華法林抗凝作用的影響因素

（優(yōu)選）華法林抗凝作用的影響因素目前一頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)1概述2抗凝作用的影響因素3總結(jié)主要內(nèi)容contents目前二頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)華法林的抗凝機(jī)制華法林為香豆素類抗凝藥，通過抑制肝臟維生素K環(huán)氧化物還原酶，使無活性的氧化型維生素K(KO)無法轉(zhuǎn)化為有活性的還原型維生K(KH2)，阻斷維生素K的循環(huán)利用，干擾維生素K依賴性凝血因子II、VII、IX、X及抗凝蛋白C、抗凝蛋白S的合成,阻礙凝血因子氨基末端谷氨酸殘基的Γ羧化作用，使凝血因子停留在無活性的前體階段而達(dá)到抗凝目的。目前三頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)華法林抗凝作用影響因素123基因多態(tài)性456年齡疾病和病理狀態(tài)中藥飲食和生活西藥目前四頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)1基因多態(tài)性對華法林抗凝作用的影響華法林的個體化用藥研究逐漸集中在與藥物代謝有關(guān)的基因上，如細(xì)胞色素P4502C9(cytochromeP4502C9，CYP2C9)基因、維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1(vitaminKepoxidereductasecomplexsubunit1，VKORC1)、細(xì)胞色素P4504F2(cytochromeP4504F2，CYP4F2)、γ-谷氨酰胺羧化酶(gamma-glutamylcarboxylase，GGCX)和鈣腔蛋白(calumenin，CALU)基因，其他還有環(huán)氧化物水解酶(epoxidehydrolase，EPHX1)、載脂蛋白E(apolipoproteinE，apoE)基因等，其中CYP2C9、VKORC1基因多態(tài)性已成為近年研究的重點(diǎn)。目前五頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)細(xì)胞色素P4502C9(CYP2C9)基因華法林是由S-和R-對映異構(gòu)體組成的消旋體，在穩(wěn)定狀態(tài)下S-華法林提供了60%-70%抗凝活性，S-華法林85%以上由CYP2C9代謝為無活性的6-和7-羥基化物。CYP2C9基因野生型CYP2C9*1突變型CYP2C9*3突變型CYP2C9*2正常的酶代謝活性降低的酶代謝活性目前六頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)細(xì)胞色素P4502C9(CYP2C9)基因CYP2C9*2和CYP2C9*3變異基因型可使CYP2C9酶活性降低，華法林的代謝及消除減少，最終使個體抗凝所需的華法林劑量偏低。因此，CYP2C9*2或CYP2C9*3基因型的患者在華法林治療的初始階段，容易出現(xiàn)INR超過治療窗，出血的并發(fā)癥發(fā)生率也相應(yīng)增加。CYP2C9*2突變患者的華法林藥量降低約19%，CYP2C9*3突變患者的華法林劑量降低約30%目前七頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1(VKORC1)基因維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物亞單位1(vitaminKepoxidereductasecomplexsubunit1，VKORC1)是維生素K依賴性凝血因子生成的限速酶。華法林因抑制該酶而阻斷了維生素K以輔因子的形式參與羧化酶的催化反應(yīng)，抑制了凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的功能活性，從而產(chǎn)生抗凝作用。VKORC1基因野生型GG突變型AA突變型GA目前八頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)雜合突變基因型VKORC1-1639GA與野生基因型相比，攜帶雜合突變基因型的患者需要華法林劑量相對較低的；純合子突變基因型VKORC1-1639AA與野生基因型相比，攜帶純合子突變基因型的患者需要的華法林劑量更低一些維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1(VKORC1)基因目前九頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)2中藥對華法林作用的影響含有水楊酸及香豆素類等抗血小板活性成分，與華法林聯(lián)用可增強(qiáng)其抗凝作用,導(dǎo)致出血并發(fā)癥的發(fā)生。