第九章-甲狀腺功能亢進(jìn)癥

第九章-甲狀腺功能亢進(jìn)癥第一頁，共75頁。1.掌握甲狀腺激素過多時(shí)的病理生理改變，掌握本病的病因分類和發(fā)病機(jī)制。掌握本病的臨床表現(xiàn)（包括特殊臨床表現(xiàn)）、診斷和鑒別診斷、藥物治療原則。掌握甲狀腺功能亢進(jìn)癥危象的診斷和處理原則。2.了解本病同位素治療和外科手術(shù)治療的適應(yīng)癥。講授目的和要求第二頁，共75頁。概述病因發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室和其他檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療講授主要內(nèi)容第三頁，共75頁。概述甲亢(hyperthyroidism)廣義上是指多種原因引起甲狀腺合成和/或釋放過多的甲狀腺激素（thyroidhormone,TH）而導(dǎo)致的以高代謝為主要表現(xiàn)的的一組臨床綜合征，其中以自身免疫紊亂所導(dǎo)致的彌漫性甲狀腺腫伴甲狀腺功能亢進(jìn)Graves病（GD)最常見。

第四頁，共75頁。

甲狀腺毒癥(thyrotoxicosis):組織暴露于過多的甲狀腺激素條件下產(chǎn)生的高代謝綜合征,病因可為甲狀腺合成并分泌的甲狀腺激素過多(甲亢),或甲狀腺因破壞而單純釋放甲狀腺激素過多(甲狀腺炎)或其他原因(如異位甲狀腺組織的功能亢進(jìn)或外源性甲狀腺素的使用等)。甲狀腺功能亢進(jìn)(hyperthyroidisms):狹義上指甲狀腺本身合成并分泌過多的甲狀腺激素,并釋放到血液,產(chǎn)生甲狀腺毒癥。第五頁，共75頁。病因

甲狀腺功能亢進(jìn)一.甲狀腺性甲亢甲狀腺吸碘131率升高:1.彌漫性毒性甲狀腺腫（toxicdiffusegoiter,Gravesdisease，Basedowdisease）2.橋本甲狀腺毒癥(Hashitoxicosis)3.甲狀腺自主高功能腺瘤（Plummer,disease,toxicadenoma）4.多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫(toxicmultinodulargoiter)5.新生兒甲亢(neonatalhyperthyroidism)7.濾泡型甲狀腺癌(Follicularthyroidcancer)8.碘甲亢Ⅰ型甲狀腺吸碘131率降低:6.碘甲亢Ⅱ型（IIH,Jod-Basedow）第六頁，共75頁。二垂體性甲亢(腺瘤或TSH細(xì)胞增生,甲狀腺吸碘131率升高）三HCG相關(guān)甲亢(甲狀腺吸碘131率升高)四甲狀腺炎癥(吸碘率降低）一).亞急性肉芽腫性甲狀腺炎二).亞急性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎三).慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎癥四).產(chǎn)后甲狀腺炎五.人為性甲亢（factitioushyperthyroidism,吸碘率降低）六.卵巢甲狀腺腫(strumaovarii,卵巢畸胎瘤含異位甲狀腺組織,吸碘率降低）在各種原因引起的甲亢中以彌漫性甲狀腺腫伴甲亢（Gravesdisease，Basedowdisease）最常見。占甲亢的80%～95%。第七頁，共75頁。Graves病(GD)的發(fā)病機(jī)制

Graves病是一種器官特異性自身免疫性疾病。臨床表現(xiàn)有：1.毒性彌漫性甲狀腺腫（toxicdiffusegoiter）2.Graves眼病(Gravesophthalmopathy)3.局限性黏液性水腫（localisedmyxedema）和指端粗厚(aropachy)

