二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)課件

2023/5/41第一頁，共85頁。第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物通過細(xì)胞膜的方式

脂溶擴(kuò)散三種方式濾過載體轉(zhuǎn)運(yùn)2023/5/42第二頁，共85頁。2023/5/43第三頁，共85頁。脂溶擴(kuò)散

a、脂溶性擴(kuò)散是藥物在體內(nèi)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的主要形式。

b、離子障（iontrapping）對(duì)脂溶擴(kuò)散的影響。弱酸性藥：HAH++A-分子型藥離子型藥HO-H+2023/5/44第四頁，共85頁。經(jīng)Handerson-Hasselbalch公式推導(dǎo)得；10PH-PKa=[A-][HA]PH值數(shù)學(xué)值增減，[A-]/[HA]比值以指數(shù)值變化。（推導(dǎo)過程見P5）2023/5/45第五頁，共85頁。例如：某藥，環(huán)境PH值為時(shí)；10-2=[A-][HA]即；[A-][HA]環(huán)境PH值變?yōu)闀r(shí)；10-1=[A-][HA]即；[A-][HA]2023/5/46第六頁，共85頁。弱酸性藥，在酸性條件，HAA-

脂溶擴(kuò)散弱酸性藥，在堿性條件，HAA-

脂溶擴(kuò)散結(jié)論2023/5/47第七頁，共85頁。弱堿性藥：B+H+分子型藥離子型藥

結(jié)論：弱堿性藥在堿性條件下，B

弱堿性藥在酸性條件下，B10PKa-PH=[BH+][B]BH+推導(dǎo)得：BH+脂溶擴(kuò)散BH+脂溶擴(kuò)散H+HO-2023/5/48第八頁，共85頁。2023/5/49第九頁，共85頁。

影響因素：a、膜兩側(cè)濃度差（與血流量有關(guān)）

b、通過面積

c、通透系數(shù)（藥物分子脂溶度）

d、通透膜的厚度二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素通透量（單位時(shí)間分子數(shù)）＝（C1—C2）×面積×通透系數(shù)厚度成正比成反比2023/5/410第十頁，共85頁。第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）排泄（excretion）2023/5/411第十一頁，共85頁。一、吸收定義：藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。二、給藥途徑及吸收部位

(一)口服給藥

1、吸收部位口服藥物胃、腸道粘膜下血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)經(jīng)2023/5/412第十二頁，共85頁。2、影響吸收因素胃腸道狀態(tài)：胃腸道蠕動(dòng)度；胃內(nèi)容物量；胃內(nèi)容物理化性質(zhì)；(2)

胃腸道PH值：離子障作用影響吸收。(3)

胃腸道分泌的酸和酶：使藥物吸收前分解滅活。如；青霉素、胰島素。(4)

首關(guān)消除（firstpasselimination）：2023/5/413第十三頁，共85頁。

首關(guān)消除概念：

胃腸道吸收入血的藥物經(jīng)門靜脈到達(dá)肝臟，部分藥物被肝臟滅活代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少（腸壁細(xì)胞、肺也是首關(guān)消除器官）。首關(guān)消除意義：1、首關(guān)消除高的藥物不宜口服給藥。

2、具有首關(guān)消除的藥物要適當(dāng)增加劑量（但要注意代謝物的毒性）。2023/5/414第十四頁，共85頁。（二）舌下直腸給藥

1、吸收部位：舌下、直腸粘膜下血管吸收。

2、給藥方式：舌下含化；栓劑或灌腸；

3、首關(guān)消除情況：舌下給藥無首關(guān)消除直腸給藥50%藥量可繞過肝臟2023/5/415第十五頁，共85頁。

（三）吸入給藥1、吸收部位氣態(tài)藥物經(jīng)肺泡毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)。

2、給藥方式氣霧吸入，吸收迅速，起效快。2023/5/416第十六頁，共85頁。（四）皮下肌肉注射給藥1、吸收部位：藥液注射到皮下、肌肉組織皮下、肌肉組織血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)。

