肺癌的術(shù)后輔助治療-課件

肺癌的術(shù)后輔助治療-課件第一頁，共68頁。適應(yīng)人群ⅠA期及非高危ⅠB期患者不適合輔助治療。高危ⅠB腫瘤>4cm臟層胸膜受累Nx（無法評價(jià)淋巴結(jié)形態(tài)）II期以上患者第二頁，共68頁。非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助治療的依據(jù)I、II期患者術(shù)后5年內(nèi)將有1/3和1/2的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。完整切除后的腫瘤負(fù)荷最小微小轉(zhuǎn)移病灶對放療和化療抗拒的克隆最小當(dāng)腫瘤檢測不到時(shí)，其生長速度最快GiogioV,Seagliotti:ASCO2004第三頁，共68頁。圍手術(shù)期治療的策略：NSCLC術(shù)后輔助治療依據(jù)ASCO2009Abs7532：

DC與GC輔助化療對手術(shù)完全切除的NSCLC患者生活質(zhì)量的影響Randomizedtrialofadjuvantchemotherapy(Cx)withcisplatinplusgemcitabine(CG)versuscisplatinplusdocetaxel(CD)inpatients(pts)withcompletelyresectednon-smallcelllungcancer(NSCLC)withqualityoflife(QoL)astheprimaryobjective

F.Barlesietal.第四頁，共68頁。研究設(shè)計(jì)F.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532

入組標(biāo)準(zhǔn)(N＝136)中位年齡：57歲男性占74%采用標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式IB-III期手術(shù)完全切除術(shù)后無主要并發(fā)癥pTNM：32%IB34%II34%III組織分型：55%ADA23%SCCRGC

組（n=67）(吉西他濱1250mg/m2,d1,8；順鉑75mg/m2,d1)DC組（n=69

）（多西他賽75mg/m2,d1；順鉑75mg/m2,d1）

研究終點(diǎn)主要終點(diǎn):

QOL次要終點(diǎn):

PFSOS

安全性

治療成本第五頁，共68頁。GC組生活質(zhì)量評分值(分)DC組DC與GC輔助化療對完全切除的NSCLC患者生活質(zhì)量的影響相似F.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532研究結(jié)果：生活質(zhì)量評分第六頁，共68頁。患者生存率(%)DC與GC輔助化療手術(shù)完全切除的NSCLS患者1年和2年生存率相似GCF.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532P值均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異DCGC研究結(jié)果：1年和2年生存率第七頁，共68頁。研究結(jié)果—安全性不良反應(yīng)發(fā)生率(%)不論血液學(xué)毒性還是非血液學(xué)毒性，DC輔助化療的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于GC，但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性F.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532DCGC第八頁，共68頁。

結(jié)論DC與GC輔助化療對手術(shù)完全切除的NSCLC患者生活質(zhì)量的影響相似DC與GC輔助化療的療效、安全性和改善生活質(zhì)量優(yōu)于已報(bào)道的長春瑞濱+順鉑（VC）方案F.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532第九頁，共68頁。研究分期治療nMST(M)1YS%2YS%3+YS%PLCSG772完全切除II-III期CAP62237541-0.078BCG68166430-LCSG801完全切除T2N0,T1N1CAP1367389-54*0.92OBS1337688-50*Niiranen完全切除T1-3,N0CAP547+年--67*0.05OBS565+年--56*BoothandShepherd,2006CAP:Cyclophosphamide,阿霉素,Cisplatin;BCG:BacillusCalmetteetGuerin;RT:Radiotherapy;*UnpublishedLungCancerStudyGroupdata;OBS:Observation1990年前的輔助化療研究陰性結(jié)果居多1990年前的輔化研究第十頁，共68頁。研究分期治療nMST(M)1YS%2YS%5YS%POhta完全切除III期Vdp9031--350.86OBS9137--41ALPI完全切除I-III期MVP60655--480.59OBS60348--42Park完全切除I期MVP5911.9Y--81.40.19OBS59未達(dá)--74.6Tada完全切除III期(N2)Vdp5936--280.89OBS6036--36BigLung完全或不完全切除I-III期含鉑192----0.90OBS189----1990年代的輔助化療研究仍顯陰性結(jié)果BoothandShepherd,20061990年代的二代長春堿類等輔助化療研究第十一頁，共68頁。WCLC2009Abs.PD12.3.6

