一相分泌與餐后血糖控制的重要性詳解演示文稿

一相分泌與餐后血糖控制的重要性詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點（優(yōu)選）一相分泌與餐后血糖控制的重要性目前二頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點正常人的胰島素分泌合成的胰島素儲存在b細胞內，通過細胞排粒作用，釋放入血液細胞的胰島素分泌功能是被葡萄糖傳感器調控的Ca++增加微管微絲活動，加速細胞顆粒的移動基礎分泌量：約24U，進餐刺激：24U左右目前三頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點正常人的胰島素分泌特點胰島素分泌為搏動式分泌進餐后胰島素分泌迅速增加,使餐后血糖水平維持在一個較為嚴密的范圍內兩餐間血漿胰島素水平迅速恢復至基礎狀態(tài)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988目前四頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點正常人的胰島素分泌特點PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988500400300200100006001200180024000600胰腺胰島素分泌pmol/min時間目前五頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點胰島素分泌的生理模式基礎胰島素分泌每餐食物吸收完畢后(post-absorptive)夜間胰島素分泌負荷后胰島素分泌靜脈葡萄糖負荷后1次靜脈快速推注葡萄糖后高血糖鉗夾試驗，將血糖維持 在高水平口服葡萄糖負荷后(OGTT)混合餐后胰島素分泌目前六頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點“第1相胰島素分泌”或

快速(急性)胰島素反應(AIR)受試者空腹狀態(tài)，快速(1分鐘內)靜注葡萄糖20克或25克連續(xù)采血測血糖及胰島素糖耐量正常(NGT)者血漿胰島素迅速上升，在數(shù)分鐘內達峰值繼而快速(在10分鐘內)下降此為“第1相胰島素分泌”或“快速胰島素反應”第2相胰島素分泌與血糖水平密切相關，一次推注葡萄糖后，血糖在急驟上升后迅速下降，故第2相分泌較為低平目前七頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點

快速靜脈推注葡萄糖后胰島素反應目前八頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點高葡萄糖鉗夾試驗中的胰島素雙相分泌滴注葡萄糖使血糖維持在基礎血糖＋98mg/dl或更高正常人在10分鐘內出現(xiàn)快速胰島素釋放(AIR)AIR過后，血胰島素下降在維持高血糖狀態(tài)下，血胰島素維持在一定水平IGT及早期T2DM、AIR明顯減弱或消失，而后期胰島素處于高水平目前九頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點目前十頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點0100200300400500600700800早期晚期總計血漿胰島素(pmol/l)之前之后DelPratoSetal.Diabetologia1994;37:1025–1035在正常人，給予較輕程度的高糖鉗

夾(110mg/dl)，觀察胰島素的分泌目前十一頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點OGTT時早期胰島素分泌的特點OGTT中NGT者血清胰島素30分鐘達峰值此反映胰島素早期分泌目前十二頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點目前十三頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點討論內容

正常人的胰島素分泌

2型糖尿病人的胰島素分泌早期（第一）分泌時相缺如的后果餐后血糖定義及狀態(tài)目前十四頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點2型糖尿病患者靜注葡萄糖

后的血漿胰島素應答減低PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病-健康對照IRIμU/ml6040200-601005分鐘精氨酸2.5g葡萄糖20g-601005目前十五頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點3.316.7mmol/lglucose3.3健康胰島細胞在葡萄糖刺激下的胰島素分泌目前十六頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點健康和2型糖尿病胰島細胞在葡萄糖

刺激下的胰島素分泌3.316.7mmol/lglucose3.3目前十七頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點在經過48小時的高濃度FFA環(huán)境培養(yǎng)的健康胰島細胞和2型糖尿病胰島細胞的胰島素分泌3.316.7mmol/lglucose3.3目前十八頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點在2型糖尿病，早期相的胰島素分泌缺失WardWKetal.DiabetesCare1984;7:491–502正常人2型糖尿病人20g葡萄糖

