第十藥物制劑的穩(wěn)定性

第十藥物制劑的穩(wěn)定性第一頁(yè)，共53頁(yè)。第一節(jié)概述一、意義藥物制劑的穩(wěn)定性是考察藥物制劑在制備和貯存期間可能發(fā)生的質(zhì)量變化和影響因素，增加藥物制劑穩(wěn)定性的各種措施，預(yù)測(cè)藥物制劑有效期的方法等。

藥物制劑要求：安全、有效、穩(wěn)定。2第二頁(yè)，共53頁(yè)。第一節(jié)概述藥物制劑的基本要求應(yīng)該是安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物若分解變質(zhì)，不僅可使療效降低，有些藥物甚至產(chǎn)生毒副作用，故藥物制劑穩(wěn)定性對(duì)保證制劑安全有效是非常重要的。現(xiàn)在藥物制劑已基本上實(shí)現(xiàn)機(jī)械化大生產(chǎn)，若產(chǎn)品因不穩(wěn)定而變質(zhì)，則在經(jīng)濟(jì)上可造成巨大損失。因此，藥物制劑穩(wěn)定性是制劑研究、開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)中的一個(gè)重要問(wèn)題。3第三頁(yè)，共53頁(yè)。第一節(jié)概述隨著制藥工業(yè)的發(fā)展，藥物制劑的品種越來(lái)越多，某些抗生素制劑、生化制劑、蛋白多肽類藥物制劑、維生素制劑及某些液體制劑的穩(wěn)定性問(wèn)題甚為突出。注射劑的穩(wěn)定性，更有意義。若將變質(zhì)的注射液注入人體，則非常危險(xiǎn)。藥物產(chǎn)品在不斷更新，一個(gè)新的產(chǎn)品，從原料合成、劑型設(shè)計(jì)到制劑研制，穩(wěn)定性研究是其中最基本的內(nèi)容。我國(guó)已經(jīng)規(guī)定，新藥申請(qǐng)必須呈報(bào)有關(guān)穩(wěn)定性資料。因此，為了合理地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟(jì)效益，必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究。4第四頁(yè)，共53頁(yè)。第一節(jié)概述藥物制劑的穩(wěn)定性除了藥物含量有要求外，還規(guī)定：化學(xué)穩(wěn)定性制劑中的組分，其化學(xué)特性不變，效價(jià)不變；物理穩(wěn)定性外觀、溶解、混懸、乳化等均無(wú)物理性質(zhì)變化；微生物穩(wěn)定性保持無(wú)菌或微生物檢查不超標(biāo)；治療穩(wěn)定性療效無(wú)變化；毒性穩(wěn)定性毒性不增大.目前尚缺乏評(píng)價(jià)方法5第五頁(yè)，共53頁(yè)。二、化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理研究化學(xué)穩(wěn)定性中：藥物降解的機(jī)理；②藥物降解速度的影響因素；③藥物制劑有效期的預(yù)測(cè)及其穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)；④防止（延緩）藥物降解的措施與方法。6第六頁(yè)，共53頁(yè)。藥物降解公式:

K:反應(yīng)速度常數(shù)C:反應(yīng)物濃度n：反應(yīng)級(jí)數(shù)t:反應(yīng)時(shí)間n可以等于0，1，2……稱為零級(jí)、一級(jí)、二級(jí)……反應(yīng)7第七頁(yè)，共53頁(yè)。三、化學(xué)降解主要途徑（一）水解反應(yīng)酯類，酰胺類（二）氧化反應(yīng)（自由基）酚類，烯醇類（三）其它異構(gòu)化，聚合，脫羧8第八頁(yè)，共53頁(yè)。（一）水解反應(yīng)易水解藥物:酯類、酰胺類酯類（包括內(nèi)酯）鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸酯類水解產(chǎn)生酸性物質(zhì)，滅菌后pH下降，有水解9第九頁(yè)，共53頁(yè)。（一）水解反應(yīng)酰胺類（包括內(nèi)酰胺）氯霉素、青霉素類、頭抱菌素類

（不穩(wěn)定的內(nèi)酰胺環(huán)）10第十頁(yè)，共53頁(yè)。（二）氧化反應(yīng)酚類（腎上腺素、左旋多巴等藥物）烯醇類（維生素C）芳胺類（如磺胺嘧啶鈉）吡唑酮類（如氨基比林、安乃近）噻嗪類（如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）光、氧、金屬離子的影響