IB-IIIA期NSCLC患者手術(shù)完全切除后用或不用多西他賽+卡鉑輔助化療的比較：中國肺癌協(xié)會(huì)CSLC201/TAX210研究最終結(jié)果

AdjuvantdocetaxelpluscarboplatincomparedwithsurgeryonlyinpatientswithcompletelyresectedstageIB-IIIAnon-smallcelllungcancer:finalesultsofCSLC201/TAX210withChineseSocietyofLungCancer

WuYilong,etal

NSCLC術(shù)后輔助化療第十二頁，共68頁。研究設(shè)計(jì)入組標(biāo)準(zhǔn)(N＝82)中位年齡：61歲分期：54.9%IB期

24.4%II期20.7%IIIA期組織分型：62.2%ADA輔助化療組（n=43）Taxotere(75mg/m2)

Carboplatin(AUC=5)3周方案×3個(gè)周期僅手術(shù)組

（N=39)研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：OSORR安全性R*ThistrialwasclosedearlybytheECasadjuvantchemotherapybecameastandardtherapyforresectedNSCLCin2005第十三頁，共68頁。研究結(jié)果—DFS

輔助化療組僅手術(shù)組截尾數(shù)據(jù)截尾數(shù)據(jù)無病生存期（年）累計(jì)生存概率

輔助化療組僅手術(shù)組截尾數(shù)據(jù)截尾數(shù)據(jù)總生存期（年）累計(jì)生存概率中位化療3周期；中位隨訪個(gè)月（）第十四頁，共68頁。2000年后的幾組輔助治療研究IAILJRB10CALGB9633AXJITA入組數(shù)1867482344840TNM分期IB，II，IIIAIB，IIIBIB，II，IIIA聯(lián)合化療以順鉑為主順鉑+諾維本卡鉑+泰素順鉑+諾維本5年無瘤生存率39.4%vs34.3%(5.1%)61%vs48%(13%)61%vs50%(11%)/5年生存率44.5%vs40%(4.5%)69%vs54%(15%)71%vs59%(12%)51.2%vs42.6%(8.6%)第十五頁，共68頁。CALGB9633IB期非小細(xì)胞肺癌手術(shù)切除后以泰素聯(lián)合伯爾定輔助化療的隨機(jī)臨床研究第十六頁，共68頁。CALGB9633T2N0M0IB期NSCLC外科全切除術(shù)切除后4-8周內(nèi)隨機(jī)化觀察聯(lián)合化療泰素：200mg/m2卡鉑：AUC=6治療4個(gè)周期，共12周第十七頁，共68頁。CALGB9633入選標(biāo)準(zhǔn)年齡18歲以上組織學(xué)證實(shí)為NSCLCT2原發(fā)病灶縱隔鏡和/或手術(shù)獲得淋巴結(jié)標(biāo)本N和N2淋巴結(jié)標(biāo)本陰性肺葉切除術(shù)或全肺切除術(shù)第十八頁，共68頁。CALGB9633啟動(dòng)1996年9月5日暫停2003年11月26日2003年11月數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會(huì)（DSMB）按計(jì)劃進(jìn)行中期分析生存期對數(shù)秩檢驗(yàn)p值小于預(yù)期的中止界限D(zhuǎn)SMB推薦研究可提前終止無效假設(shè)不成立入選目標(biāo)384暫停時(shí)入選344（90%）第十九頁，共68頁。輔助化療的實(shí)施隨機(jī)分至化療組的173名患者中共收集到124名患者的數(shù)據(jù)所有4個(gè)周期的實(shí)施85%（105/124）完成4個(gè)周期的輔助化療55%（68/124）完成4個(gè)周期的全量化療劑量調(diào)整完成4個(gè)周期的105名患者中65%（68/105）完成全量化療35%（37/105）需要減少劑量第二十頁，共68頁。CALGB9633總體生存率輔助化療對照組P值人數(shù)1731710.028死亡數(shù)36(20.8%)52(30.4%)1年生存率95%94%2年生存率93%84%3年生存率82%69%4年生存率71%59%第二十一頁，共68頁。CALGB9633：

IB期NSCLC患者輔助化療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)總結(jié)輔助化療顯著降低IB期NSCLC患者的肺癌以及所有原因所致死亡所有原因死亡率降低38%研究第4年生存率絕對值提高12%肺癌死亡率降低49%研究第4年肺癌死亡絕對值降低11%化療卓越的依從性無毒性相關(guān)死亡第二十二頁，共68頁。CALGB9633：