–30 0 30 60 90 120120100806040200時間(分鐘)Plasmainsulin(μU/ml)20g

葡萄糖

–30 0 30 60 90 120時間(分鐘)120100806040200Plasmainsulin(μU/ml)目前十九頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點TimecoursesofseruminsulinconcentrationduringFSIGTTSeruminsulin(mU/L)

Time(min)目前二十頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點OGTT時早期胰島素分泌的特點OGTT中NGT者血清胰島素30分鐘達峰值，此反映胰島素早期分泌IGT、早期糖尿病、胰島素峰后延表示其早期分泌減弱，而后期(60分鐘以后)胰島素分泌增高

(高血糖刺激所致)目前二十一頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點目前二十二頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人2型糖尿病人0.401.000.800.60胰島素平均濃度0.200–300306090120150180210240時間(分鐘)正常人和2型糖尿病的病理生理學:

一相消失、餐時胰島素分泌不足隨空腹血糖升高而加重nmol/L目前二十三頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病患者(n=16)8006am時間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康對照者(n=14)胰

島

素

分

泌

速

率pmol/min2型糖尿病人的胰島素分泌模式目前二十四頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點2型糖尿病胰島素分泌的搏動PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.198850040030020010000600120018002400胰腺胰島素分泌pmol/min時間060500400300200100006001200180024000600胰腺胰島素分泌pmol/min時間目前二十五頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點2型糖尿病胰島素原的分泌PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988非糖尿病者2型糖尿病患者pmol/L胰島素原150100500601202400180時間（分鐘）8004000601202400180胰島素pmol/L時間（分鐘）目前二十六頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點B細胞功能減退趨勢AdaptedfromUKPDS16.Diabetes1995

–10 –8 –6 –4 –2 0 2 4 6–12目前二十七頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病人胰島素分泌特點缺乏對靜脈輸注葡萄糖的第一時相胰島素分泌應答缺乏對進餐后的早相胰島素分泌應答餐后胰島素第二時相分泌緩慢上升，峰值降低，兩餐間不能恢復到基礎狀態(tài)胰島素分泌搏動小而不規(guī)則胰島素原分泌增加胰島素分泌逐年減少目前二十八頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點討論內容

正常人的胰島素分泌

2型糖尿病人的胰島素分泌

早期（第一）分泌時相缺如的后果餐后血糖定義及狀態(tài)目前二十九頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點早期胰島素分泌的生理意義抑制肝葡萄糖產生直接作用于肝臟，抑制肝糖輸出抑制脂肪分解，限制游離脂酸進入肝臟抑制胰高糖素分泌減輕餐后血糖上升減輕后期的高胰島素血癥一相釋放消失可預測IGT和糖尿病的發(fā)生*餐時胰島素分泌對維持24小時血糖控制非常重要WeyerDiabetesCare24:89-94,2001；Metabolism,Vol49,No7(July),2000:pp896-905---細胞膜上的胰島素等待釋放目前三十頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點早期胰島素分泌消失的后果餐后顯著高血糖餐后高甘油三酯血癥餐后血游離脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰島素分泌， 導致高胰島素血癥，增加低血糖目前三十一頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點DiabetesMetabResRev2001;17:164-174*P<0.01;P<0.05與研究1及3比較血漿胰島素(mU/mL)胰島素早期(第一)分泌時相與

肝糖輸出的關系研究I研究II研究III6050403020100*肝糖產生

(mg/kg.min)0.01.00.52.52.01.5*基礎第一時相第二時相基礎第一時相第二時相目前三十二頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點MitrakouAetal.Diabetes1990;39:13812型糖尿病正常人fmol/l–60060120180240300糖攝入后時間(分鐘）603045血漿胰高糖素pmol/l0120240360–60060120180240300血漿胰島素mmol/l–60060120180240300糖攝入后時間（分鐘）5101520血漿血糖μmol/kg/min–600601201802403008內源性葡萄糖生成412早期胰島素釋放不足造成餐后高血糖目前三十三頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點胰島素快速分泌相的減退