第八頁，共75頁。

自身免疫甲狀腺內(nèi)有TSH受體(TSHR)特異性的T細(xì)胞浸潤(rùn)，活化后釋放細(xì)胞因子,其中IL-10刺激B細(xì)胞分泌TSH受體抗體（TRAb，IgG1型），也叫TBII(TSH-bindinginhibitoryimmunoglobulin）TRAb有三種(classificationbybiologiceffects)1）TSAb:thyroid-stimulatingantibody2)TSBAb:TSH-stimulatingblockingantibody3)TGI:thyroidgrowthimmunoglobulin第九頁，共75頁。GD免疫異常發(fā)生機(jī)制：1.免疫耐受異常:自身反應(yīng)的T細(xì)胞攻擊甲狀腺組織2.甲狀腺細(xì)胞表面的免疫相關(guān)蛋白（HLA-DR,B7,ICAM-1)異常表達(dá)，使其成為抗原呈遞細(xì)胞(APC)，誘發(fā)加重針對(duì)甲狀腺的自身免疫反應(yīng)。3.遺傳決定的抑制性T細(xì)胞功能缺陷，輔助性T細(xì)胞和B細(xì)胞功能增強(qiáng).GD的甲亢是Th2細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫反應(yīng)。第十頁，共75頁。Graves眼病(GO)的發(fā)病機(jī)制Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng).眼眶后脂肪細(xì)胞表達(dá)TSHR,即為共同抗原。（1）血循環(huán)中識(shí)別甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞和球后成纖維細(xì)胞共同抗原（TSHR）的T淋巴細(xì)胞,浸潤(rùn)眼眶。（2）被激活的T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子,造成球后軟組織炎癥,并刺激成纖維細(xì)胞增殖,分泌大量糖胺聚糖,引起球后眼外肌水腫,部分成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橹炯?xì)胞，球后脂肪浸潤(rùn)。第十一頁，共75頁。環(huán)境因素（1）感染：Yersiniaenterocolitica（2）應(yīng)急:誘發(fā)自身免疫反應(yīng)（3）性激素:女性多見第十二頁，共75頁。遺傳傾向是一種多基因的復(fù)雜遺傳病。與HLA相關(guān)。單卵雙生子的共顯率30%～76%。第十三頁，共75頁。病理1.甲狀腺:甲狀腺彌漫性腫大,淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)2.GO:淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),眼外肌肉腫脹,脂肪細(xì)胞浸潤(rùn),纖維組織增生,糖胺聚糖聚集3.脛前黏液性水腫:纖維組織增生,糖胺多糖聚集第十四頁，共75頁。臨床表現(xiàn)一甲狀腺激素分泌過多的表現(xiàn)(甲狀腺毒癥狀)（一）高代謝癥狀群：產(chǎn)熱和散熱增多，蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物分解加速。（二）神經(jīng)精神系統(tǒng)興奮表現(xiàn)。（三）血管系統(tǒng)：心動(dòng)過速，房性心律失常，房顫,脈壓增大，心臟病。（四）消化系統(tǒng)：胃腸蠕動(dòng)增快；肝臟功能輕度異常。（五）肌肉骨骼系統(tǒng):周期性麻痹,急慢性甲亢肌病，骨質(zhì)疏松。（六）其他(生殖、血液）二甲狀腺腫：彌漫性、質(zhì)軟、無壓痛；動(dòng)脈雜音。第十五頁，共75頁。三突眼（25%～50%）：包括兩種情況。（一）非浸潤(rùn)性（單純性、良性突眼）（1）上瞼攣縮（2）上瞼遲滯（vonGraefer征）（3）瞬目減少（Stellwag征）（4）雙眼向上看時(shí)，前額皮膚不能皺起（Joffroy征）（5）輻輳不良（Mobius征）（6）一般突眼度≤18mm第十六頁，共75頁。

（二）浸潤(rùn)性(惡性突眼):*是Graves病的自身免疫反應(yīng)在眼眶的表現(xiàn)*多見于單側(cè)*和甲亢的發(fā)生不同步,也可見于其他自身免疫性甲狀腺疾病*眼局部癥狀和體征明顯*需要免疫抑制治療

