臨床藥理學(xué)演示文稿

臨床藥理學(xué)演示文稿目前一頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)（優(yōu)選）臨床藥理學(xué)目前二頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)百年來(lái)尋找新抗癌藥物

德國(guó)細(xì)菌學(xué)家保羅艾利克(PaulEhrlich,1854-1915):Chemotherapy1985年我國(guó)政府頒布《藥品法》并且制定了《新藥臨床審評(píng)規(guī)范》2006年世界衛(wèi)生組織將癌癥列入可以控制的慢性病范疇.目前三頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)抗癌藥物發(fā)展概況

研究與開(kāi)發(fā)臨床評(píng)價(jià)治療腫瘤類(lèi)別~60年代經(jīng)驗(yàn)式方法單藥化療療效及毒性白血病、淋巴瘤60~70年代細(xì)胞增殖及藥物動(dòng)力學(xué)藥動(dòng)學(xué)，雙盲GCP基地白血病、淋巴瘤及實(shí)體瘤80年代~細(xì)胞毒、靶點(diǎn)、生物治療綜合治療，長(zhǎng)期功效及遠(yuǎn)期毒性白血病、淋巴瘤及實(shí)體瘤目前四頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)20世紀(jì)以來(lái)臨床抗癌藥物發(fā)展40年代氮芥（HN2）、氨蝶呤、甲氨蝶呤（MTX）、秋水仙堿、雌激素、睪丸酮50年代馬利蘭、苯丁酸氮芥（CB－1348）、溶肉瘤素（PAM）、噻替派（TSPA）、環(huán)磷酰胺（CTX），放線(xiàn)菌素C、D、K，絲裂霉素C（MMC）、6－巰嘌呤（6－MP）、氟尿嘧啶（5－FU）、長(zhǎng)春堿（VBL）、秋水仙胺、可的松、潑尼松（PDN）無(wú)效的抗腫瘤藥典型代表為神農(nóng)丸(馬前子，改善食欲）

目前五頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)60年代氮甲（N－甲酰溶肉瘤素）、甲氧芳芥（3P）、消瘤芥（AT-1258）、抗瘤氨酸、亞胺醌（A-139）、二溴衛(wèi)矛醇(DBD)、甲基芐肼（PCZ）、鏈黑霉素（STN）、博來(lái)霉素（BLM）、柔紅霉素（DNR）、阿霉素（DOX）、羥基脲（HU）、阿糖胞苷（Ara-C）、甲氮咪胺（DTIC）、L-門(mén)冬酰胺酶（ASP）、6－硫鳥(niǎo)嘌呤（6-TG）、長(zhǎng)春新堿（VCR）、抗癌銻(Sb-71)70年代氯乙亞硝脲（BCNU）、環(huán)已亞硝脲（CCNU）、甲環(huán)已亞硝脲（MeCCNU）、順氯氨鉑（DDP）、丙亞胺、嘧啶苯芥、鏈脲霉素（STZ）、環(huán)胞苷（CycloC)、喜樹(shù)堿（CPT）、羥基喜樹(shù)堿（HCPT）、三尖杉酯堿（HRT）、高三尖杉酯堿（HHRT）、鬼臼噻吩甙（VM-26）、鬼臼乙叉甙（VP-16)、二甲睪丸酮、左咪唑?！翱嘈尤受帐墙袢彰绹?guó)一個(gè)嚴(yán)重缺少安全性和有效保證的有損健康的假藥”“文化大革命”的八匹馬，如腫節(jié)風(fēng)和農(nóng)吉利等；羥基喜樹(shù)堿

目前六頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)80年代阿克拉霉素、表阿霉素（EDR）、絲裂蒽醌（NVT）、干擾素（IFN）、長(zhǎng)春酰胺（VDS）、碳鉑（CBDCA）、喃氟啶（FT207）、優(yōu)福啶（UFT）、失碳長(zhǎng)春堿（NVB）、白介素-2、卡莫氟（HCFU）90年代

紫杉醇(paclitaxel)、紫杉特爾(taxotere)、依林特肯（CPT-11）、拓?fù)涮乜?topotecan)、雙氟脫氧胞苷(gemcitabine)、依打曲沙(edatrexate)、吡柔吡星(THP-ADM)、全反式視黃酸（ATRA）、草酸鉑（oxaliplatin）、卡比西他賓(xeloda)、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF)、粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF)2000年代靶點(diǎn)藥物(小分子藥物與抗體藥物)等

目前七頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)目前上市及處于臨床研究階段的受體酪氨酸激酶抑制劑及單克隆抗體ImclonePhaseIKDRIMC-1C11SU6668AstraZenecaPhaseIVEGFRZD2171AstraZenecaPhaseIKDR/EGFRZD6474BoehringerIngelheimPhaseIEGFRBIBX-1382Wyeth-AyerstPhaseIEGFR/HER2EKB-569CelltechPhaseI/IIPDGFRCDP860Novartis/ScheringAGPhaseI/IIKDR/PDGFR/c-KitPTK787/ZK224584Imclone/Bristol-myersOnsaleEGFRCetuximab(IMC-225)Pfizer/Warner-LambertPhaseI/IIPan-ErbBCI1033Bayer/onyxOnsaleRaf-1/B-RAfVEGFR-2/-3/PDGF-β/kit/FLT-3SorafenibPfizerOnsalePDGFR/KDR/KIT/FLT3SU11248GlaxoSmithKline

OnsaleHer-1/Her-2Lapatinib(GW572016)Roche/OSIOnsaleEGFRTarcevaTM(OSI-774)ImcloneOnsaleEGFRCetuximabTM（IMC-C225)AstraZenecaOnsaleEGFRIressaTM(ZD1839)GenentechOnsaleHER2/neuHerceptinTMNovartisOnsaleBcr-Abl/PDGFR/c-KitGleevecTM(STI571)研發(fā)機(jī)構(gòu)研發(fā)階段