目前十頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)2中藥對華法林作用的影響銀杏黃酮和銀杏內(nèi)酯黃酮類可抑制血小板聚集，與華法林具有協(xié)同抗血栓作用目前十一頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)2中藥對華法林作用的影響人參主要含有人參皂苷，人參皂苷可以影響華法林代謝。有資料顯示，人參皂苷Re和Rf能增加CYP2C9和CYP3A4的活性，人參皂甙Rd能微弱抑制CYP2C19和CYP2C9的作用，綜合效應(yīng)加快華法林代謝,使其作用減弱。圣約翰草通過增強(qiáng)肝臟CYP2C9或CYP3A4活性,使華法林消除增加。貫葉連翹能CYP1A2，CYP2C9等酶的代謝能力，與華法林聯(lián)用可導(dǎo)致其產(chǎn)生抵抗效應(yīng)。目前十二頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)3西藥對華法林作用的影響藥效學(xué)相互作用①改變維生素K的吸收利用；②影響與維生素K相關(guān)的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成與水平；③對止血過程的影響；④改變?nèi)A法林對受體的親和力和干擾血小板功能等。磺胺類、左氧氟沙星、呋喃唑酮、頭孢唑林、頭孢哌酮、氯霉素、紅霉素等因抑制腸道細(xì)菌產(chǎn)生維生素K，影響維生素K生成而使凝血酶原合成減少，華法林的抗凝作用增強(qiáng)鄭策[10]研究提示，左氧氟沙星在合用藥中增強(qiáng)華法林抗凝效果的作用最強(qiáng)目前十三頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)3西藥對華法林作用的影響合用其他藥物（如肝微粒體酶誘導(dǎo)或抑制劑）而降低華法林的吸收，改變?nèi)A法林的生物利用度、與血漿蛋白的結(jié)合率，減弱華法林的代謝等，進(jìn)而影響其抗凝作用藥動學(xué)相互作用大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素等抗生素、胺碘酮、別嘌醇、單胺氧化酶抑制劑(如苯乙肼)、西咪替丁、甲硝唑、咪康唑等抑制肝微粒體酶，使華法林的代謝降低，血藥濃度升高、半衰期延長苯巴比妥、格魯米特、卡馬西平、鎮(zhèn)靜催眠藥、利福平、灰黃霉素等誘導(dǎo)肝臟細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)，使華法林的代謝增加，從而抗凝作用減弱目前十四頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)4年齡因素對華法林抗凝作用的影響年齡被認(rèn)為是應(yīng)用華法林出血的獨(dú)立危險因素，隨著年齡增長，肝臟代謝與腎臟排泄能力下降，華法林清除率降低，老年患者對華法林的敏感性增高，老年患者更易發(fā)生出血等并發(fā)癥。也有學(xué)者報道可能的原因為：華法林是兩種光學(xué)同分異構(gòu)體R型和S型的消旋體混合物，老年人對消旋異構(gòu)體R的清除略低于年青人，而異構(gòu)體S的清除不受年齡影響。因此，年齡越大，華法林清除越少，影響華法林抗凝作用越顯著。老年患者服用華法林應(yīng)格外謹(jǐn)慎，增減劑量的幅度不能太大，密切監(jiān)測INR對老年患者尤其重要。目前十五頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)5飲食和生活習(xí)慣華法林抗凝作用的影響芒果汁富含維生素A，可使INR升高。不飽和脂肪油如魚油能抑制血小板聚集和干擾維生素K依賴性凝血因子的合成，增強(qiáng)華法林的抗凝作用。增強(qiáng)目前十六頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)5飲食和生活習(xí)慣華法林抗凝作用的影響華法林通過干擾維生素K的循環(huán)利用，抑制維生素K依賴性凝血因子的合成而發(fā)揮作用。因此，長期接受華法林抗凝治療的患者對飲食中維生素K的變化非常敏感，當(dāng)患者突然改變飲食習(xí)慣，可能使體內(nèi)吸收的維生素K量發(fā)生較大的改變，從而影響華法林抗凝療效，尤其是富含維生素K的食物對華法林的抗凝效果影響更為明顯。食物中的維生素K通過維生素K環(huán)氧化物還原酶旁路生成KH2，抵消華法林抗凝作用。減弱目前十七頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)5飲食和生活習(xí)慣華法林抗凝作用的影響長期吸煙和飲酒能增強(qiáng)肝藥酶活性，降低華法林的抗凝作用?。?！減弱目前十八頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)6疾病和病理狀態(tài)對華法林抗凝作用的影響肝功能低下對華法林抗凝作用的影響肝臟是維生素K依賴的凝血因子合成的主要場所,肝功能受損減少了體內(nèi)凝血因子的合成，間接增強(qiáng)了華法林的抗凝作用肝功能受損可影響華法林體內(nèi)藥動學(xué)過程。華法林口服吸收后主要與血漿白蛋白結(jié)合，其蛋白結(jié)合率可高達(dá)99.4%，肝功能受損時可引起白蛋白合成減少，血漿白蛋白水平降低，使游離華法林血藥濃度驟升。