腫瘤CIT診療中國專家共識羅飛

腫瘤化療所致血小板減少癥的診療策略

--中國專家共識解讀區(qū)域產品經理羅飛目前一頁\總數(shù)四十頁\編于點CIT的基本概念腫瘤化療所致血小板減少癥（ChemotherapyInducedThrombocytopeniaCIT）：化療藥物抑制骨髓巨核細胞分裂、分化和增殖，導致的血小板增生低下，末梢血中血小板水平低于100×109/L。通常發(fā)生于化療后3-14天。目前二頁\總數(shù)四十頁\編于點內容目錄CIT概況CIT共識解讀CIT診斷治療目前三頁\總數(shù)四十頁\編于點國外的對于CIT發(fā)生情況的調研一項47,159例美國癌癥門診患者（2000-2007年）的流行病學調查乳腺癌（19.5％），非小細胞肺癌（14.9％），腸癌（11.9％），卵巢癌（3.1％），和頭頸部癌（2.5％）包括鉑類、蒽環(huán)類、吉西他濱、紫杉類為基礎的化療方案共統(tǒng)計75,243個化療周期Clinical

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2009目前四頁\總數(shù)四十頁\編于點各種化療方案均可導致CIT結果顯示，各種化療方案均可導致CIT，其中含吉西他濱及鉑類為主的化療方案更容易發(fā)生CIT，且容易發(fā)生3、4°CITClinical

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2009目前五頁\總數(shù)四十頁\編于點不同瘤種均可發(fā)生CIT按瘤種分類顯示CIT總體發(fā)生率22.36%，NSCLC及血液腫瘤、卵巢癌更容易出現(xiàn)CIT且更容易出現(xiàn)3、4°CIT。Clinical

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2009目前六頁\總數(shù)四十頁\編于點Bassam等調研320名患者接受化療后，隨著化療周期數(shù)累加，血小板減少發(fā)生率逐漸增加。CIT發(fā)生率隨著化療周期數(shù)累加顯著上升Bassametal.AsianPacificJournalofCancerPrevention,Vol12,2011:2841-2845.目前七頁\總數(shù)四十頁\編于點CIT常常導致各種臨床問題A,Hitron,etal.JournalofOncologyPharmacyPractice4(2011):312-319.英國學者AnnaHitron對278個CIT周期進行分析，其中有40個周期（14.3%）出現(xiàn)了與臨床相關的事件。CIT常導致化療減量、延期、甚至終止，影響化療按時足量進行，從而影響療效；目前八頁\總數(shù)四十頁\編于點CIT是抗腫瘤治療中的常見風險之一，不僅增加了患者的醫(yī)療費用，也降低其生活質量。CIT常常導致各種臨床問題目前九頁\總數(shù)四十頁\編于點CIT診療中國專家共識目前十頁\總數(shù)四十頁\編于點中國專家共識的制定CSCO委員會聯(lián)合腫瘤科、血液科及藥學相關專家于2012年3月首次提出，制定中國CIT共識，經多次修改，于2014年11月發(fā)表于《中華腫瘤雜志》，正式形成“腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識