第十七頁，共75頁。美國甲狀腺協(xié)會(huì)Graves眼病的分級(jí)(ATA,NOSPECS)分級(jí)眼部癥狀和體征0(N)無癥狀和體征(Nosignsorsymptoms)1(O)僅有體征,無癥狀(Onlysigns,nosymptoms)2(S)軟組織受累(Softtissueinvolvement)(既有體征又有癥狀,signsandsymptoms）3(P)突眼(Proptosis,＞18mm)4(E)眼外肌受累Extaocularmuscleinvolvement5(C）角膜受累(Cornealinvolvement)6(S)視力喪失Sightloss(opticnerveinvolvement）第十八頁，共75頁。

四其他表現(xiàn)（一）局限性黏液性水腫（脛前黏液性水腫）（二）指端粗厚

第十九頁，共75頁。正常甲狀腺解剖示意圖甲狀腺氣管甲狀腺的位置,甲狀旁腺附著在甲狀腺的背后甲狀軟骨第二十頁，共75頁。第二十一頁，共75頁。甲狀腺CT氣管兩側(cè)較高密度的軟組織影為甲狀腺第二十二頁，共75頁。彌漫性甲狀腺腫甲狀腺左葉,右葉和峽部位彌漫性腫大第二十三頁，共75頁。單純性突眼甲亢患者雙側(cè)眼球?qū)ΨQ性突出,上瞼攣縮第二十四頁，共75頁。浸潤(rùn)性突眼眼球突出,球結(jié)膜充血水腫,眼瞼腫脹第二十五頁，共75頁。Graves眼病眼外肌增粗

雙側(cè)內(nèi)直肌梭形腫脹第二十六頁，共75頁。脛前黏液性水腫(例1)第二十七頁，共75頁。脛前黏液性水腫(例2)第二十八頁，共75頁。脛前黏液性水腫(例3)見于Graves’病病因不明好發(fā)于脛前區(qū)亦可見于足背、趾、踝少數(shù)見于肩背部局部皮膚增厚，突出表面，高低不平無壓痛，淡紅色或淡紫色毛孔粗，內(nèi)陷明顯壓之無凹陷切跡第二十九頁，共75頁。杵狀指Graves’病有指端皮下組織增厚，還可有手指骨骨膜增生第三十頁，共75頁。特殊的臨床表現(xiàn)和類型一甲狀腺危象(thyroidcrisis)是甲狀腺毒癥急性加重的一個(gè)綜合癥.[機(jī)理]1.血液中甲狀腺激素(FT3,FT4)急劇增高[誘因]感染,手術(shù),創(chuàng)傷,放射性碘治療等

第三十一頁，共75頁。[臨床表現(xiàn)]1.高熱，體溫超過39℃，大汗2.心動(dòng)過速，心率超過140次/分，房顫，房撲3.神志障礙，躁動(dòng)，昏迷4.惡心，嘔吐，腹瀉，偶有黃疸6.心衰，肺水腫第三十二頁，共75頁。二甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病由于甲亢長(zhǎng)時(shí)間未控制所并發(fā)的心臟并發(fā)癥,特點(diǎn)為1.心律失常:房顫最常見。10%甲亢發(fā)生房顫2.心臟擴(kuò)大:心房和心室均可擴(kuò)大3.心力衰竭：右心衰或者全心衰第三十三頁，共75頁。