分子靶點(diǎn)藥物品稱(chēng)OnsaleVEGFAvastinTMGenentechPDGFR/KDR/FGFRPhaseIIPfizer目前八頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向

以細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)分子為靶點(diǎn)

蛋白酪氨酸激酶抑制劑(PTKI)

PI3K-AKT-mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制劑

細(xì)胞周期checkpoint(chk)調(diào)控劑

以新生血管為靶點(diǎn)

新生血管生成抑制劑(TAI)

減少癌細(xì)胞脫落、粘附和降解抗轉(zhuǎn)移藥

針對(duì)腫瘤細(xì)胞耐藥性抗耐藥,耐藥逆轉(zhuǎn)劑

促進(jìn)白血病細(xì)胞向成熟分化分化誘導(dǎo)劑特異性地殺傷癌細(xì)胞（抗體）導(dǎo)向治療增強(qiáng)化療和放療的療效腫瘤治療增敏劑提高或調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑針對(duì)癌基因、抑癌基因基因治療：導(dǎo)入野生型抑癌基因、自殺基因、耐藥基因；反義寡核苷酸、核酸目前九頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)抗腫瘤藥物作用機(jī)理:嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白質(zhì)酶等微管6-巰嘌呤5-FU甲氨蝶呤阿糖胞苷博來(lái)霉素烷化劑,順鉑,絲裂霉素長(zhǎng)春新堿三尖杉酯堿L-門(mén)冬酰胺酶放線(xiàn)菌素D柔紅霉素,依托泊,安吖啶羥基脲喜樹(shù)堿目前十頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)抗癌藥物體內(nèi)代謝的特點(diǎn)吸收情況不一易吸收，如亞硝脲類(lèi)如5-FU（個(gè)體差異大）不吸收（阿糖胞苷及門(mén)冬酰胺酶）多數(shù)缺乏分布的特異性排泄較快目前十一頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)抗癌藥物篩選流程選擇靶分子1、純化靶分子、建立篩選方法2、細(xì)胞毒篩選藥物設(shè)計(jì)組合化學(xué)庫(kù)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物天然產(chǎn)物篩選化合物庫(kù)篩選

藥效學(xué)、毒性研究

構(gòu)效關(guān)系分析，化學(xué)修飾候選藥物（苗頭化合物）目前十二頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)抗癌藥物對(duì)細(xì)胞周期中各期作用周期非特異性藥

療效與劑量成正比，呈劑量依賴(lài)性，以大劑量沖擊治療為宜。周期特異性藥物

給藥具有時(shí)間依賴(lài)性，宜小劑量持續(xù)給藥。目前十三頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用的藥理學(xué)基礎(chǔ)目的：減少藥物毒性（解救治療），以保證抗癌藥物能使用足夠劑量。通過(guò)各種機(jī)制加強(qiáng)抗癌藥物的療效，而不增加毒性。防止或延緩抗藥性的產(chǎn)生。目前十四頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)從作用機(jī)制上考慮聯(lián)合用藥多靶點(diǎn)，協(xié)同；同靶點(diǎn)，常拮抗，但烷化劑例外。對(duì)聯(lián)合化療的生化途徑可分為3種：1、序貫抑制：ABC酶1（E1）酶2（E2）抑制劑1（I1）抑制劑2（I2）

羥基脲(核苷還原酶）

Ara-C（DNA多聚酶）MTX5FU目前十五頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)2、同時(shí)抑制即產(chǎn)生同一產(chǎn)物的2條生化途徑同時(shí)被抑制。

A

C

B

E1E2I1I2Herceptin+Lapatinib共同靶點(diǎn):Her-2/neuRRKK胞外配體結(jié)合區(qū)跨膜區(qū)胞內(nèi)激酶區(qū)目前十六頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)3、互補(bǔ)性抑制其特點(diǎn)是抑制劑（I2）直接影響或改變一種終產(chǎn)物，而另一種抑制劑（I1）則阻止生成這種終產(chǎn)物的生物合成途徑。如：Dox+Ara-CDox嵌入DNA，干擾其功能。

Ara-C抑制DNA多聚酶，抑制DNA合成。

DDP＋5FU

CTX＋Ara-CACI1I2目前十七頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)從藥動(dòng)學(xué)關(guān)系上考慮聯(lián)合用藥一、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)及胞內(nèi)濃度關(guān)系進(jìn)入：大多被動(dòng)擴(kuò)散；排出：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1、VCR+MTXVCR抑制MTX外排2、兩性霉素B促進(jìn)5-FU、BLM被細(xì)胞攝?。ǜ淖兡ねㄍ感杂嘘P(guān)）目前十八頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)二、影響藥物的生物轉(zhuǎn)化影響藥物的激活CTXP450磷酰氮芥FT-207苯巴比妥（+）5-FU目前十九頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)影響藥物滅活作用Ara-C阿糖尿苷（滅活）6-MP硫代黃嘌呤硫尿酸胞苷脫氨酶四氫尿苷（THU）（—）黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇（—）目前二十頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)上考慮聯(lián)合用藥一、同步化作用（synchronization)VCR同步化CTX（淋巴瘤）二、招募作用（recruitment)

對(duì)負(fù)荷大的腫瘤先用周期非特異性藥物，使腫瘤縮小，并招募大比例的癌細(xì)胞（G0）進(jìn)入周期，再用周期特異性藥物。如漿細(xì)胞瘤先用CTX作為招募療程，再用Ara-C。要想將數(shù)目較大的腫瘤細(xì)胞群殺滅，則必須連用幾個(gè)反復(fù)療程。各療程之間的間歇期要求足夠長(zhǎng)，讓正常組織（骨髓等）恢復(fù)。（3-4周）12-24h目前二十一頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)三、選擇單藥最適用藥方案根據(jù)藥敏試驗(yàn)，組建方案，個(gè)體化化療。大劑量沖擊治療較好者，如CTX、Dox、CCNU較大量脈沖治療較好，如MTX、MMC、5FU等