2、給藥方式：皮下注射（sc）；肌肉注射（im）；2023/5/417第十七頁，共85頁。

附：靜脈給藥方式：靜脈注射（iv）；靜脈滴注（v/gtt）；

特點(diǎn)：a.靜脈給藥起效最快，適用急、重癥病例。

b.靜脈給藥有無吸收過程？附：各種給藥方式起效快慢順序靜脈給藥＞吸入給藥＞皮下、肌肉注射給藥＞舌下、直腸＞口服2023/5/418第十八頁，共85頁。（五）局部用藥局部作用：

藥物在用藥部位（吸收前）產(chǎn)生的藥物效應(yīng)。如；皮膚、眼、鼻局部用藥。吸收作用（全身作用）：

藥物吸收后經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)分布到效應(yīng)器官產(chǎn)生的藥物效應(yīng)。2023/5/419第十九頁，共85頁。一、分布的基本概念藥物吸收后經(jīng)血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到效應(yīng)器官的過程。二、與臨床的關(guān)系效應(yīng)器官藥物濃度與作用強(qiáng)度成正比，因此;

起效快起效慢分布快分布慢作用強(qiáng)作用弱2023/5/420第二十頁，共85頁。三、影響分布的因素1、血漿蛋白結(jié)合率藥物進(jìn)入血液均可與血漿蛋白質(zhì)不同程度地結(jié)合形成結(jié)合型藥物；DD+PDPD—freedrug.P—ProteinDP—bounddurg

組織

血液2023/5/421第二十一頁，共85頁。決定血漿蛋白結(jié)合率的因素：a.藥物與血漿蛋白的親和力—KD（解離常數(shù)）b.血漿蛋白總量——Prc.游離型藥物濃度——[D]DP=[D]KD+[D]·[Pr]2023/5/422第二十二頁，共85頁。結(jié)合型藥物的特性：a、藥理活性暫時(shí)消失（DP不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)）；

b、DP不被消除（P是自身物質(zhì)）；

c、DP系可逆性結(jié)合（當(dāng)D時(shí)DP解離釋放出D）；

d、存在競(jìng)爭(zhēng)性置換作用（血漿蛋白結(jié)合特異性低）；問題：血漿蛋白結(jié)合率高的藥物;

分布（快、慢）？起效（快、慢）？作用（強(qiáng)、弱）？作用時(shí)間（長(zhǎng)、短）？2023/5/423第二十三頁，共85頁。2、器官血流量

血流量大的組織、器官分布快、多，如：腦（70ml/min·100g）血流量小的組織、器官分布慢、少，如：脂肪（1ml/min·100g）再分布概念：分布后期血流量大的組織器官中藥物向血流量小的組織轉(zhuǎn)移。2023/5/424第二十四頁，共85頁。3、體內(nèi)屏障：1）血腦屏障(blood-brainbarrier)Cap壁N膠質(zhì)細(xì)胞2023/5/425第二十五頁，共85頁。血腦屏障與分布的關(guān)系：A：脂溶性藥物可通過B?B?BB：水溶性藥物不易通過B?B?BC：結(jié)合型藥物不易通過B?B?B※注：炎癥可改變血腦屏障的通透性（如腦膜炎時(shí)青霉素可通過）。2023/5/426第二十六頁，共85頁。2）胎盤屏障(placentabarrier)

組成；胎盤絨毛膜與子宮血竇之間的屏障。特點(diǎn)；胎盤屏障與一般毛細(xì)血管通透性相似，因此孕婦禁用引起胎兒畸型及對(duì)胎兒有毒性的藥物。3）血眼屏障（blood-eyebarrier)：吸收入血的藥物在房水、晶狀體和玻璃體等組織的分布較少，故眼部藥物以局部應(yīng)用為好。2023/5/427第二十七頁，共85頁。

H++A-H+HAHAH++A-OH-細(xì)胞血管4、體液PH值：2023/5/428第二十八頁，共85頁。結(jié)論：

1）弱酸性藥物細(xì)胞外液濃度較高。

2）弱堿性藥物細(xì)胞內(nèi)液濃度較高。討論：

弱酸性藥（巴比妥類）中毒，為了促進(jìn)胞細(xì)內(nèi)藥物向血液轉(zhuǎn)移，應(yīng)堿化血液還是酸化血液？2023/5/429第二十九頁，共85頁。5、組織細(xì)胞對(duì)藥物的親和力