預測IGT和糖尿病的發(fā)生N=254自正常人進展為IGT051015202530AIR低AIR高4年IGT累積發(fā)病率010203040AIR低AIR高4年dm累積發(fā)病率N=145自IGT進展為2型糖尿病WeyerDiabetesCare24:89-94,2001目前三十四頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點在不同的糖耐量狀態(tài)下，胰島素敏感性和胰島素分泌在

2型糖尿病陽性()和陰性()家族史人群中的分布NGTIGTDMHOMAIRNGTIGTDMb-細胞分泌指數(shù)Log[pmolinsulin.120min-1.m-2]目前三十五頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點Pima印地安人，由NGT到IGT到糖尿病的進展過程中，胰島素作用(M)和快速胰島素分泌(AIR)的狀態(tài)4-yr累計糖尿病發(fā)病率AIRMNGTIGTM4-yr累計糖尿病發(fā)病率AIRIGTDMWeyersCKetal2001;DiabetesCare24:89-94目前三十六頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點服糖后2小時血糖與

2小時胰島素濃度及30分鐘胰島素釋放的關系MitrakouA,etal.NEnglJMed.1992:326:22-29Plasmainsulinpmol/l2-hrplasmaglucose(mmol/l)012024036060057134809Insulinresponseat30min11IGT,obeseNormal,obeseIGT,non-obeseNormal,non-obes2-hrplasmaglucose(mmol/l)020040060010005713800911r=-0.75p<0.0001r=0.52p<0.01Insulinresponseat2-hr目前三十七頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點NGTNGTNGTNGTIGTDMWeyerCetal.JClinInvest1999;104:787–7945004003002001000

0 1 2 3 4 5無糖耐量減退者總例數(shù)=23糖耐量進行性減退者總例數(shù)=11胰島素快速釋放的變化

和糖耐量減退的進展---5年追蹤快速胰島素分泌U/mL總葡萄糖消耗率－低濃度胰島素輸注目前三十八頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點2型糖尿病的自然病程胰島素介導的葡萄糖利用

(mg/kg/minute)OGTT時，血漿胰島素濃度(μU/ml)OGTT時，血漿葡萄糖濃度(mg/dl)DeFronzoRA.Diabetes1988;37:667–68718014010060204003202401608030024018012060 正常 肥胖 肥胖 肥胖 消瘦 肥胖+DM+ +IGT +DM +DM 低胰島素分泌目前三十九頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點有糖尿病史的患者其他引起糖尿病異常的疾病無糖尿病家族史的健康個體有糖尿病家族史的健康個體糖尿病患者的子女糖尿病患者的孿生兄弟姊妹Prevalenceoflowinsulinresponse(%)020406080100在各種類型糖尿病家族史的人群中，低胰島素分泌指數(shù)（0.5）的分布頻率KosakaKetal1996;DiabetMed13:S109-S119目前四十頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點人類胰島IRS-1的多態(tài)性變化：Gly972ArgGly/GlyGly972ArgMarchettiPetal.Diabetes,2002目前四十一頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點在人類胰島中，成熟及未成熟分泌顆粒在自然型()和Gly972ArgIRS-1變異型()中的分布情況未成熟成熟未成熟成熟MarchettiPetal.Diabetes,2002目前四十二頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點在鉗夾狀態(tài)，存在Gly972ArgIRS-1變異()及無變異()的B細胞功能StumvollMetal,Diabetes,2001;50:882-6目前四十三頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點總結胰島素抵抗與胰島素分泌異常（不正常的早期分泌）與糖尿病的發(fā)病相關并且是獨立且累計性相關第一相胰島素分泌的缺失可能受遺傳的影響，并且由代謝環(huán)境的變化而進展（葡萄糖毒性和脂毒性）目前四十四頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點改善胰島素早期分泌的措施外源性胰島素替代正規(guī)胰島素快速胰島素類似物Lyspro、Aspartinsulin快速促胰島素分泌劑那格列奈(唐力)瑞格列奈(諾和龍)格列吡嗪目前四十五頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002Meanconcentration-timeprofilesofglucoseintype2diabeticandnondiabeticsubjects.不同促胰島素分泌劑對餐后血糖的影響目前四十六頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002Meanconcentration-timeprofilesofinsulinintype2diabeticandnondiabeticsubjects.不同促胰島素分泌劑對餐后胰島素的影響目前四十七頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002Meanestimatedinsulinsecretionratesrelativetoplaceboforthefirst60minafterthemeal.Significantdifferenceagainstplacebo:P<0.05(),P<0.01(*).Significantdifferenceagainstglibenclamide:P<0.05(),P<0.01().不同促胰島素分泌劑對餐后胰島素分泌率的影響目前四十八頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點2型糖尿病患者中，早期相胰島素的再造對于口服糖負荷的影響(1)血漿葡萄糖(mmol/l)血漿胰島素(pmol/l)