間歇給藥，在給藥天要分次用較好，如Ara-C、VM-26間歇或連續(xù)用藥對(duì)療效影響不大，如放線(xiàn)菌素D等每日用藥較好，如巰嘌呤、甲基芐肼。每日分次用藥較好，L-門(mén)冬酰胺酶。目前二十二頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)從藥物毒性方面考慮聯(lián)合用藥（一）減少毒性的重疊骨髓抑制不明顯藥物：BLM、VCR、L-ASP、靶點(diǎn)藥肺毒性：BLM（纖維化）、MTX、白消安肝毒性：L-ASP、MTX、6-MP、BCNU腎毒：DDP、MTX（二）降低藥物毒性降低MTX毒性：MTX+甲酰四氫葉酸（CF）降低IFO毒性：巰乙磺酸鈉+IFO，降低化學(xué)性出血性膀胱炎。目前二十三頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)使用非抗癌藥以加強(qiáng)抗癌藥效力+CF增加5-FU與胸苷合成酶的穩(wěn)定性

+乙炔尿嘧啶（抑制5-FU降解限速酶雙氫嘧啶脫氫酶）天然來(lái)源抗癌藥如Dox+MDR逆轉(zhuǎn)劑5-FU目前二十四頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)抗癌藥物治療原則RightdrugRighttimeRightdoseRightadministrationRightpatient化療藥物個(gè)體化目前二十五頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)通過(guò)抗腫瘤藥物體外藥敏試驗(yàn)

實(shí)現(xiàn)化療藥物個(gè)體化

目前二十六頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)目前，腫瘤化療方案的選擇原則：依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)病人的身體狀況及經(jīng)濟(jì)能力等。缺乏科學(xué)的、直接的指導(dǎo)臨床選用化療方案的指標(biāo)。目前二十七頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)與抗菌藥敏比較，抗腫瘤藥物藥敏試驗(yàn)更有必要抗菌藥物藥敏抗腫瘤藥物藥敏藥譜廣窄藥效好欠佳應(yīng)用常單藥常聯(lián)合副作用

小大對(duì)病情影響小大價(jià)格小大耐藥菌株耐藥個(gè)體抗藥

目前二十八頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)抗腫瘤藥物藥敏試驗(yàn)研究的狀況單細(xì)胞懸液的藥敏試驗(yàn)（MTT、MTX、ATP）（簡(jiǎn)單，早出報(bào)告，但成功率低，可靠性差）裸鼠移植瘤藥敏試驗(yàn)（計(jì)算抑瘤率）（可靠性強(qiáng)，但復(fù)雜，不易推廣，費(fèi)用貴，時(shí)間長(zhǎng)）濾紙支持的組織塊培養(yǎng)，MTT法結(jié)合圖像分析系統(tǒng)的藥敏試驗(yàn)。（方法較簡(jiǎn)單、容易推廣、成功率高、實(shí)驗(yàn)周期短(5天)、模擬體內(nèi)微環(huán)境、具有內(nèi)參照、結(jié)果直觀(guān)、可靠等特點(diǎn)）目前二十九頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)研究?jī)?nèi)容和技術(shù)路線(xiàn)建立藥敏試驗(yàn)系統(tǒng)腫瘤標(biāo)本組織塊，培養(yǎng)1天圖像分析，讀取加藥前讀數(shù)加藥培養(yǎng)4天圖像分析，讀取加藥后讀數(shù)計(jì)算抑瘤率IR(%)=(1-C/AD/B)100ADCB12Ctr目前三十頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)輸出數(shù)據(jù)瘤塊讀數(shù)（A）輸出數(shù)據(jù)藍(lán)染面積及染色深淺度積分（B）藥培養(yǎng)72hr加MTT培養(yǎng)4hrImagesystemPrimarysampleChemosensitivetestisappliedindirectingtheselectionofchemotherapeuticalregimen目前三十一頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)Chemosensitivetestsystem(Tecia)目前三十二頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)Example:OvarianCancer目前三十三頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)婦科腫瘤臨床標(biāo)本的TECIA藥敏試驗(yàn)結(jié)果OvarianCancer(246cases)

drug-sensitivetestgroup

Control

P＜0.0001CervicalCancer(86)Control

P<0.05drug-sensitivetestgroup

目前三十四頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)IR30-50%

Control

P=0.005IR>50%Testgroup

IR<30%

EndometrialCarcinoma

(46)OvarianCancer(123)目前三十五頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)優(yōu)點(diǎn):組織塊培養(yǎng)比單細(xì)胞培養(yǎng)更接近體內(nèi)環(huán)境。濾紙支持培養(yǎng)更接近腫瘤血供系統(tǒng)。具有內(nèi)對(duì)照校正系統(tǒng)。快速（5天出結(jié)果）。圖像分析，結(jié)果直觀(guān)。經(jīng)臨床應(yīng)用驗(yàn)證外推臨床，指導(dǎo)臨床用藥，實(shí)現(xiàn)化療藥物個(gè)體化。目前三十六頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)抗癌藥物抗藥性目前三十七頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)一、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)或攝取過(guò)程障礙MTX二氨二氯苯甲嘧啶（DDMP），三甲曲沙（trimetrexate)，哌利特森（PTX）ＡraC(細(xì)胞膜核苷結(jié)合點(diǎn)減少）苯丁酸氮芥（？）目前三十八頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)二、藥物活化障礙脫氧胞苷激酶Ara-CAra-CMPAra-CDPAra-CTP脫氨酶脫氨酶