我科49例臨床診斷為甲亢性心臟病患者的資料:1.年齡44.9±13.2歲（16～71歲），男女比例為1∶1（25∶24)2.病程中位數(shù)6年（0.5～30年），約一半患者甲亢治療未超過6月①房性心律失常，以房顫最多，占67.4%（33/49）②心臟擴(kuò)大77.6%（38/49）,多瓣膜返流46.9%（33/49）。③心衰59.2%（29/49），且心衰隨年齡和甲亢病程的增加而增加。第三十四頁，共75頁。三淡漠型甲亢3.消瘦,腹瀉4.房顫,易患甲亢心臟病第三十五頁，共75頁。四T3和T4型甲亢T3型甲亢：T3升高，T4正常，TSH降低。見于缺碘地區(qū)和老年患者（病因可為GD,毒性結(jié)節(jié)和腺瘤）T4型甲亢：T4升高，T3正常，TSH降低。見于碘甲亢和伴全身嚴(yán)重疾病患者。五亞臨床型甲亢多見于疾病的早期和恢復(fù)期間，T4正常，T3正常,TSH降低。第三十六頁，共75頁。六妊娠期甲亢因?yàn)榧谞钕偌に亟Y(jié)合球蛋白增加,所以妊娠期甲狀腺功能異常的診斷主要根據(jù)FT4和FT3以及TSH作出.妊娠相關(guān)甲亢的病因1.一過性妊娠劇吐甲狀腺功能亢進(jìn)(transienthyperthyroidismofhyperemesisgravidarum,THHG),僅發(fā)生于妊娠期間.4.產(chǎn)后甲狀腺炎癥（PPT）第三十七頁，共75頁。七脛前黏液性水腫(pretibialmyxedema)1.為GD相關(guān)自身免疫性病變?cè)谄つw部位的表現(xiàn).2.皮膚增厚，粗，廣泛大小不等的突起不平的結(jié)節(jié)。表面可有汗毛增生，后期皮損融合，似橡皮腿。第三十八頁，共75頁。八Graves眼病（GO,TAO)分級(jí)眼部癥狀和體征0(N)Nosignsorsymptoms1(O)Onlysigns,nosymptoms2(S)Softtissueinvolvement(signsandsymptoms）3(P)Proptosis(＞18mm)4(E)Extaocularmuscleinvolvement5(C)Cornealinvolvement6(S)Sightloss(opticnerveinvolvement）

第三十九頁，共75頁。實(shí)驗(yàn)室和其他檢查一甲狀腺激素二自身抗體三影象學(xué)第四十頁，共75頁。T4,T3和rT3的分子結(jié)構(gòu)

第四十一頁，共75頁。直接反映甲狀腺毒癥的指標(biāo)1.TT4、FT4

2.TT3、FT3

綜合反映甲狀腺合成和分泌甲狀腺激素的指標(biāo)131I攝取率甲狀腺SPECT第四十二頁，共75頁。反映垂體-甲狀腺軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)的指標(biāo)

1.TSH測(cè)定2.TRH興奮試驗(yàn)3.T3抑制試驗(yàn)

第四十三頁，共75頁。下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)圖TRH:thyrotropinreleasinghormone

促甲狀腺素釋放激素TSH:thyroidstimulatinghormone,促甲狀腺素＋:刺激－:抑制下丘腦垂體甲狀腺甲狀腺激素第四十四頁，共75頁。TRH興奮實(shí)驗(yàn)：鑒別甲亢

TSH(mU/L)時(shí)間306090120min正常甲亢靜脈推注人工合成的TRH500μg前、后15、30、60、90和120分鐘分別測(cè)定TSH，，血中TSH在30min可達(dá)高峰，常比基礎(chǔ)值升高2倍（較注射前約增加29.5±12.2mU/L）。注射TRH2～4小時(shí)后，血清TSH水平恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。

第四十五頁，共75頁。131I攝取率24小時(shí)3小時(shí)吸碘率(%)正常甲亢第四十六頁，共75頁。測(cè)定甲狀腺基礎(chǔ)吸碘率：試驗(yàn)當(dāng)日空腹以及口服131I－Nal74～185kBq（2～5uCi）后3、24小時(shí)用同位素計(jì)數(shù)器測(cè)定其甲狀腺的放射性脈沖數(shù)，與標(biāo)準(zhǔn)源比較，求出相對(duì)百分比（吸碘率）。甲狀腺吸131I率：正常值為3小時(shí)5%～25%，24小時(shí)為15％～45％，高峰在24小時(shí)出現(xiàn)。甲亢患者各時(shí)相值均大于正常上限，攝131Ｉ速度加快，部分患者高峰可前移至3小時(shí)。此方法診斷甲亢的符合率可達(dá)90％，但沒有觀察療效的意義。

第四十七頁，共75頁。T3抑制試驗(yàn)