碘甲狀腺氯喹肝臟鈣骨骼慶大霉素角質(zhì)蛋白四環(huán)素幼兒骨骼，牙釉質(zhì)2023/5/430第三十頁，共85頁。一、代謝（生物轉(zhuǎn)化）的概念即；藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化。二、藥物代謝后的結(jié)果1、藥物活性消失,極性增加(多數(shù)藥物):2、藥物活性增強(qiáng)：可的松H+氫化可的松（少數(shù)）3、藥物毒性增強(qiáng)：對(duì)硫磷O對(duì)氧磷（個(gè)別）2023/5/431第三十一頁，共85頁。三、藥物代謝部位

1、肝臟：是最主要的藥物代謝器官。

2、其它：胃腸道、肺、皮膚、腎臟。

四、藥物代謝步驟

Ⅰ相反應(yīng)分為

Ⅱ相反應(yīng)

2023/5/432第三十二頁，共85頁。Ⅰ相反應(yīng)：

藥物

氧化、還原、水解反應(yīng)

酶藥物代謝產(chǎn)物Ⅱ相反應(yīng)：

藥物代謝物原型藥物

結(jié)合反應(yīng)

酶

藥物結(jié)合物結(jié)合物：葡萄糖醛酸；硫酸；醋酸；甘氨酸；（均為極性基團(tuán)）2023/5/433第三十三頁，共85頁。五、藥物代謝酶1、肝臟微粒體酶包括：氧化酶；還原酶；水解酶；結(jié)合酶。

2、細(xì)胞色素P-450單氧化酶系統(tǒng)（CYP450，肝藥酶）

a、CYP450為亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白超家族。目前已發(fā)現(xiàn)有近1000種CYP450，與人類有關(guān)的近

50種。2023/5/434第三十四頁，共85頁。b、命名規(guī)則：CYP——2——C——19CYP2C19

酶蛋白家族亞家族酶?jìng)€(gè)體

※CYP1,CYP2,CYP3為參與藥物代謝最重要的

CYP450（參見P13）

C、

CYP450作用；主要參與藥物氧化反應(yīng)。反應(yīng)式：DH+NADPH+H++O2DOH+H2O+NADP+2023/5/435第三十五頁，共85頁。2023/5/436第三十六頁，共85頁。3、藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制

1)藥物代謝酶的誘導(dǎo)；

a.使藥物代謝酶，活性含量的藥物酶誘導(dǎo)劑

b.酶誘導(dǎo)劑可使合用底物藥物代謝速率加快。問題；作用強(qiáng)度？(增強(qiáng),減弱)

與誘導(dǎo)劑合用的藥物作用時(shí)間？(延長(zhǎng)，縮短)2023/5/437第三十七頁，共85頁。2)藥物代謝酶的抑制

a.使藥物代謝酶，活性含量的藥物酶抑制劑

b.抑制劑可使合用底物藥物代謝速率減慢。

問題；

作用強(qiáng)度?(增強(qiáng),減弱)

與抑制劑合用的藥物

作用時(shí)間?(延長(zhǎng)，縮短)2023/5/438第三十八頁，共85頁。一、排泄的概念

藥物（代謝產(chǎn)物、原型）通過排泄器官或分泌器官排出體外的過程。2023/5/439第三十九頁，共85頁。二、排泄途徑(一)腎臟排泄1、腎小球?yàn)V過：除結(jié)合型藥物外，均可經(jīng)濾過排泄。2、腎小管主動(dòng)分泌：

弱酸性藥轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（PG、丙磺舒）轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)弱堿性藥轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（奎寧、苯丙胺）2023/5/440第四十頁，共85頁。3、腎小管重吸收：