Ara-UＡra-UMP抑制核苷抑制DNA(無(wú)效）（無(wú)效）酸還原酶多聚酶目前三十九頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)６-MPThio-IMPThio-IDPThio-ITPRNAHGPRTThio-XMP6-TGThio-GMPThio-GDPThio-GTPRNAHGPRTThio-dGDPThio-dGTPDNA目前四十頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)CTX磷酰胺氮芥肝微粒體酶

5-FUFdUMPTPUK?TK?(復(fù)雜）目前四十一頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)三、藥物在細(xì)胞內(nèi)的存留及滅活Ａra-C：脫氧胞苷脫氨酶（CdRDA)。苯丁酸氮芥：GSH丁胱亞磺酰亞胺(BSO)DDP:GSH丁胱亞磺酰亞胺(BSO)目前四十二頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)四、靶酶量上增加及基因擴(kuò)增MTX:二氫葉酸還原酶（DHFR）增加L-門(mén)冬酰胺酶：基因擴(kuò)增5-FU：脫氧胸苷合成酶增加羥基尿（HU）：核糖核苷酸還原酶目前四十三頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)五、受體或靶酶的改變MTX：DHFR變異，導(dǎo)致兩者親和力降低5-FU：FdUMP與TMPS形成共價(jià)鍵親合力降低Ara-C:Ara-CTP與DNA多聚酶的親和力減低羥基脲：與核糖核苷還原酶親和力降低目前四十四頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)六、交替代謝途徑增加MTX、5-FU：脫氧胸苷dTMPL-門(mén)冬酰胺酶：門(mén)冬酰胺合成酶增加Ara-C:胞內(nèi)CTP及dCTP庫(kù)增加TK目前四十五頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)七、受損DNA的切除修復(fù)受損核堿基切除效能增加。切除部分的聯(lián)結(jié)效能增加。如DDP、烷化劑等。

目前四十六頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)八、多藥抗藥性（MDR）和

腫瘤細(xì)胞的凋亡抗性目前四十七頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)ReversalofTumorMultidrugResistance目前四十八頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)Resistancetochemotherapeuticagentsremainsamajorobstacletoefficientcancertherapy

Thecausesareverycomplex.Multidrugresistance(MDR)目前四十九頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)MDRinducedbyseveralcausesCellularmembraneP-gp(P170)MRP1(P190)c-Maot(P190)LRP(P110)BCRP(P70)CellularplasmaIAPsPKCTopoIIGSH,GSTMTBcl-2,Bcl-xL,Bcr-AblP53目前五十頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)泵的結(jié)構(gòu)與功能功能:藥物的外排泵。將抗癌藥物從胞內(nèi)排至胞外，從而，MDR細(xì)胞內(nèi)抗癌藥物積累減少。ABCG2目前五十一頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)ABCB1在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中作用目前五十二頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)Conventionalchemotherapeuticdrugs目前五十三頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)一、二氫葉酸還原酶抑制劑二、胸苷酸合成酶抑制劑三、嘌呤核苷酸合成抑制劑四、核糖核苷酸還原酶抑制劑五、DNA多聚酶抑制劑影響核酸合成的藥物目前五十四頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)甲氨喋呤及其同系物甲氨喋呤MTX美素生氨喋呤(白血寧)二氯甲氨喋呤甲氨喹呤三嗪苯酰胺氯苯氨啶抗葉酸劑目前五十五頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)甲氨喋呤抑制二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶葉酸二氫葉酸四氫葉酸為合成氨基酸、嘌呤、嘧啶等提供單碳基團(tuán)2.藥理作用目前五十六頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)MTX對(duì)二氫葉酸還原酶的結(jié)合力比二氫葉酸要強(qiáng)106倍，影響葉酸的合成，最終導(dǎo)致DNA合成障礙主要作用于S期，對(duì)處于分裂期的細(xì)胞殺傷作用強(qiáng)，屬于周期特異性藥物。對(duì)蛋白質(zhì)和RNA合成也有輕度的抑制作用長(zhǎng)期應(yīng)用易產(chǎn)生抗藥性：基因擴(kuò)增腫瘤細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降

目前五十七頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)MTX口服易吸收，1小時(shí)后血中濃度可達(dá)高峰，2-3小時(shí)后約下降50%。它主要從腎臟排出，12小時(shí)絕大部分從體內(nèi)排出，體內(nèi)主要分布于肝臟、腎臟和骨髓，腦脊液中亦有少許不良反應(yīng)損傷胃腸粘膜、抑制骨髓、脫發(fā)及色素沉著，長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)肝腎產(chǎn)生一定的損害藥動(dòng)學(xué)目前五十八頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)主要用于治療急性白血病、絨癌大劑量MTX+甲酰四氫葉酸（醛氫葉酸，CF）(減輕骨髓毒性，但對(duì)腎的損傷不減低，故應(yīng)多飲水及堿化尿液臨床應(yīng)用目前五十九頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)胸苷酸合成酶抑制劑雙喃氟啶(Tegadifur,FD-1)

卡莫氟(HCFU)（緩釋?zhuān)┎祭?Brequinar,DUP-785)

Raltitrexed

Tomudex(ZD1694)(phaseIII)氟尿嘧啶(5-FU)呋氟尿嘧啶(替加氟,FT-207)脫氧氟尿嘧啶(氟鐵龍，5’DFUR)卡比西他賓（Xeloda)復(fù)方替吉奧替

(S-1,TS-1)替加氟（FT）：吉美嘧啶（CDHP）：奧替拉西（Oxo）=1:0.4:1中人氟安

（5-FU植入用緩釋?zhuān)┠壳傲?yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)脫氧胸苷酸合酶抑制劑結(jié)構(gòu)比較藥物XR氟尿嘧啶FH呋氟尿嘧啶F脫氧氟尿苷F三氟胸苷CF3同上氟鐵龍F(tuán)卡莫氟