口服甲狀腺素片60mg,tid×14d或T320μg,tid×6d前后分別測(cè)定一次甲狀腺吸碘率，計(jì)算抑制率。抑制率（％）=（第一次24h攝131I率-第二次24h攝131I率）/第一次24h攝131I率×100%第四十八頁，共75頁。也叫TBII(TSH-bindinginhibitoryimmunoglobulin）陽性率75%～96%,平均30%～40%檢測(cè)原理:抗原-抗體反應(yīng),不反映生物活性,因此包括了TSAb(thyroid-stimulatingantibody)和TSBAb(TSH-stimulatingblockingantibody)TRAb第四十九頁，共75頁。TSAb采用轉(zhuǎn)染了人類TSH受體的中國倉鼠卵巢細(xì)胞為效應(yīng)細(xì)胞,測(cè)定cAMP水平陽性率85%～100%眼部CT/MRI診斷GO第五十頁，共75頁。診斷標(biāo)準(zhǔn)

一診斷（一）功能診斷確定甲狀腺毒癥(thyrotoxicosis)1*高代謝臨床表現(xiàn)2*甲狀腺激素水平增高的依據(jù)TT4,FT4(或TT3、FT3)增高及TSH降低（必須測(cè)定）反映垂體甲狀腺軸調(diào)節(jié)異常（多用于病因鑒別診斷）１*TRH興奮試驗(yàn),已經(jīng)被高敏感的TSH測(cè)定所替代２*T3抑制試驗(yàn)第五十一頁，共75頁。(二)病因診斷GD的診斷第五十二頁，共75頁。鑒別診斷

1.是否為甲亢（單純性甲狀腺腫、神經(jīng)癥等鑒別）1)甲狀腺炎癥和hyperthyroidism的鑒別:病史,體檢和I131攝取率和甲狀腺SPECT2)hyperthyroidism病因的鑒別GD/結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫/甲狀腺自主高功能腺瘤

第五十三頁，共75頁?！璆D毒結(jié)節(jié)腺瘤……………………….1生率80%10%5%2PECT均勻性增強(qiáng)灶狀分布僅腫瘤部位增強(qiáng)3超聲波彌漫性腫大多個(gè)結(jié)節(jié)單個(gè)腫瘤,有包膜4GD的其他表現(xiàn)有無無

第五十四頁，共75頁。治療

治療的理論基礎(chǔ)Graves病是一種自身免疫性疾病，有發(fā)作與自發(fā)緩解的傾向（規(guī)律）。治療的基本設(shè)想是在疾病發(fā)作期間將甲狀腺功能維持在正常范圍，同時(shí)等待自身免疫反應(yīng)消退。除非存在嚴(yán)重的有可能威脅到視力的Graves眼病，一般不用免疫抑制劑。Graves病的治療主要牽涉到甲亢和Graves眼病兩方面的治療。

第五十五頁，共75頁。一一般治療：飲食、營(yíng)養(yǎng)、休息，禁用高碘食物或藥物二甲亢的治療:藥物,放射性碘和手術(shù)治療（一）抗甲狀腺藥物治療[1]硫脲類和咪唑類機(jī)理：通過抑制過氧化物酶抑制甲狀腺素合成。用途：主要治療/輔助治療主要藥物:甲硫咪唑(methimazole,MM)丙基硫氧嘧啶(PTU)療程：1～2年第五十六頁，共75頁。

適應(yīng)癥：（1）

病情輕、甲狀腺輕中度腫大（2）年齡在20歲以下，孕婦、年邁體弱或合并嚴(yán)重心、肝、腎等病而不宜手術(shù)者（3）術(shù)前準(zhǔn)備，或手術(shù)后復(fù)發(fā)不宜用I131治療（4）作為放射性I131治療前后的輔助治療評(píng)價(jià)：應(yīng)用最廣，療效肯定，一般不會(huì)引起永久性的甲狀腺功能減退。但僅能獲得40%～60%治愈率，且療程較長(zhǎng)，需1～2年或更長(zhǎng)，停藥后復(fù)發(fā)率較高。藥物的副作用時(shí)有發(fā)生.