?1?、概念：遠(yuǎn)曲小管對(duì)腎小管內(nèi)藥物進(jìn)行重吸收。

?2?、重吸收的動(dòng)力：遠(yuǎn)曲小管管腔內(nèi)外藥物濃度差。

?3?、影響重吸收的因素；

a、藥物脂溶性大小。

b、管腔液PH值。2023/5/441第四十一頁，共85頁。2023/5/442第四十二頁，共85頁。（二）消化道排泄：

1、膽汁排泄：2、胃腸道排泄：胃腸道粘膜下血管內(nèi)藥物向胃腸腔內(nèi)擴(kuò)散。

藥物隨膽汁經(jīng)膽總管開口排入十二指腸。肝腸循環(huán)：肝腸問題：a、腸肝循環(huán)使藥物作用時(shí)間？（延長(zhǎng)，縮短）

b、膽汁引流藥物作用時(shí)間？（延長(zhǎng)，縮短）2023/5/443第四十三頁，共85頁。（三）其它排泄途徑：

1）乳汁排泄：多見于堿性藥物（乳汁PH值低于血漿）。

2）肺排泄：揮發(fā)性或氣體藥物。

3）唾液排泄：

4）汗腺排泄：Br-、I-可經(jīng)汗腺排泄。2023/5/444第四十四頁，共85頁。第三節(jié)房室模型一、房室模型概念：按藥物體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝、排泄）以數(shù)學(xué)方法分析藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過程。二、一室模型；將機(jī)體視作一個(gè)整體，給藥后體內(nèi)藥物瞬間在各部位達(dá)到平衡（血液濃度與全身各組織器官之間達(dá)平衡）。2023/5/445第四十五頁，共85頁。藥物消除logCT

一室模型

一室模型時(shí)-量曲線2023/5/446第四十六頁，共85頁。三、二室模型a、中央室：某些部位藥物濃度可與血液濃度迅速達(dá)到平衡（如；血流豐富的組織）。b、周邊室：某些部位需延遲后才能與血液濃度達(dá)到平衡（如；血流量較小的組織）。2023/5/447第四十七頁，共85頁。2023/5/448第四十八頁，共85頁。2023/5/449第四十九頁，共85頁。第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)藥物消除類型：一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒比消除）；

零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒量消除）；

dcdt=-KCn

n=0dcdt=-KCnn=1藥物消除(elimination):即血藥濃度不斷衰減的過程。

藥物消除=分布+代謝+排泄2023/5/450第五十頁，共85頁。一、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)概念：以原血漿藥物濃度（藥量）為起點(diǎn)，單位時(shí)間按恒定百分比速率消除藥物。例：消除速率為10%h-1。10090811091h1h1h特點(diǎn)：1、單位時(shí)間消除量與血藥濃度成正比（消除能力未達(dá)飽和）。2001h1h20181802023/5/451第五十一頁，共85頁。2、時(shí)量曲線特征：dcdt=-KC積分得：Ct=C0e-kettcTlgc用對(duì)數(shù)表示：lgCt=-Ket+lgC02023/5/452第五十二頁，共85頁。二、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)概念；

血漿藥物單位時(shí)間內(nèi)按恒定速度進(jìn)行消除。例：某藥按10mgh-1消除。1001h10901h108010701h2023/5/453第五十三頁，共85頁。1、消除能力達(dá)到飽和，按Vmax進(jìn)行消除（與C無關(guān)）。2、時(shí)量曲線特征：特點(diǎn)=-Kdc積分得：

Ct=-Kt+C0dtct2023/5/454第五十四頁，共85頁。

二種消除動(dòng)力學(xué)的關(guān)系：

a、治療劑量時(shí)多數(shù)藥物按一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除；

b、藥量過大，超過機(jī)體最大消除能力則按零級(jí)消除動(dòng)學(xué)消除；

c、當(dāng)藥物消除至Vmax以下，則轉(zhuǎn)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除；零級(jí)一級(jí)tＣVmax2023/5/455第五十五頁，共85頁?；旌舷齽?dòng)力學(xué)方程式（michaelis-menten方程式）；dcdt=-Vmax·CKm+C

Km—米氏常數(shù)當(dāng)Km＞＞C時(shí)；dcdt=-Vmax·CKm=Ke·C當(dāng)C＞＞Km時(shí)；dcdt=-VmaxVmax—消大除速率2023/5/456第五十六頁，共85頁。第五節(jié)體內(nèi)藥物的時(shí)間—藥量關(guān)系

（時(shí)—量關(guān)系）

即；血漿藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。2023/5/457第五十七頁，共85頁。一、一次給藥的時(shí)-量曲線下面積（AUC)AreaConcentrationCurveTcAUC2023/5/458第五十八頁，共85頁。2023/5/459第五十九頁，共85頁。