IB期NSCLC患者輔助化療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)總結(jié)北美首次證實(shí)輔助化療對NSCLC人群有效性的隨機(jī)臨床試驗(yàn)是首次正式以卡鉑為基礎(chǔ)的輔助化療方案可以改善生存率的隨機(jī)臨床試驗(yàn)治療依從性高安全可靠，適用于輔助治療唯一一個(gè)針對單一TNM分期內(nèi)屬于可手術(shù)的肺癌患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)第二十三頁，共68頁。Douillardetal,LancetOncol,2006,7(9):719-727IB(T2,N0)IIIIIA(n=840)觀察順鉑＋長春瑞濱5年生存率中位生存期IBIIIIIA總體化療組6252425165.7觀察組6339264343.7隨訪中位隨訪時(shí)間：76個(gè)月非小細(xì)胞肺癌的術(shù)后輔助化療:

ANITA臨床研究第二十四頁，共68頁。IB(T2,N0)II(T1,N1或T2,N1)根治術(shù)后ECOGPS0/1(n=482)觀察(n=240)順鉑＋長春瑞濱(n=242)中位生存期(m)94730.045年生存率(%)69540.003WintonTetal,NEnglJMed,2005,352(25):2589中位隨訪期，年中位隨訪期，年化療組觀察組P值第二十五頁，共68頁。*II-III期患者能得到確切的益處（）IA期患者輔化可能具有潛在的危害（）*JClinOncol2006(abstract7008);24:366s非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療基于以上試驗(yàn)的研究結(jié)果：1、推薦II和III期的NSCLC患者術(shù)后接受含順鉑的化療藥物治療2、高危Ib期進(jìn)行術(shù)后化療第二十六頁，共68頁。免疫組織化學(xué)染色ERCC1（切除修復(fù)交叉互補(bǔ)集團(tuán)1）預(yù)后標(biāo)志物、順鉑療效預(yù)測RRM1（核糖核苷酸還原酶亞單位1）預(yù)后標(biāo)志物、吉西他濱療效預(yù)測1.LungCancer2004,44:3112.NEnglJMed2006,355:983ClinCanRes2004,10(4):1318TS（胸苷酸合酶）培美曲塞療效相關(guān)1.JThoracOncol.2008,3(10):11122.JClinOncol2009,27(15S):Abstr80003.CancerSci.2009,Sep10β-Tubulin（β微管蛋白III）與蛋白微管類化療藥物（紫杉類/長春異花堿）療效有關(guān)EGFRVEGFR、PDGFR?1.MolCancerTher

2005,4(12):20012.ClinCancerRes

2007,13(3):994分子標(biāo)志物與療效預(yù)測基因突變預(yù)測小分子酪氨酸酶抑制劑療效NSCLC術(shù)后輔助治療的優(yōu)勢:

分子病理學(xué)的依據(jù)第二十七頁，共68頁。NER與順鉑耐藥核苷酸切除修復(fù)通路（NucleotideexcisionrepairpathwayNER）是DNA修復(fù)途徑（DNArepairpathway）的一種。NER在正常人體預(yù)防腫瘤發(fā)生起重要作用。人類遺傳性著色性干皮病（XerodermapigmentosumXP）患者中常有NER功能的缺陷。NER可以去除腫瘤細(xì)胞中CDDP-DNA復(fù)合體，修復(fù)受損的DNA，CDDP功能失效。第二十八頁，共68頁。ERCC1與順鉑耐藥DNA修復(fù)機(jī)制包括許多蛋白通路，例如：XRCC1、ERCC1、XRCC3等[1]。ERCC1是第一個(gè)被克隆出來的NER基因[1]。ERCC1-XPF復(fù)合體，可切斷DNA損傷部位5’端，具有同源性重組（Homologousrecobination）、雙鏈斷裂修復(fù)（Double-strandbreakrepair）、鏈內(nèi)交聯(lián)修復(fù)（repairofInterstrandcrosslink）的功能[2]。ERCC1基因在NER中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。避開或抑制ERCC1有可能改善CDDP化療效果。[1]WinscySL,HalderNA,MarshHP,etal.AvariantwithintheDNArepairgeneXPCC3isassociatedwiththedevelopmentofmelanomaskincancer.CancerRes.2000.60:5612-5616[2]WestervedA,HoeijmakersTHJ,vanDuinM,etal.MolecularcloningofahumanDNArepairgene.Nature.1984.310:425-429第二十九頁，共68頁。β-tubulin與紫杉醇耐藥紫杉醇的耐藥機(jī)制包括：化療的泵出（P-glycoprotein介導(dǎo)）、微管蛋白結(jié)構(gòu)的改變。由ClassIII(Hβ4基因產(chǎn)物)和β微管蛋白組成的微管與普通微管蛋白（unfractionatedtubulin）組成的微管相比對紫杉醇不敏感[1]。β微管蛋白的突變會(huì)導(dǎo)致腫瘤對紫杉醇的耐藥，并影響紫杉醇的化療效果，所以β-tubulin基因的狀態(tài)是判斷NSCLC對Paclitaxel療效較為敏感的指標(biāo)。[1]RanganathanS,BenetatosCA,ColarussoPJ,etal.Alteredbeta-tubulinisotypeexpressioninpaclitael-resistanthumanprostatecarcinoma[J].BrJCancer,1998,77:562-566第三十頁，共68頁。一線治療第三十一頁，共68頁。一線治療的適應(yīng)人群鉑類為主的兩藥聯(lián)合化療EGFR突變，一線運(yùn)用吉非替尼。第三十二頁，共68頁。吉非替尼與卡鉑/紫杉醇兩聯(lián)化療相比用于臨床選擇的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療的隨機(jī)開放III期研究(IPASS)