11第十一頁(yè)，共53頁(yè)。（二）氧化反應(yīng)（一）酚類藥物這類藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。左旋多巴氧化后形成有色物質(zhì)，最后產(chǎn)物為黑色素。左旋多巴用于治療震顫麻痹癥，擬定處方時(shí)應(yīng)采取防止氧化的措施。腎上腺素的氧化與左旋多巴類似，先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。（二）烯醇類藥物維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過(guò)程較為復(fù)雜。在有氧條件下，先氧化成去氫抗壞血酸，然后經(jīng)水解為2、3二酮古羅糖酸，此化合物進(jìn)一步氧化為草酸與L-丁糖酸。12第十二頁(yè)，共53頁(yè)。（二）氧化反應(yīng)（三）其它類藥物芳胺類如磺胺嘧啶鈉。吡唑酮類如氨基比林、安乃近。噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。這些藥物都易氧化，其中有些藥物氧化過(guò)程極為復(fù)雜，常生成有色物質(zhì)。含有碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或D的氧化，是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對(duì)他們的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。13第十三頁(yè)，共53頁(yè)。三、其它反應(yīng)

（一）異構(gòu)化異構(gòu)化一般分光學(xué)異構(gòu)化(opticalisomerization)和幾何異構(gòu)(geometricisomerization)二種。通常藥物異構(gòu)化后，生理活性降低甚至沒(méi)有活性（二）聚合聚合(polymerization)是兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。14第十四頁(yè)，共53頁(yè)。三、其它反應(yīng)

（三）脫羧

對(duì)氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進(jìn)一步氧化變色。普魯卡因水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時(shí)產(chǎn)生二氧化碳，故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳。15第十五頁(yè)，共53頁(yè)。

劑型

穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目。片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時(shí)考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無(wú)沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)。16第十六頁(yè)，共53頁(yè)。滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考察：

性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)、

如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細(xì)度。丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限。糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、有關(guān)物質(zhì)?；鞈覄┬誀?、含量、再懸性、顆粒細(xì)度、有關(guān)物質(zhì)。17第十七頁(yè)，共53頁(yè)。酊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關(guān)物質(zhì)。計(jì)量吸氣霧劑容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳動(dòng)一次的釋放劑量，有效部位藥物沉積量。膜劑性狀、含量、溶化時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性。透皮貼片性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度。搽劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。18第十八頁(yè)，共53頁(yè)。第二節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的

因素和穩(wěn)定化方法影響因素處方因素環(huán)境影響pH值溶劑離子輔料溫度光線空氣濕度藥物制劑的穩(wěn)定性包裝材料影響19第十九頁(yè)，共53頁(yè)。第二節(jié)影響穩(wěn)定性的因素pH值許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。溶液劑受pH值的影響>半固體、固體制劑。20第二十頁(yè)，共53頁(yè)。第二節(jié)影響穩(wěn)定性的因素21第二十一頁(yè)，共53頁(yè)。第二節(jié)影響穩(wěn)定性的因素溶劑溶劑對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響復(fù)雜，無(wú)普通規(guī)律。大多數(shù)情況由于溶劑分子與藥物分子發(fā)生作用，能使降解反應(yīng)中的活化能、頻率因子改變，從而在不同溶劑中降解速度發(fā)生了變化。如：苯巴比妥鈉水溶液易發(fā)生水解，生成降解產(chǎn)物的沉淀而失去療效，故不宜制成水溶液注射劑。英國(guó)藥典：90%丙二醇+10%水溶解。22第二十二頁(yè)，共53頁(yè)。第二節(jié)影響穩(wěn)定性的因素離子及離子強(qiáng)度離子對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響與藥物性質(zhì)有關(guān)：如：鹽酸小檗堿注射劑（濃縮液）若用生理鹽水稀釋，則：鹽酸小檗堿＋Na＋→小檗堿↓＋NaCl此時(shí)，采用葡萄糖注射液來(lái)稀釋較為妥當(dāng)。23第二十三頁(yè)，共53頁(yè)。第二節(jié)影響穩(wěn)定性的因素輔料鈣鹽、鎂鹽對(duì)乙酰水楊酸的影響硬脂酸鈣（鎂）+乙酰水楊酸→乙酰水楊酸鈣（鎂）→pH→乙酰水楊酸分解聚乙二醇加速乙酰水楊酸分解24第二十四頁(yè)，共53頁(yè)。第二節(jié)影響穩(wěn)定性的因素輔料處方中輔料與藥物穩(wěn)定性密切相關(guān)。潤(rùn)滑劑pH值產(chǎn)生水楊酸量mg/h硬脂酸2.620.133滑石粉2.710.133硬脂酸鈣3.750.986硬脂酸鎂4.141.314潤(rùn)滑劑對(duì)阿司匹林水解的影響（30℃）25第二十五頁(yè)，共53頁(yè)。二、外界因素（環(huán)境）（一）溫度