AUC大小反映；藥物進(jìn)入血液循環(huán)的總量。AUC的計(jì)算方法：

1、AUC0∞=A—分布相時(shí)量曲線截距—分布速率常數(shù)B—消除相時(shí)量曲線截距—消除相速率常數(shù)AB+2、AUC0

∞=AUC0n+Cn/2023/5/460第六十頁，共85頁。二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度（steady-stateconcentration，Css)；多次給藥時(shí)，血藥濃度呈現(xiàn)水平波動(dòng)時(shí)即為穩(wěn)態(tài)濃度。tc2023/5/461第六十一頁，共85頁。2023/5/462第六十二頁，共85頁。達(dá)到Css的條件；給藥速度（RA）=消除速度（RE）CCCtttRA＞RERA＜RERA=RE2023/5/463第六十三頁，共85頁。Css的計(jì)算（平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度）；Css=AUC（單劑量）Css·max計(jì)算（穩(wěn)態(tài)時(shí)的峰濃度）Css·max=F·DVss×（11－e-ke）Css·min計(jì)算（穩(wěn)態(tài)時(shí)的谷濃度）Css·min=Css·max×e-ke-給藥間隔時(shí)間2023/5/464第六十四頁，共85頁。第六節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)

消除半衰期（half-lifetime，t1/2）一、t1/2的概念：血漿藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。50100T1/2Tc2023/5/465第六十五頁，共85頁。二、一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除t1/21、t1/2計(jì)算：t1/2=Ke（推導(dǎo)公式見P22）t1/2為常數(shù)，數(shù)值與Ke有關(guān)，與藥物濃度無關(guān)。

－2023/5/466第六十六頁，共85頁。2、t1/2的實(shí)際意義：（1）t1/2是反映藥物消除快慢的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)；

t1/2長(zhǎng)消除慢t1/2短消除快（2）根據(jù)t1/2確定給藥間隔時(shí)間；給藥間隔時(shí)間約為一個(gè)t1/2較安全、有效。（3）預(yù)測(cè)停藥后藥物從體內(nèi)基本消除的時(shí)間；約經(jīng)4～5個(gè)t1/2藥物基本排除體外。2023/5/467第六十七頁，共85頁。2023/5/468第六十八頁，共85頁。（4）預(yù)測(cè)連續(xù)給藥達(dá)Css的時(shí)間（約經(jīng)4～5個(gè)t1/2）；c1005075150175

Ｄ＝100給藥間隔期=t1/2

123456t1/2Emin2023/5/469第六十九頁，共85頁。三、零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除t1/2（推導(dǎo)公式見P22）t1/2C0K0

可見；零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2與血漿藥物初始濃度成正比，即C0（劑量）越大，t1/2越長(zhǎng)。第七十頁，共85頁。

血漿清除率（plasmaclearance，CL）一、概念即；單位時(shí)間內(nèi)有多少容積血漿中所含藥物被機(jī)體消除。二、計(jì)算公式：

CL=

單位：ml/min

或L/hAA-體內(nèi)藥物總量AUC0

∞2023/5/471第七十一頁，共85頁。

表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution，Vd）一、概念：即；理論上藥物在體液中分布的容積數(shù)。Vd=ACA—藥物總量C—血藥濃度上式可見：Vd值大分布廣；Vd值小分布窄；2023/5/472第七十二頁，共85頁。二、Vd的計(jì)算：C0AVd=C0lgCtA—體內(nèi)藥物總量2023/5/473第七十三頁，共85頁。生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）一、概念：藥物進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量（與給藥量相對(duì)）和速度。

F=100%DAA—體內(nèi)藥物總量D—用藥量2023/5/474第七十四頁，共85頁。2023/5/475第七十五頁，共85頁。1、絕對(duì)生物利用度=

（用于藥動(dòng)學(xué)計(jì)算）血管外給藥AUC靜脈注射AUC100%TC2023/5/476第七十六頁，共85頁。2、相對(duì)生物利用度=（用于評(píng)比制劑質(zhì)量）受試藥AUC標(biāo)準(zhǔn)藥AUC100%標(biāo)準(zhǔn)藥受試藥tc2023/5/477第七十七頁，共85頁。3、生物等效性（bioequivalence)

藥學(xué)等同；