間期↑，負性傳導(dǎo)4.擴張外周血管、冠狀動脈第24頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三應(yīng)用１.室上性心動過速２.心絞痛耗O2↓、流量↑３.高血壓、肥厚性心肌病不良反應(yīng)

便秘等胃腸道反應(yīng)、房室阻滯、心收縮力↓

禁用于心衰、房室Ⅱ、Ⅲ度傳導(dǎo)阻滯、病竇綜合征

相似藥有：噻帕米、阿尼帕米、戈洛帕米等第25頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三Diltiazem

（Ib類）藥理作用１.負性肌力

2.負性頻率：較強

3.擴張冠脈和側(cè)枝循環(huán)↑、冠脈流量↑

4.擴張外周血管

5.改善心肌代謝，保護線粒體功能第26頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三應(yīng)用 １.變異型、勞力型心絞痛有效 ２.陣發(fā)性室上性心動過速 ３.抗高血壓、肥厚性心肌病不良反應(yīng) 房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、皮疹、頭痛、面部潮紅第27頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三硝苯地平nifedipine（Ia類）

藥理作用

1.擴冠脈作用強,增加缺血區(qū)血流

2.擴外周血管作用強：?。翑U張→BP↓

肺血管阻力↓肺楔壓↓→治肺Ａ高壓癥第28頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三3.對心臟的抑制作用弱由于BP↓→反射性心率↑、房室傳導(dǎo)↑不用于抗心律失常4.抗血小板聚集，抑制血管平滑肌增生第29頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三

應(yīng)用

1.抗高血壓

2.肺Ａ高壓癥

3.外周血管痙攣性疾病

不良反應(yīng)

低血壓、頭痛、偶見心肌缺血加重

第30頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三氨氯地平（amlodipine）（長效）起效慢，口服吸收好，生物利用度高促進NO的生成防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚治療高血壓、心絞痛第31頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三同類藥有：尼群地平、尼索地平、尼卡地平尼莫地平、菲洛地平、依拉地平尼魯?shù)仄降?2頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三尼莫地平（nimodipine）親脂性大，擴腦血管作用強→腦血流量↑、改善腦循環(huán)、保護腦細胞對蛛網(wǎng)膜下腔出血的急性缺血性中風(fēng)→可緩解腦血管痙攣→減少神經(jīng)癥狀及病死率。用于腦血管疾病第3