血漿C-肽(mmol/l)4161006000.5分鐘01603202.5-4080240普通人胰島素快速作用胰島素類似物*********************p<0.05*p<0.05*p<0.05目前四十九頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點mg/kg/min分鐘02346-30803005120葡萄糖清除率180分鐘-1.0-0.50.51.02.5-303002.0內源性葡萄糖生成2型糖尿病患者中，早期相胰島素的再造對于口服糖負荷的影響(2)1mg/kg/min0.01.50240801201800240普通胰島素快速作用胰島素類似物目前五十頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點2型糖尿病患者中，早期相胰島素的再造對于口服糖負荷的影響******目前五十一頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點2型糖尿病患者中，早期相胰島素的再造對于混合餐負荷后葡萄糖的影響血漿胰島素血糖變化BruceGetal.Diabetes1988;37:736–744目前五十二頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點討論內容正常人的胰島素分泌2型糖尿病人的胰島素分泌

早期（第一）分泌時相缺如的后果餐后血糖定義及狀態(tài)目前五十三頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點糖尿病合并癥的病生理基礎高血糖餐后血糖的升高基礎血糖的升高HbA1c目前五十四頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點餐后血糖定義及狀態(tài)進餐后的血糖，隨餐后碳水化合物的吸收，在餐后10分鐘左右自基礎狀態(tài)開始升高正常人進餐后1小時血糖達到峰值（140mg/dl）；

2－3小時回復至餐前水平食物中的碳水化合物在進餐后的5－6小時內仍然繼續(xù)被吸收2型糖尿病患者,由于胰島素分泌峰值延遲,加之胰高糖素、肝糖利用及周圍組織糖利用的異常，造成餐后血糖的持續(xù)升高,在餐后2小時達峰目前五十五頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點餐后階段急性高血糖和糖尿病合并癥GlucoseFFA,LipidsPKCGlucoseauto-oxidationAGELabileglycationOxidativestressCarbonylstress血管壁緊張動脈粥樣硬化目前五十六頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點急性高血糖和糖尿病并發(fā)癥急性高血糖增加腎小球濾過率和腎血流增加視網膜血流降低運動和感覺神經傳導速度損壞內皮介導的功能激活蛋白激酶C(PKC)

誘導前凝固狀態(tài)增加粘附蛋白誘導氧化應激目前五十七頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點餐后血糖(急性高血糖）和冠心病(CHD)6050403020100每1,000例患者發(fā)生

CHD的危險性40–114mg/dl115–133mg/dl134–156mg/dl157–189mg/dl190–532mg/dl血糖水平

致死性CHD 總CHDDonahueRPetal.Diabetes1987;36:689–92目前五十八頁\總數(shù)六十八頁\編于二十三點1.DECODEStudyGrpup.Lancet1999;354:617-621;2.ShawJeet.al.Diabetologia1999;42:1050-1054;3.Barrett-ConnorEetal.DiabetesCare1998;21:1236-1239;4.HanefeldMetal.Diabetologia1996;39:1577-1583;5.FontbonneA,etal.:Diabetologia,1989;6.PyoralaK,DiabetesCare,1979餐后高血糖

是心血管并發(fā)癥的獨立高危因素1999DECODE1,餐后2小時血糖是心血管死亡率的獨立高危因素1999PacificandIndianOcean2,餐后2小時血糖升高可使死亡率加倍，空腹血糖升高與死亡率無此相關性1998TheRancho-BernardoStudy3,