FCONH(CH2)6HXelodaF目前六十一頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)5-FU代謝途徑及作用機(jī)理目前六十二頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)FdUMPTSCF1、FdUMP抑制TS活性2、FUTP影響RNA合成3、FdUTP影響DNA合成TPOPRT目前六十三頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)5-FU對(duì)TS的抑制作用dUMPdTTP目前六十四頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)目前六十五頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)5-FU的重要代謝酶TP:胸腺嘧啶磷酸化酶；DPD:二氫嘧啶脫氫酶；TS:胸苷酸合成酶；OPRT：乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶目前六十六頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)目前六十七頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)5-FU與TS表達(dá)水平CelllinesPatientsTSlevelsinpatientsafter5FUadministration

目前六十八頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)TS與預(yù)后關(guān)系目前六十九頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)DPD與5-FU代謝1、DPD與療效有關(guān)2、DPD與毒性有關(guān)3、DPD多態(tài)性目前七十頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)OPRT與消化道的毒副作用腸道細(xì)胞OPRT高表達(dá)，毒性大。S1：奧替拉西（Oxo）抑制OPRT活性目前七十一頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)臨床應(yīng)用5-FU多用于治療：※消化道腫瘤如胃癌、腸癌、肝癌※對(duì)其他實(shí)體癌如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤※多與醛氫葉酸合用以增強(qiáng)藥效目前七十二頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)培美曲塞2004.2.不可切除的惡性胸膜間皮瘤2004.8.非小細(xì)胞性肺癌機(jī)理：培美曲塞葉酰多谷氨酸合成酶葉酸酯載體葉酸鹽α受體多谷氨酸（5-谷氨酸）胸苷酸合成酶二氫葉酸還原酶甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶

葉酸合成障礙目前七十三頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)嘌呤核苷酸合成抑制劑此類(lèi)藥物又稱(chēng)為嘌呤拮抗劑，包括6-巰嘌呤(6-MP)、溶癌呤、6-硫鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜鳥(niǎo)嘌呤目前七十四頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)

XRR’巰嘌呤SHHH溶癌呤SSO3NaHNa硫唑嘌呤HH甘氨硫嘌呤HH6-硫鳥(niǎo)嘌呤

SHNH2H嘌呤核苷酸合成抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)目前七十五頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)一、6-巰嘌呤次黃嘌呤核苷酸磷酸腺苷琥珀酸黃嘌呤核苷酸腺苷酸鳥(niǎo)苷酸6-MP硫代次黃嘌呤核苷酸硫鳥(niǎo)苷酸╳6-TGRNADNA合成目前七十六頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)藥理16-MP轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼吸S嘌呤核苷酸，進(jìn)而抑制磷酸腺苷琥珀酸合成酶，使其不能形成腺苷酸，以致于干擾核酸的合成2形成硫代鳥(niǎo)苷酸攙入DNA，阻止DNA合成3阻止磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)變成磷酸核糖胺，從而抑制RNA合成目前七十七頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)不良反應(yīng)骨髓抑制消化道反應(yīng)高尿酸血癥

臨床應(yīng)用主要用于治療急性白血病大劑量對(duì)絨癌有較好的效果可作為免疫抑制劑用于腎病綜合征、紅斑狼瘡等目前七十八頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)藥理作用活化生成F-araATP而攙入DNA中，并抑制DNA合成抑制多聚酶、DNA引物酶、DNA連接酶，從而抑制增殖細(xì)胞，但其抑制非增殖細(xì)胞中的作用未明，可能是激活細(xì)胞凋亡臨床應(yīng)用慢性淋巴細(xì)胞性白血病；非霍奇金淋巴瘤；頑固毛細(xì)胞白血??；皮膚T細(xì)胞淋巴瘤；急性白血病氟阿糖腺苷(氟達(dá)拉賓)目前七十九頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)核苷酸還原酶抑制劑羥基脲藥理作用1抑制核糖核苷酸還原成脫氧核糖核苷酸，包括將胞苷酸、鳥(niǎo)苷酸、腺苷酸、胸苷酸還原成相應(yīng)的脫氧核苷酸，最終阻止DNA的合成2通過(guò)對(duì)核酸還原酶的抑制，對(duì)S期細(xì)胞有選擇性殺傷作用，屬于周期特異性藥物H2N-CO-NHOH

化學(xué)結(jié)構(gòu)式目前八十頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)口服易吸收，能進(jìn)入腦脊液中，1h內(nèi)血中濃度已達(dá)高峰，6h后趨向消失，亦可靜脈注射不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，停藥2周后血象可恢復(fù)，消化道反應(yīng)包括惡心、嘔吐、口腔炎等，久用對(duì)肝有損害目前八十一頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)臨床應(yīng)用主要用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病，與白消安不產(chǎn)生交叉耐藥性也用于治療黑色素瘤、乳腺癌、腸癌及頭頸部腫瘤對(duì)潰瘍性鼻咽癌可起細(xì)胞同步化作用，從而加強(qiáng)放射的療效目前八十二頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)DNA多聚酶抑制劑本類(lèi)包括阿糖胞苷(AraC)、環(huán)胞苷(CycloC)、氟環(huán)胞苷、雙氟脫胞苷AraC環(huán)胞苷目前八十三頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)阿糖胞苷(AraC)藥理作用1在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成阿糖胞苷三磷酸后發(fā)揮功效2對(duì)DNA多聚酶有強(qiáng)大的抑制作用，影響DNA