“

目的是為了提高CIT臨床診療水平，促進血小板生長因子的合理用藥。目前十一頁\總數(shù)四十頁\編于點共識一：CIT的診斷與評估PLT<100×109/L病情評估血小板減少嚴重程度Ⅰ度(PLT＞75.0×109/L)Ⅱ度×109/L)Ⅲ度×109/L)Ⅳ度(PLT＜25.0×109/L)Ⅴ度死亡出血嚴重程度有出血癥狀無出血癥狀血液學檢查非化療所致血小板減少化療所致血小板減少癥專家共識2根據(jù)病因進行治療目前十二頁\總數(shù)四十頁\編于點共識二：CIT的治療使用rhTPO/rhIL-11輸注血小板輸注血小板+rhTPO是否出血腫瘤化療所致血小板減少癥PLT<10x109/L是否75×109/L≤PLT＜100×109/L10x109/L≤PLT<75x109/L預防性輸注血小板輸注血小板+rhTPO密切觀察血小板及出血情況注：1、血小板生長因子停藥指征：血小板≥100×109/L或至血小板較用藥前升高50×109/L。2、需做手術者，應根據(jù)需要使用血小板生長因子，提高血小板到需要的水平。如100×109/L>PLT>75×109/L無出血者，需使用使用rhTPO/rhIL-11以達手術要求。3、rhIL-11在腎功能受損患者須減量使用。蒽環(huán)類藥物引起的骨髓抑制，rhIL-11應慎用。4、對于既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動脈疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推薦使用。目前十三頁\總數(shù)四十頁\編于點共識三：CIT的二級預防化療結束后6-24小時內開始使用rhTPO或rhIL-11是否有出血的高風險因素是否PLT<75x109/L時開始使用rhTPO或rhIL-11CIT出血的高風險因素①既往有出血史②化療前血小板計數(shù)<75x109/L③接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環(huán)類等藥物的化療④骨髓浸潤所造成的血小板減少⑤體能評分≥2⑥既往接受過放療，如骨盆、胸骨等注：1、二級預防用藥是針對于前一周期化療后發(fā)生過嚴重血小板降低或有出血風險高的患者，為預防下一個化療周期再發(fā)生嚴重血小板減少或出血，而預防應用血小板生長因子以保證化療順利進行的方法。2、對于上一周期血小板最低值小于50×109/L，已知血小板最低值出現(xiàn)時間者，可在血小板最低值出現(xiàn)的前10-14天注射rhTPO，300U/kg，每日或隔日1次，連續(xù)7-10天。3、rhTPO最佳用藥時機需要進一步探討和嘗試。對于采用GC/GP方案上一周期血小板最低值小于50×109/L者，可以在本周期化療第2、4、6、9日使用rhTPO，300U/kg/次。目前十四頁\總數(shù)四十頁\編于點CIT的診斷與治療目前十五頁\總數(shù)四十頁\編于點血小板是骨髓中巨核細胞裂解，胞質脫落下來，經過血竇進入血液循環(huán)的小塊從原始巨核細胞到釋放入血約需8~10天，巨核細胞產板率：6000+/個；血小板壽命約7-14天；血小板受血液中的血小板生成素（TPO）的調節(jié)，TPO是巨核細胞系的特異性細胞因子。主要來源于肝細胞。其次少量來源于腎、脾、肌肉、腦細胞、骨髓基質細胞TPO還能作用于造血干細胞(HSC)，使HSC處于靜止期，從而避免HSC耗竭。血小板&TPO的生成目前十六頁\總數(shù)四十頁\編于點IL-11主要刺激誘導幼稚巨核細胞的成熟分化目前十七頁\總數(shù)四十頁\編于點巨核細胞凋亡是CIT發(fā)生的關鍵因素ZeunerA.CancerRes.2007,67(10):4767-4773MizuhoOsadaetal.ExperimentalHematology27(1999):131–138原因化療藥抑制骨髓造血干細胞、巨核系祖細胞的增殖。過程引起血小板生成受抑，成熟分化受阻，畸變甚至過度凋亡。結果巨核細胞的畸變、過度凋亡并減少，導致體內血小板減少。目前十八頁\總數(shù)四十頁\編于點診斷標準血小板計數(shù)<100×109/L。發(fā)病前有確切應用某種能引起血小板減少的化療藥物。停藥后血小板減少癥狀減輕或血小板計數(shù)恢復正常。排除其他可導致血小板減少癥的原因（非化療藥物）。伴或不伴出血傾向。重新使用該化療藥后再次出現(xiàn)血小板減少癥。CIT診斷標準與分級依據(jù)2009NCI-CTCAE4.0:1級：75,000-100,000/mm32級：50,000-75,000/mm33級：25,000-50,000/mm34級：<25,000/mm35級：死亡目前十九頁\總數(shù)四十頁\編于點治療方法：輸注血小板血小板生長因子重組人白細胞介素11重組人促血小板生成素（rhTPO）TPO類似物（國內未上市）CIT防治治療目的：

避免血小板計數(shù)最低值小于50,000/μL避免血小板輸注避免出血事件避免化療劑量減少避免化療延遲

目前二十頁\總數(shù)四十頁\編于點優(yōu)點快速有效的增加血小板。減少出血發(fā)病率。降低大出血死亡率。缺點增加血源性感染風險：艾滋、丙肝。反復輸注易致無效輸注。有輸注后免疫反應風險。輸注血小板CIT預防性輸注血小板閾值:2001年ASCO和中國衛(wèi)生部內科輸血指南：

