骨關(guān)節(jié)炎的藥物治療

骨關(guān)節(jié)炎的藥物治療第1頁/共71頁OA現(xiàn)代定義是一組重疊的獨(dú)特疾病病因不同，但生物學(xué)形態(tài)學(xué)及臨床結(jié)局相似除關(guān)節(jié)軟骨，還累及全關(guān)節(jié)，如軟骨下骨、韌帶、關(guān)節(jié)囊、滑膜、關(guān)周肌肉軟骨變性、纖維化、裂隙、潰瘍、全脫失最終關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞，功能喪失第2頁/共71頁軟骨細(xì)胞分3層（表、中、深、合成基質(zhì)）占軟骨體積的0.1%無血運(yùn)和神經(jīng)營養(yǎng)靠滑液彌散通過基質(zhì)代謝維持基質(zhì)大分子的降解與合成第3頁/共71頁第4頁/共71頁基質(zhì)(%)

水份60-70

膠原(干重)50-60Ⅱ型90-95Ⅺ、Ⅺ5-10

蛋白聚糖30-35

非膠原蛋白15-20第5頁/共71頁蛋白聚糖（proteoglycan）PG單體

1個中央蛋白核

S.軟骨素

200個硫酸化GAGS.角質(zhì)素

PG聚合體多個PG單體長鏈透明質(zhì)酸交織的膠原網(wǎng)第6頁/共71頁第7頁/共71頁第8頁/共71頁第9頁/共71頁正常狀態(tài)下的蛋白多糖電鏡照片第10頁/共71頁骨關(guān)節(jié)炎狀態(tài)下的蛋白多糖電鏡照片第11頁/共71頁正常狀態(tài)下的軟骨基質(zhì)的示意圖第12頁/共71頁第13頁/共71頁第14頁/共71頁第15頁/共71頁第16頁/共71頁第17頁/共71頁第18頁/共71頁

蛋白聚糖膠原

透明質(zhì)酸其他基質(zhì)分子

合成分解第19頁/共71頁

合成

分解胰島素生長因子-1

IL-1、TNF

誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子β

基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)

刺激

基質(zhì)合成

降解基質(zhì)

細(xì)胞增生

干擾基質(zhì)合成影響軟骨代謝的因子第20頁/共71頁OA病理過程軟骨纖維性變糜爛–關(guān)節(jié)間隙變窄，消失潰瘍軟骨下硬化囊變丟失骨增生–骨贅修復(fù)滑膜軟骨碎片–滑膜炎炎性介質(zhì)第21頁/共71頁第22頁/共71頁第23頁/共71頁第24頁/共71頁第25頁/共71頁第26頁/共71頁第27頁/共71頁第28頁/共71頁OA誘因

年齡關(guān)節(jié)超負(fù)荷骨內(nèi)高壓肥胖遺傳外傷第29頁/共71頁與OA相關(guān)的因素遺傳性別

Ⅱ型膠原基因的遺傳?。⊿tickler’ssyn）骨和關(guān)節(jié)的其他遺傳病種族非遺傳年齡增加超體重女性激素減少獲得性骨與關(guān)節(jié)病關(guān)節(jié)手術(shù)史（如半月板切除）環(huán)境職業(yè)和體力工作關(guān)節(jié)創(chuàng)傷運(yùn)動第30頁/共71頁OA臨床表現(xiàn)

疼痛觸痛變形活動受限摩擦音關(guān)節(jié)積液

X線片異常第31頁/共71頁原發(fā)性O(shè)A分類

局限性手足膝髖脊柱其他單個部位全身性第32頁/共71頁第33頁/共71頁第34頁/共71頁第35頁/共71頁第36頁/共71頁第37頁/共71頁OA炎性表現(xiàn)

紅腫痛的Heberden結(jié)節(jié)腫痛的膝關(guān)節(jié)積液關(guān)節(jié)發(fā)僵和休息痛（滑膜炎）滑液白細(xì)胞↑滑膜炎性細(xì)胞浸潤和增生軟骨下骨小梁血管增加和單個核C浸潤滑液測出細(xì)胞因子

Ig和補(bǔ)體沉積于軟骨表層第38頁/共71頁OA不同階段的醫(yī)學(xué)處理預(yù)防篩選無癥狀期，避免疾病發(fā)展確診者的治療第39頁/共71頁OA治療目的

緩解疼痛減輕炎癥延緩進(jìn)展改善功能糾正畸形第40頁/共71頁OA的藥物治療

一線藥物對乙酰氨基酚曲馬朵

NSAIDs

辣椒素關(guān)節(jié)內(nèi)糖皮質(zhì)激素透明質(zhì)酸其他

Orgoteinyttrium-90SiliconeSomatostatinTenoxicamglucosamine

灌洗第41頁/共71頁新的OA藥物治療分類改善癥狀改變病情（并改善癥狀）全身治療雙醋瑞因（diacehein）硫酸氨基葡萄糖（glucosaminesulphate）硫酸軟骨素（chondrotinsulphate）羥氯喹、MTX

未皂化的鱷梨/大豆四環(huán)素族及其他MMP抑制劑維生素A、C、D、E

局部治療（關(guān)節(jié)內(nèi)）糖皮質(zhì)激素透明質(zhì)酸多硫酸GAG第42頁/共71頁軟骨保護(hù)劑任何能促進(jìn)人類關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)長期完整性的藥物第43頁/共71頁NSAIDs對OA患者軟骨GAG合成影響(35S04參入法)

(體外藥物處理6天)