復(fù)制，從而使癌細(xì)胞死亡。3對(duì)S期細(xì)胞的抑制作用明顯，為細(xì)胞周期特異性藥物目前八十四頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)AraC一般以靜脈滴注或分次靜脈注射給藥，一次大量靜脈注射后，血中濃度于15min內(nèi)就下降至微量。靜脈滴注時(shí)，腦脊液中亦有較高含量在體內(nèi)該藥被嘧啶核苷脫氨酶脫氨成阿糖尿苷而失效。口服時(shí)也易脫氨成阿糖尿苷而失效，故不作口服。目前八十五頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)不良反應(yīng)抑制骨髓及損傷經(jīng)道粘膜惡心、嘔吐臨床作用急性白血病，急性粒細(xì)胞性白血病的首選藥物環(huán)胞苷不易被脫氨酶破壞，作用較持久，除用于白血病外，尚可以治療單皰疹病毒角膜炎、虹膜炎目前八十六頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)二、雙氟脫氧阿糖胞苷(gemcitabine)藥理作用攙入DNA，影響DNA合成，作用于G1/S期。抑制核苷酸還原酶和脫氧胞嘧啶脫氨酶，有自我增效的作用。

抑制DNA合成藥動(dòng)學(xué)靜脈滴注30min，t1/2為8min,而靜脈滴注90min，其t1/2為40-50min。如每周一次，連用3周，每次靜脈滴注24h，則每次只用180mg/m2.目前八十七頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)臨床試驗(yàn)每周1次靜脈滴注30min，連用3周，休息1周的方案耐受最好。主要毒性：骨髓抑制、嗜睡、輕度流感樣癥狀、可逆性皮疹，而惡心、嘔吐較輕，脫發(fā)與口炎罕見(jiàn)。臨床應(yīng)用主要用于非小細(xì)胞肺癌乳腺癌、胰腺癌目前八十八頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)主要影響DNA大分子的藥物1.金屬鉑配合物（順鉑、卡鉑、奧沙利鉑）2.氮芥類(lèi)（CTX）3.亞硝脲類(lèi)（BCNU、CCNU）4.乙烯亞胺類(lèi)5.三氮烯類(lèi)6.其他一、烷化劑二、抗生素（MMC、BLM）目前八十九頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)目前九十頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)主要影響轉(zhuǎn)錄過(guò)程的藥物放線(xiàn)菌素類(lèi)：放線(xiàn)菌素D（更生素素）田納西鏈霉菌：光輝霉素機(jī)理：嵌入DNA雙鏈內(nèi)，抑制DNA依賴(lài)性的RNA聚合酶的活力。應(yīng)用：窄譜，腎母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、霍奇金病等。目前九十一頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)蒽環(huán)類(lèi)抗生素：柔紅霉素阿霉素/表阿霉素機(jī)理：嵌入DNA雙鏈內(nèi)，破壞DNA模板功能，阻止轉(zhuǎn)錄。

TopoII抑制作用。應(yīng)用：急性淋巴細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞白血病及實(shí)體瘤。吡喃阿霉素、去甲氧柔紅霉素目前九十二頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶的藥物目前九十三頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)TopoI抑制劑機(jī)理：抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，抑制DNA的復(fù)制應(yīng)用：用于胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細(xì)胞白血病。羥喜樹(shù)堿用于原發(fā)性肝癌、頭頸部癌和白血病。喜樹(shù)堿（CPT）、羥基喜樹(shù)堿（HCPT）Irinotecan(CPT-11):腸癌、肺癌等。Topotecan(TPT):頭頸癌、NSCLC、結(jié)腸癌等目前九十四頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)鬼臼毒素類(lèi)依托泊苷etoposide,VP-16替尼泊苷teniposide,VM-26機(jī)制：抑制DNA拓?fù)涿涪驊?yīng)用：VP-16用睪丸癌及肺小細(xì)胞癌，VM-26用于兒童白血病TopoII抑制劑目前九十五頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)影響蛋白質(zhì)合成藥物影響微管蛋白的藥物：秋水仙堿類(lèi)、長(zhǎng)春新堿類(lèi)（阻止微管蛋白聚合）；紫杉醇、紫杉特爾（阻止微管解聚藥）。通過(guò)影響核糖體功能：三尖杉酯堿類(lèi)。通過(guò)影響原料供應(yīng)：L-門(mén)冬酰胺酶目前九十六頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)長(zhǎng)春堿類(lèi)機(jī)制：抑制微管蛋白聚合，有絲分裂停止于M期，干擾紡綞絲微管蛋白的合成。應(yīng)用：VLB用于急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌；VCR用于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病。VDS、NVB多種實(shí)體瘤等長(zhǎng)春堿（VLB）長(zhǎng)春新堿（VCR）長(zhǎng)春酰胺（VDS）失碳長(zhǎng)春新堿（NVB）目前九十七頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)紫杉類(lèi)機(jī)制：促進(jìn)微管蛋白聚合并抑制其解聚，從而影響紡錘體的功能。應(yīng)用：轉(zhuǎn)移性卵巢癌和乳腺癌、肺癌等實(shí)體瘤。紫杉醇（Paclitaxel)紫杉特爾（Docetaxel)紫杉醇目前九十八頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)三尖杉酯堿機(jī)制：使核蛋白體分解，抑制蛋白質(zhì)合成起始階段。抑制有絲分裂。周期非特異性藥。應(yīng)用：急性粒細(xì)胞白血病。三尖杉酯堿高三尖杉酯堿homoharringtonineharringtonine目前九十九頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)L-asparaginaseL-asp機(jī)制：水解門(mén)冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞缺乏門(mén)冬酰胺供應(yīng)，抑制其生長(zhǎng)。應(yīng)用：急性淋巴細(xì)胞白血病。門(mén)冬酰胺酶目前一百頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)激素類(lèi)糖皮質(zhì)激素抑制淋巴組織，使淋巴細(xì)胞溶解，用于急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤。抑制下丘腦及垂體，減少促間質(zhì)細(xì)胞激素分泌，從而雄激素分泌，尚可直接雄激素。用于前列腺癌等。雌激素雄激素抑制垂體促卵泡激素分泌，減少雌激素產(chǎn)生，在腫瘤細(xì)胞對(duì)抗乳腺促進(jìn)激素的促進(jìn)作用。睪丸酮用于晚期乳癌。為合成雌激素競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，能阻斷雌激素對(duì)乳癌的促進(jìn)作用，用于治療乳癌。他莫昔芬目前一百零一頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)目前一百零二頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)目前一百零三頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)一些新靶點(diǎn)藥物目前一百零四頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)目前一百零五頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)新的治療藥物—Gleevec《時(shí)代》雜志