PLT<10x109/LSchifferCA,etal.JClinOncol.2001;19:1519-38中華人民共和國衛(wèi)生部..中國臨床醫(yī)生.2001,29(3):29-30王芳..內科急危重癥雜志.2008.14(2):109-112目前二十一頁\總數(shù)四十頁\編于點輸注血小板美國血液銀行協(xié)會（AABB）發(fā)布輸注血小板的臨床實踐指南：冰凍紅細胞可存放6周，冰凍血漿可保存1年。袋裝血小板“僅能保存5天，同時需要進行感染性疾病的檢測，因而實際保存時間僅為3天左右。鑒于血小板壽命極短，對于醫(yī)院而言，維持足夠患者使用的血小板庫存非常困難，因此輸注血小板不僅費用高昂，而且伴有病毒、細菌污染的風險。PlateletTransfusion:AClinicalPracticeGuidelineFromtheAABB，AnnInternMed，2014目前二十二頁\總數(shù)四十頁\編于點重組人白細胞介素11rhIL-11在大腸桿菌中通過基因重組方法產生的一種促血小板生長因子；可刺激巨核細胞、粒-巨噬細胞、紅細胞的成熟分化；可減少重度血小板減少癥的發(fā)生，縮短其持續(xù)時間；25-50ug/kg，皮下注射，每天一次。馬軍,等.中華腫瘤雜志,2010,32(12):948-950方靜,等。實用臨床醫(yī)學，2005，6(8)：150-152儲大同,等.中國實驗血液學雜志，2001,9(4):314-317劉巍.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學.2007,15(2):281-283目前二十三頁\總數(shù)四十頁\編于點重組人白介素-11說明書目前二十四頁\總數(shù)四十頁\編于點應用時注意患者的心臟功能重組人白介素-11說明書目前二十五頁\總數(shù)四十頁\編于點心動過速血管擴張心悸暈厥心房撲動/顫動NEUMEGA?說明書國外白介素-11說明書警示心臟副作用目前二十六頁\總數(shù)四十頁\編于點重組人白介素-11副作用：鈉水潴留、心律失常等；美國腫瘤護理學會指南（ONS）重點提示：既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動脈疾病史的患者，尤其是老年患者，謹慎使用rhIL-11；蒽環(huán)類藥物為基礎的聯(lián)合化療方案引起的CIT，既往有心臟疾患者應慎用rhIL-11馬軍,等.中華腫瘤雜志,2010,32(12):948-950方靜,等。實用臨床醫(yī)學，2005，6(8)：150-152儲大同,等.中國實驗血液學雜志，2001,9(4):314-317劉巍.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學.2007,15(2):281-283目前二十七頁\總數(shù)四十頁\編于點重組人血小板生成素(rhTPO)為血小板生成的特異性調控因子。調控血小板生成各階段，在體內外均可刺激巨核細胞系的增殖分化。于2005年全球首家上市，特異性升高血小板、減輕CIT和減少輸血。在化療環(huán)境下對巨核細胞有明顯的保護作用。Vadhan-RajS及陸舜等研究顯示提前應用rhTPO可以減少CIT的發(fā)生，從而提高化療療效。推薦劑量300U/kg（相當于1.0ug/kg），皮下注射，每天一次。迄今未發(fā)現(xiàn)rhTPO有中和性抗體。Vadhan-Raj.SeminarsinHematology.2009,46(2):s26-s32李自健，軍醫(yī)進修學院研究生學位論文，2010.Vadhan-Raj,etal.AnnalsofInternalMedicine.1997.126(9):673-681趙永強中華醫(yī)學雜志,2001,81(4):1508-1511徐云華,中華腫瘤雜志,2011,33(5):395-399目前二十八頁\總數(shù)四十頁\編于點rhTPO說明書目前二十九頁\總數(shù)四十頁\編于點鐘輝,閆曉紅,張斌等.癌癥進展,2016.14(10)：1010-1012..提前應用rhTPO和rhIL-11對CIT都有積極預防作用，但rhTPO療效優(yōu)于rhIL-11，化療延遲發(fā)生率較低。納入吉西他濱化療方案治療出現(xiàn)II級及以上血小板減少癥患者74例。采用預防性皮下注射TPO15000U/d(37例)和IL-113mg/d(37例)，

在化療d3、d5、d7、d9給藥，比較兩組血小板變化情況。重組人血小板生成素(rhTPO)目前三十頁\總數(shù)四十頁\編于點重組人血小板生成素治療化療所致血小板減少癥的Meta分析

復旦大學附屬中山醫(yī)院腫瘤內科王妍劉天舒重組人血小板生成素治療腫瘤化療所致血小板減少癥的薈萃分析[J].循證醫(yī)學,2013,13(4):225-229目前三十一頁\總數(shù)四十頁\編于點材料及方法研究設計：檢索國內1977.7-2012.7已發(fā)表的所有平行對照試驗,比較重組人血小板生成素及重組人白細胞介素11兩種治療方法安全性和療效研究對象：惡性腫瘤患者，臨床診斷為腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT），７篇文獻列入目前三十二頁\總數(shù)四十頁\編于點rhTPOvs.rhIL-11（治療后血小板最低值）與rhIL-11相比，rhTP0可改善化療后血小板最低值(p=0.04)統(tǒng)計各試驗rhTPO和rhIL-11組治療后血小板最低值Favoursexperimental：rhTPO

Favourscontrol：rhIL-11重組人血小板生成素治療腫瘤化療所致血小板減少癥的薈萃分析[J].循證醫(yī)學,2013,13(4):225-229目前三十三頁\總數(shù)四十頁\編于點rhTPOvs.rhIL-11（治療后血小板最高值）與rhIL-11相比，rhTPO顯著升高血小板最高值(p<0.00004)統(tǒng)計各試驗rhTPO和rhIL-11組治療后血小板最高值Favoursexperimental：rhTPO

Favourscontrol：rhIL-11重組人血小板生成素治療腫瘤化療所致血小板減少癥的薈萃分析[J].循證醫(yī)學,2013,13(4):225-229目前三十四頁\總數(shù)四十頁\編于點rhTPOvs.rhIL-11（血小板≤50×109/L的持續(xù)時間）與rhIL-11相比，rhTPO顯著縮短血小板≤50×109／L的持續(xù)時間(p<0.00001)化療后血小板≤50×109／L的持續(xù)時間Favoursexperimental：rhTPO

Favourscontrol：rhIL-11重組人血小板生成素治療腫瘤化療所致血小板減少癥的薈萃分析[J].循證醫(yī)學,2013,13(4):225-229目前三十五頁\總數(shù)四十頁\編于點rhTPOvs.rhIL-11（血小板輸注