溫度，反應(yīng)速度

T=10℃，反應(yīng)速度加快2--4倍

Arrhenius公式：K=Ae–E/RT

K：反應(yīng)速度常數(shù)，A：頻率因子，E：活化能，R：氣體常數(shù)T：絕對(duì)溫度26第二十六頁(yè)，共53頁(yè)。（一）溫度溫度VantHoff規(guī)則：溫度每升高10℃，反應(yīng)速度增加2～4倍。Arrhenius定量關(guān)系：藥物制劑在溶解、干燥、滅菌等生產(chǎn)過(guò)程中都需要受熱，此時(shí)應(yīng)考慮溫度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。27第二十七頁(yè)，共53頁(yè)。（二）光線波長(zhǎng)越短，能量越大，紫外線

藥物（光敏物質(zhì)）光氧化（光化降解）

2％的降壓藥硝普鈉可耐受115℃熱壓滅菌，5％的硝普鈉葡萄糖注射液，陽(yáng)光下10分鐘分解13.5％，室內(nèi)光線下，半衰期為4小時(shí)。

28第二十八頁(yè)，共53頁(yè)。（三）空氣（氧氣）溶液中、容器中（氧化藥物）

（1）排除氧氣溶液中：煮沸（100℃水中不含氧氣），

惰性氣體飽和溶液。容器中：充惰性氣體（CO2、N2），

抽真空。29第二十九頁(yè)，共53頁(yè)。（三）空氣（2）加入抗氧劑

（強(qiáng)還原劑、鏈反應(yīng)阻斷劑）水溶性：亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鈉、半胱氨酸等油溶性：叔丁基對(duì)羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等注意適用條件30第三十頁(yè)，共53頁(yè)。（三）空氣（2）加入抗氧劑抗氧劑的協(xié)同劑：顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，枸櫞酸、酒石酸等。31第三十一頁(yè)，共53頁(yè)。（四）濕度與水分固體藥物對(duì)水分較為敏感，某些藥物只要有微量的水存在就能加速其分解，如青霉素Ｇ鈉鹽、氨芐青霉素等。臨界相對(duì)濕度（CRH）水溶性藥物在相對(duì)濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當(dāng)相對(duì)濕度增大到一定值時(shí)，吸濕量急劇增加，一般把這個(gè)吸濕量開(kāi)始急劇增加的相對(duì)濕度稱為臨界相對(duì)濕度。CRH越低，表現(xiàn)該藥物越容易吸濕。32第三十二頁(yè)，共53頁(yè)。（五）金屬離子

催化氧化反應(yīng)速度；Cu2+可使維生素C氧化反應(yīng)加快10000倍。避免生產(chǎn)過(guò)程、原輔中帶入，加螯合劑：依地酸鹽(EDTA)、枸櫞酸、酒石酸等33第三十三頁(yè)，共53頁(yè)。（六）包裝材料隔絕熱、光、水、氧，不與藥物反應(yīng)，（1）玻璃，棕色玻璃（2）塑料：透濕、透氣、吸著性（3）金屬（4）橡膠----塞子、墊圈等“裝樣試驗(yàn)”，

34第三十四頁(yè)，共53頁(yè)。直接接觸藥物的包裝材料、容器要求作為藥品包裝的材料，必須取得有關(guān)部門(mén)的批準(zhǔn)，如《藥包材注冊(cè)證書(shū)》。要求：1.無(wú)毒，不與藥物發(fā)生作用；2.無(wú)臭、無(wú)味，不使制劑的氣味發(fā)生改變；3.組分不得脫落或遷移到藥品中；4.對(duì)所包裝的藥物制劑成分不產(chǎn)生吸附。（六）包裝材料35第三十五頁(yè)，共53頁(yè)。第三節(jié)增加藥物制劑穩(wěn)定性辦法一、防止藥物制劑水解的辦法（一）調(diào)節(jié)pH制成藥物在某pH范圍內(nèi)，水解最慢或保持穩(wěn)定，稱為穩(wěn)定pH