原名STI571（imatinib)

口服用藥專(zhuān)一性強(qiáng)，直接攻擊腫瘤細(xì)胞毒副作用小，對(duì)正常細(xì)胞影響很小

2001年5月美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)Gleevec上市，用于治療慢性粒細(xì)胞白血病！目前一百零六頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)STI-571化學(xué)結(jié)構(gòu)式

目前一百零七頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)1988年合成并開(kāi)始研究。1998年6月首次在人體試驗(yàn)。2001年5月被FDA迅速批準(zhǔn)。臨床應(yīng)用：慢性粒細(xì)胞性白血?。–ML）也試用于胃腸間質(zhì)瘤(GIST)，小細(xì)胞肺癌(SCLC)，隆凸性皮膚纖維瘤(DP)等。目前一百零八頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)CML與BCR-Abl表達(dá)

Ph基因：

9號(hào)染色體上的原癌基因c-ABL易位至22號(hào)染色體上的BCR，產(chǎn)生BCR-ABL融合基因，并編碼產(chǎn)生BCR-ABL融和蛋白。與正常的基因產(chǎn)物c-ABL相比，前者的酪氨酸激酶活性提高了數(shù)倍。

目前一百零九頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)BCR-Abl的信號(hào)傳導(dǎo)及凋亡通路

目前一百一十頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)STI571作用機(jī)制

競(jìng)爭(zhēng)性抑制酶與ATP的結(jié)合來(lái)抑制激酶活性，阻斷酪氨酸激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，徹底切斷了異常的酪氨酸激酶的信號(hào)傳導(dǎo)，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。目前一百一十一頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)Imatinib治療CML：Ⅲ期結(jié)果療效評(píng)價(jià)Imatinib400mgIFN+Ara-C血液學(xué)完全緩解（CHR）97%69%細(xì)胞遺傳學(xué)顯效（MCR）87%35%細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩（CCR）76%14%不能耐受(Intolerance)3%31%病變惡化（PD）3%8.5%注：初治慢性期CML1106例目前一百一十二頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)ResistanceofSTI-571toCML目前一百一十三頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)BMS-354825(Dasatinib)

DualInhibitorofSrcfamilykinaseandAblInhibitmostofBcr-AblmutantseffectivelyShahetalScience2004目前一百一十四頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)Imatinib治療CML：小結(jié)FDA批準(zhǔn)治療各期CML對(duì)慢性期的血液學(xué)和遺傳學(xué)療效顯著優(yōu)于IFN-a+Ara-C；對(duì)IFN失效者CR48%，91%維持>2年加速期療效比慢性期差，療效和生存600mg/日>400mg/日急變期療效比化療好，先用作為橋梁過(guò)渡到干細(xì)胞移植提高單藥劑量或與IFN、Ara-C合用安全性好與異基因干細(xì)胞移植如何結(jié)合需探索目前一百一十五頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)Imatinib治療GIST療效及生存遠(yuǎn)超過(guò)聯(lián)合化療提高劑量未能改善療效和生存療效與突變有關(guān)(外顯子11突變>外顯子9>無(wú)突變)進(jìn)一步探索：鞏固、維持療效；新輔助化療的價(jià)值。目前一百一十六頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)毒副作用

病人多能良好耐受。最常見(jiàn)的副作用有惡心、嘔吐、腹瀉、水腫、肌痛，反應(yīng)多為輕微。少數(shù)病人可見(jiàn)肝酶升高，血小板減少癥，中性粒細(xì)胞減少癥，剝脫性皮炎等較為嚴(yán)重的副作用。目前一百一十七頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)癌靈1號(hào)（As2O3)目前一百一十八頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)1972年，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)的張亭棟醫(yī)師發(fā)明了癌靈1號(hào)。

1992年，孫鴻德等報(bào)道癌靈1號(hào)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(ＡＰＬ)32例，完全緩解率(CR)達(dá)65%。其中一半存活5年以上。1999年As2O3正式通過(guò)了SDA審批。2000年9月25日作為治療APL的新藥通過(guò)FDA的審批。目前一百一十九頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)APL

與PML-RARα蛋白

絕大多數(shù)具有特征的ｔ(15;17)染色體易位，累及15號(hào)染色體上早幼粒細(xì)胞性白血病基因(PML)和17號(hào)染色體上的維甲酸受體基因(RARα)，產(chǎn)生異常的PML-RARα融合基因，表達(dá)癌蛋白PML-RARα。目前一百二十頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)目前一百二十一頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)目前一百二十二頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)目前一百二十三頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)抗腫瘤作用機(jī)理

降解PML-RARα蛋白。誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化作用。通過(guò)線(xiàn)粒體依賴(lài)性通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。通過(guò)原漿毒及過(guò)氧化自由基發(fā)揮抗腫瘤作用。

抑制GTP與微管蛋白結(jié)合，從而抑制微管聚合，使細(xì)胞停止于M期。目前一百二十四頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)抗藥性問(wèn)題既存在先天性耐藥，也存在獲得性抗藥?？赡懿皇荕DR譜藥物。與反式維甲酸無(wú)交叉抗藥性。目前一百二十五頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)治療非小細(xì)胞肺癌的新藥——Iressa(Gefetinib)選擇性抑制EGFR酪氨酸激酶：EGFR(ErbB-1)：IC50=0.033μMOthercellularkinases：IC50>3

μM2002年7月，Iressa在日本被批準(zhǔn)用于治療不可手術(shù)的或者是復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞性肺癌。2003年5月，Iressa又被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)含鉑類(lèi)方案和紫杉醇化療后仍繼續(xù)惡化的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。