目前十九頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)6疾病和病理狀態(tài)對華法林抗凝作用的影響甲狀腺功能亢進(jìn)患者維生素K依賴的凝血因子的分解代謝增加，進(jìn)而對華法林敏感性增加，華法林作用增強(qiáng)，劑量需減少。。甲狀腺功能低下患者維生素K依賴的凝血因子的分解代謝降低，進(jìn)而對華法林敏感性降低，華法林作用減弱，劑量需增加。甲狀腺功能亢進(jìn)和低下對華法林抗凝作用的影響目前二十頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)6疾病和病理狀態(tài)對華法林抗凝作用的影響營養(yǎng)不良對華法林抗凝作用的影響患者胃液分泌和吸收的表面積發(fā)生改變，影響華法林的吸收，華法林抗凝作用減弱患者肝臟合成白蛋白減少，使華法林的蛋白結(jié)合率發(fā)生改變，影響華法林的分布，華法林抗凝作用減弱。目前二十一頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)6疾病和病理狀態(tài)對華法林抗凝作用的影響腹瀉、嘔吐對華法林抗凝作用的影響腹瀉、嘔吐的患者會減少維生素K的吸收，進(jìn)而使華法林的抗凝作用增強(qiáng)。目前二十二頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)6疾病和病理狀態(tài)對華法林抗凝作用的影響胃病或胃腸道吸收功能障礙對華法林抗凝作用的影響胃病或胃腸道吸收功能障礙的患者胃液分泌及胃粘膜吸收表面積改變，影響華法林的吸收，華法林抗凝作用減弱。目前二十三頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)華法林的理想治療主要取決于是否將INR維持在治療窗內(nèi)。然而，患者對華法林劑量的反應(yīng)受到上述諸多因素的影響。因此華法林治療應(yīng)個體化，且華法林的臨床個體用藥量差異是由多種因素決定的。在使用華法林時要注意上述因素的影響，以更好更快地發(fā)揮華法林的抗凝作用，并積極監(jiān)測華法林的抗凝指標(biāo)INR，使治療在安全有效的范圍之內(nèi)，從而真正地提高醫(yī)療的水平，切實為患者服務(wù)?？偨Y(jié)目前二十四頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)華法林的理想治療主要取決于是否將INR維持在治療窗內(nèi)。然而，患者對華法林劑量的反應(yīng)受到上述諸多因素的影響。因此華法林治療應(yīng)個體化，且華法林的臨床個體用藥量差異是由多種因素決定的。在使用華法林時要注意上述因素的影響，以更好更快地發(fā)揮華法林的抗凝作用，并積極監(jiān)測華法林的抗凝指標(biāo)INR，使治療在安全有效的范圍之內(nèi)，從而真正地提高醫(yī)療的水平，切實為患者服務(wù)?？偨Y(jié)目前二十五頁\總數(shù)二十八頁\編于十三點(diǎn)參考文獻(xiàn)1.鄭策，梅丹．影響華法林抗凝血作用的有關(guān)因素[J]．藥物不良反應(yīng)雜志,200,9(4):256-260.2.許俊堂，胡大一．華法林的臨床應(yīng)用[J]．中國醫(yī)刊,2004,39(10):43-46.3.RedmanAR．ImplicationsofcytochromeP4502C9polymorphismonwarfarinmetabolismanddosing[J]．Pharmacoth-erapy,2001,21(2):235-242.4.GageBF,EbyC,MilliganPE,etal.Useofpharmacogeneticsandclinicalfactorstopredictthemaintenancedoseofwarfarin[J].ThrombHaemost,2004,91(1):87-94.5.HirshJ,FusterV,AnsellJ,etal.AmericanHeartAssociation/AmericanCollegeofCardiologyFoundationGuidetoWarfarinTherapy[J].Circulatio,2003,107(12):1692-1711.6.Goodstadt,PontingCP.VitaminKepoxidereductase:homologyactivesiteandcatalyticmechanism[J].TrendsBiochemSci,2004,29(6):289-292.7.SconceEA,KhanIT,KingBP,etal.TheimpactofCYP2C9andVKORC1geneticpolymorphismandpatientcharacteristicsuponwarfarindoserequir-ements:proposalforanewdosingregimen[J].Blood,2005,106(7):2329-2333．8.CarlquistJF,HomeBD,MuhlesteinJB,etal.Genotypesofthe