加入pH調(diào)節(jié)劑pH調(diào)節(jié)劑：穩(wěn)定性、溶解度、藥效

鹽酸或氫氧化鈉；與藥物性質(zhì)相似的酸或堿：氨茶堿---乙二胺；馬來(lái)酸麥角新堿---馬來(lái)酸緩沖對(duì)—注意廣義酸堿催化36第三十六頁(yè)，共53頁(yè)。一、防止藥物制劑水解的辦法

（二）控制溫度制定合理的工藝條件，控制加熱溶解、滅菌、干燥、濃縮等操作時(shí)的溫度和時(shí)間（三）改變?nèi)軇┗蚩刂扑謱?duì)于易水解的藥物制成液體制劑時(shí)，可部分或全部選用非水溶劑等37第三十七頁(yè)，共53頁(yè)。二、防止藥物制劑氧化的方法（一）減少與空氣的接觸對(duì)于容易氧化的藥物，除去氧或減少與空氣中的氧接觸的機(jī)會(huì)是根本措施（二）避光（三）調(diào)節(jié)pH（四）添加氧化劑和金屬絡(luò)合劑38第三十八頁(yè)，共53頁(yè)。三、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法改進(jìn)劑型及生產(chǎn)工藝制成固體制劑(青霉素----粉針)制成微囊或包合物(維生素A----微囊；薄荷油----包合物)直接壓片或包衣39第三十九頁(yè)，共53頁(yè)。三、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法制成難溶性鹽青霉素G鉀鹽--普魯卡因青霉素G(1:250)改善包裝

40第四十頁(yè)，共53頁(yè)。第四節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)《中國(guó)藥典》收載了藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，申報(bào)新藥必須進(jìn)行穩(wěn)定性研究，考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，確定藥品有效期。41第四十一頁(yè)，共53頁(yè)。藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法留樣觀察法加速實(shí)驗(yàn)法溫度加速試驗(yàn)濕度加速試驗(yàn)光加速試驗(yàn)42第四十二頁(yè)，共53頁(yè)。藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法一、室溫留樣考察按市售包裝，在溫度（252）℃、相對(duì)濕度（6010）%的條件下放置12個(gè)月，每3個(gè)月取樣一次，考察388頁(yè)項(xiàng)目。6個(gè)月的數(shù)據(jù)用于新藥申報(bào)臨床研究，12個(gè)月的數(shù)據(jù)用于申報(bào)生產(chǎn)，12個(gè)月后繼續(xù)考察，以確定藥品的有效期。

反應(yīng)實(shí)際問(wèn)題，但時(shí)間長(zhǎng)，不易及時(shí)糾正43第四十三頁(yè)，共53頁(yè)。二、加速試驗(yàn)（一）溫度加速試驗(yàn)

（1）預(yù)試驗(yàn)供試品開(kāi)口置容器中，60℃放置10天，第5、10天取樣，檢測(cè)穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目，同時(shí)考察風(fēng)化失重情況。

（2）正式試驗(yàn)44第四十四頁(yè)，共53頁(yè)。（一）溫度加速試驗(yàn)（2）正式試驗(yàn)

a常規(guī)試驗(yàn)（固體制劑）

恒溫：40℃，恒濕：RH75%每月取樣分析，

3個(gè)月資料用于新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)，6個(gè)月資料用于申報(bào)生產(chǎn)。

b

經(jīng)典恒溫法（液體制劑）45第四十五頁(yè)，共53頁(yè)。（二）濕度加速實(shí)驗(yàn)恒濕條件:25℃NaCl飽和溶液（相對(duì)濕度75％）,KNO3飽和溶液（相對(duì)濕度92.5％）樣品：去包裝溫度：25C濕度：75%、90%時(shí)間：10天檢查：第5、10天檢查

P388項(xiàng)目+吸濕量46第四十六頁(yè)，共53頁(yè)。（三）光加速實(shí)驗(yàn)供試品開(kāi)口放置在光照儀器內(nèi)，于照度為（4500500）lux條件下，放置10天，于第5、10天取樣，考察388頁(yè)項(xiàng)目，和外