第五十七頁，共75頁。給藥方式：逐漸減量方式（back-titrationregimen）控制期---減量期---維持期不良反應(yīng)(前3月多見)：嚴(yán)重的(必須停藥）——粒細(xì)胞缺乏癥剝脫性皮炎中毒性肝炎（黃疸）一般的（對(duì)癥處理）——皮疹白細(xì)胞減少轉(zhuǎn)氨酶輕度升高

第五十八頁，共75頁。

停藥與復(fù)發(fā)問題

復(fù)發(fā)系指甲亢完全緩解，停藥半年以后再度發(fā)生甲亢者。主要在第1年。3年后則明顯減少。停藥前除臨床表現(xiàn)及T3、T4、rT3和TSH正常外，如T3抑制試驗(yàn)和TRH興奮試驗(yàn)正常，血TSAb濃度明顯下降或陰轉(zhuǎn)者復(fù)發(fā)的可能性較小。第五十九頁，共75頁。

[2]碘抑制T4的釋放抑制T4的合成（Wolff-Chaikoffeffect)抑制T4向T3的轉(zhuǎn)化甲狀腺危象手術(shù)前準(zhǔn)備甲亢患者應(yīng)低碘飲食,否則甲亢不易控制

第六十頁，共75頁。

[3]β受體阻滯劑1.改善交感神經(jīng)興奮性增高的癥狀3.131I治療前后及甲狀腺危象4.哮喘、喘息型支氣管炎患者禁用。心衰患者慎用。

第六十一頁，共75頁。

（二）放射性131I治療1原理2適應(yīng)證(1)

中度甲亢、年齡在25歲以上的患者(2)對(duì)抗甲狀腺藥有過敏等反應(yīng)而不能繼續(xù)使用，或長(zhǎng)期治療無效，或治療后復(fù)發(fā)者(3)不宜手術(shù)，或術(shù)后復(fù)發(fā)或不愿手術(shù)者

第六十二頁，共75頁。

3禁忌證（1）妊娠、哺乳期婦女(131I可進(jìn)入胎盤和乳汁)；（2）年齡在25歲以下者；（3）有嚴(yán)重心、肝、腎等功能衰竭或活動(dòng)性肺結(jié)核者；（4）白細(xì)胞在3×109/L以下或中性粒細(xì)胞低于1.5×109／L者；（5）重癥浸潤(rùn)性突眼癥；（6）甲狀腺危象

第六十三頁，共75頁。

4劑量及療效劑量根據(jù)甲狀腺估計(jì)重量及最高攝131I率推算。病情較重者特別是合并甲亢性心臟病伴心衰者先用抗甲狀腺藥物治療3個(gè)月，待癥狀減輕后，停藥3～5d，然后服131I。治療后2～4周癥狀減輕，甲狀腺縮小，體重增加，3～4個(gè)月后60%以上可治愈。如半年后仍末緩解可進(jìn)行第2次治療。

第六十四頁，共75頁。

5并發(fā)癥（1）放射性甲狀腺炎：見于治后7～l0d，個(gè)別可誘發(fā)危象。（2）突眼的變化：不同的患者結(jié)果不一致。（3）甲減：暫時(shí)和永久性第六十五頁，共75頁。（三）手術(shù)治療1.適應(yīng)證

（1）中、重度甲亢，長(zhǎng)期服藥無效，停藥后復(fù)發(fā)，或不愿長(zhǎng)期服藥者；（2）甲狀腺巨大，有壓迫癥狀者；（3）胸骨后甲狀腺腫伴甲亢者；結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢者。第六十六頁，共75頁。

2.禁忌證

（1）較重或發(fā)展較快的浸潤(rùn)性突眼（2）有較重心、肝、腎、肺等合并癥，全身狀況差而不能耐受手術(shù)者（3）妊娠早期(前3月)及晚期(第6月以后)第六十七頁，共75頁。

3.術(shù)前準(zhǔn)備

術(shù)