目前一百二十六頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)TheresultsofIressaNon-small-celllungcancerTrialsAssessingCombinationTreatment(INTACT)1and2

INTACT-1

INTACT-2

Gefitinib500

mg/dGefitinib250

mg/dPlacebo

Gefitinib500

mg/dGefitinib250

mg/dPlacebo

Completeresponse(%)2.13.00.90.62.31.0Partialresponse(%)47.647.243.231.532.732.5Overallresponserate(%)49.750.244.132.135.033.5Mediansurvivaltime(months)9.929.8611.078.749.829.921-yearsurvival(%)434145374142Timetoprogression(months)5.555.855.984.675.325.06目前一百二十七頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)Iressa在日本與中國(guó)的臨床試驗(yàn)結(jié)果(27%)Iressa循證醫(yī)學(xué)原則幾個(gè)重要性指標(biāo):19外顯子:L858R(CTG→CGG)亮氨酸→精氨酸,G719S苷氨酸→絲氨酸

746-759缺失(敏感性指標(biāo))20外顯子:T790M蘇氨酸→蛋氨酸(耐藥)Met基因擴(kuò)增Her家族成員目前一百二十八頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)TarcevaandIressaintreatmentofNSCLCOralATP-competitiveEGFRspecificinhibitordevelopedbyOSI,Roche,Genentech.OralEGFRtyrosinekinaseinhibitordevelopedbyAstraZeneca目前一百二十九頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)C225研究現(xiàn)狀目前一百三十頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)通用名與商品名:西妥昔單抗，愛(ài)必妥，Cetuximab，Erbitux，IMC-C225廠(chǎng)商、上市時(shí)間及地點(diǎn)：ImCloneSystems，F(xiàn)eb12,2004，美國(guó)（March2,2006頭頸癌）分類(lèi)及結(jié)構(gòu)：人/鼠嵌合單克隆抗體，IgGl，152kD（EMD-72000

）靶點(diǎn)及靶點(diǎn)檢測(cè)：EGFR,HER1/c-ErbB-1，不需要（但要測(cè)K-ras)主要作用機(jī)制：抑制EGFR，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)適應(yīng)證：轉(zhuǎn)移性大腸癌及頭頸部腫瘤療效：與CTP-11合用治療其他化療失敗的晚期大腸癌，腫瘤緩解率22.9%，腫瘤進(jìn)展延遲4.1個(gè)月。如果CPT-11已經(jīng)治療失敗，可單獨(dú)使用，腫瘤反應(yīng)率10.8%，腫瘤進(jìn)展延遲1.5個(gè)月。主要副作用：過(guò)敏反應(yīng)，呼吸困難，低血壓

目前一百三十一頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)EGFR家族、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)性質(zhì)目前一百三十二頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)EvolutionofEGFR–HERmodule

目前一百三十三頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)Twofactorsdeterminethefateofinternalisedreceptorcomplexes

目前一百三十四頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)EGFRsignallingnetwork

目前一百三十五頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)EGFRsignaltransductionandcetuximab

目前一百三十六頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)EGFRexpressionindifferenttumourtypesTumourtypeProportionoftumoursexpressingEGFR(%)Colon25–77Irinotecan-refractorycolon72–82Headandneck43–100Pancreatic30–95NSCLC32–84Renal50–93Breast14–91Ovarian35–70Glioma40–63Bladder72目前一百三十七頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)分子靶點(diǎn)：IMC-C225對(duì)EGFR親和力較EGF、TGF-α強(qiáng)，能競(jìng)爭(zhēng)性地與EGFR結(jié)合，（Kd=0.39），它可阻斷EGF誘導(dǎo)的EGFR的磷酸化。IMC-C225可促發(fā)EGFR受體的內(nèi)吞降解從而減少其細(xì)表面密度，進(jìn)而減弱細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞，這有助于它對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用。降低VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(b-FGF)、白介素-8(IL-8)表達(dá)，抑制血管生成。抑制bcl-2表達(dá)，增加bax表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。目前一百三十八頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)體外抗腫瘤作用：不強(qiáng)，具有一定的EGFR表達(dá)依賴(lài)性，但也有例外。抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)不同細(xì)胞株抑制率不同，一般為15%~50%。IMC-C225明顯增強(qiáng)其他抗腫瘤藥物如紫杉醇、吉西他濱、拓樸替康等體外抗腫瘤作用。體內(nèi)抗腫瘤作用：

IMC-C225具有明顯的體內(nèi)抗腫瘤作用。與多種傳統(tǒng)抗癌藥物合用，具有協(xié)同體內(nèi)抗腫瘤作用。與靶點(diǎn)藥物如ZD647合用，具有協(xié)同體內(nèi)抗腫瘤作用。同時(shí)，具有放療增敏作用。目前一百三十九頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)CellgrowthinhibitiondidnotalwayscorrelatewithEGFRexpressionlevel

Growthinhibitoryeffectsofasingleadministrationof100nmol/LcetuximabonapanelofNSCLCcelllineswithhigh,moderate,low,andnoEGFRexpressionusingMTTassays目前一百四十頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)A-B,effectsofcetuximabcombinedwithradiationonH226(EGFR-positive)andH520(EGFR-negative)NSCLCxenograftsinathymicmice目前一百四十一頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)Synergisticeffectsofanti-EGFRantibodiesplusradiationonA431tumourxenografts

目前一百四十二頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)Cetuximabplusradiotherapy(RTX)insquamouscellcarcinomaoftheheadandneck

目前一百四十三頁(yè)\總數(shù)一百五十四頁(yè)\編于一點(diǎn)ClinicalactivitiesofcetuximabRegistrationTrials:Colorectalcarcinomas（K-ras)HeadandneckcarcinomasLungcarcinomasPan