*p<0.05**p<0.001Ug/ml3050503030100GAG合成%對照264803460603432180020406080100120DicAspNabNimIbuIndNap對照*********nsnsns第44頁/共71頁對關(guān)節(jié)軟骨無害的NSAIDs

萘丁美酮醋氯芬酸依托度酸美洛昔康舒林酸雙氯芬酸阿西美辛第45頁/共71頁改變病情藥物

具有改變結(jié)構(gòu)阻止疾病進(jìn)展的藥物

減少軟骨降解率或增加軟骨合成率第46頁/共71頁雙醋瑞因

二乙酰大黃酸（diacerein）抗炎止痛防止關(guān)節(jié)軟骨損傷抑制

IL-1產(chǎn)生和釋放氧自由基產(chǎn)生和釋放金屬蛋白酶活性白細(xì)胞化學(xué)趨向性溶酶體酶活性穩(wěn)定溶酶體膜刺激軟骨細(xì)胞合成膠原和蛋白聚糖促進(jìn)軟骨修復(fù)第47頁/共71頁雙醋瑞因治療膝OA（雙盲、6個月）雙醋瑞因（n=59）50mg2/日顯著改善軟骨密度增加安慰劑（n=59）2/日軟骨破壞繼續(xù)第48頁/共71頁雙醋瑞因治療1955例OA50mg2次/日服藥15-30天顯效

NSAID可減或停關(guān)節(jié)痛和功能障礙改善治6個月，停藥療效可延緩2-3個月

GI耐受性好一過性輕腹瀉第49頁/共71頁硫酸氨基葡萄糖（GS）生理狀態(tài)的氨基單糖關(guān)節(jié)軟骨的天然成份合成GAG和HA的特異物質(zhì)和刺激物選擇性進(jìn)入關(guān)節(jié)起保護(hù)作用抑制破壞關(guān)節(jié)軟骨的酶抑制氧自由基產(chǎn)生阻斷OA的病理過程不依賴抑制PG的抗炎止痛作用第50頁/共71頁鼠C14-GS

食后4h到軟骨

GS對軟骨有特殊趨向性經(jīng)軟骨細(xì)胞摻入蛋白聚糖（PG）分泌到細(xì)胞外基質(zhì)硫酸對PG合成起重要作用

GAG的構(gòu)成需高度硫酸化RheumDisclinNorAm,1999,25:379第51頁/共71頁GS/CS治療35只犬OA

（雙盲隨機(jī)）

處理后70天

GSH/cs*Caxprofen

療效>

起效<*對犬有陽性治療作用第52頁/共71頁第53頁/共71頁第54頁/共71頁glucosaminesulfate(Rotta)

治療膝OA202例

(3年,雙盲)

X-r關(guān)節(jié)間隙平均狹窄mm/3年

安慰劑組(n=106)0.31

GS組(n-106)0.06(1500mg/d)

Lancet，2001，27：251-6第55頁/共71頁治療膝OA202例

(3年，雙盲)

關(guān)節(jié)間隙平均狹窄mm/3年

安慰劑組0.19GS組(1500mg/d)0p<0.001

ArchInternMed，2002，162：2113-2123第56頁/共71頁Glucosamine治療OA

(Cochrane綜述)16RCTSGS全有效、安全13RCTSGS>pla124RCTSGS=NSAID2GS>NSAID2ArthRheum,2003,49:601第57頁/共71頁GS和CS安全性

（最高攝取量,mg/d）

GS<2000

無SECS<1200

可供長期服RegulToxicolPharmacol,2006,Aug28第58頁/共71頁GS和CS藥物,營養(yǎng)品？

（文獻(xiàn)復(fù)習(xí)）作用緩解疼痛改進(jìn)功能輕度抗炎對早期OA有效爭議能改善OA進(jìn)程？過高要求安全性好可長期用食品添加劑BiomedPapMedFacUniyPalackyOlomoucCgechRepub,05,149:51第59頁/共71頁Rindone

報告

隨機(jī)、雙盲、單中心療程2

mo

膝OA

98例

GSvsPla

療效相當(dāng)患者年齡大，病較重，樣本小

WestJMed,2000,172:91第60頁/共71頁Glucosamine/ChondroitinArthritis

InterventionTrial(GAIT)

1583例膝OA(24周)(NIH)

GSCSGS/CSPlamg/d15001200痛減20%(%)

全組64.065.466.660.1

中重組*79.254.3SE輕少*P<0.002NEJM,2006,354:795第61頁/共71頁GAIT結(jié)論GS、CS單或聯(lián)用療效與Pla無差異GS/CS聯(lián)用可有效減輕中重度患者膝痛GS/CS如有改變病程作用將有助于防止軟骨進(jìn)一步惡化第62頁/共71頁質(zhì)疑GAIT

Pla60%的高療效？各組用撲熱息痛所致假象？中重度反比輕度患者更有效？NEJM,2006,354:2184第63頁/共71頁所有Glucosamine制劑相同？75％的RTC出自RottaGSS硫酸化的glucosamine為軟骨基質(zhì)成分所需。GS在歐盟為處方藥。GS在美國為營養(yǎng)補(bǔ)充品。各種OTC制劑的成分和純度差異大。各制劑療效和安全性不一。Adebowale抽查許多GS的成分與標(biāo)簽的誤差達(dá)

0％～115％ArthRheum2003,49:601第64頁/共71頁為何對GS/CS褒貶不一

差異可能源于主張?jiān)O(shè)計早診斷目的早治療療程長治療觀察指標(biāo)有有療效證據(jù)病情輕重