莫樹錦,1

吳一龍,2SumitraThongprasert,3

楊志新,4儲(chǔ)大同,5NagahiroSaijo,6HaiyiJiang,7ClaireWatkins,8AlisonArmour,8MasahiroFukuoka9

1香港中文大學(xué);2廣東省人民醫(yī)院;3MaharajNakornChiangMaiHospital,ChiangMai,Thailand;4臺(tái)大醫(yī)院;5中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院;6NationalCancerCentreHospitalEast,Chiba,Japan;7AstraZeneca,Osaka,Japan;8AstraZeneca,Macclesfield,UK;9KinkiUniversity,Osaka,JapanESMO2008

第三十三頁，共68頁。研究設(shè)計(jì)吉非替尼(250mg/天)卡鉑

(AUC5或6)/紫杉醇

(200mg/m2)

3周#1:1隨機(jī)入組

*不吸煙：吸煙數(shù)目<100支;輕度的曽吸煙者：

戒煙15年且吸煙量10年包;#最多6個(gè)周期

吉非替尼治療進(jìn)展后使用卡鉑/紫杉醇治療入組條件未經(jīng)過化療年齡≥18歲腺癌非吸煙或已戒煙的輕度吸煙*生存預(yù)期

≥12周PS0-2可測量的IIIB/IV主要研究終點(diǎn)

無疾病生存期(非劣效性)次要研究終點(diǎn)

客觀緩解率

總生存

生活質(zhì)量

疾病相關(guān)癥狀

安全性與耐受性探索性研究

生物標(biāo)記

EGFR基因突變EGFR基因拷貝數(shù)目EGFR蛋白表達(dá)研究終點(diǎn)第三十四頁，共68頁。研究結(jié)論本研究超過了主要研究終點(diǎn)，證實(shí)了吉非替尼組PFS優(yōu)于卡鉑/紫杉醇組然而，這種療效隨著隨訪時(shí)間而有所變化。在前6個(gè)月C/P占優(yōu)勢，在后16個(gè)月中G占優(yōu)勢，這種現(xiàn)象可能是由于EGFR突變陽性和陰性的患者的療效不同而引起的EGFR突變是吉非替尼組優(yōu)于卡鉑/紫杉醇組的強(qiáng)有力的預(yù)測性生物標(biāo)記物吉非替尼組的客觀緩解率優(yōu)于卡鉑/紫杉醇兩個(gè)治療組的總生存近似(生存的后續(xù)研究正在進(jìn)行中，而且生存的結(jié)果受后續(xù)治療的影響)第三十五頁，共68頁。維持治療第三十六頁，共68頁。概念維持治療一線治療4～6個(gè)周期之后，假如無疾病進(jìn)展，運(yùn)用至多一種一線治療曾用藥物維持治療換藥維持治療一線治療4～6個(gè)周期之后，若無疾病進(jìn)展，運(yùn)用另一種不包括在一線方案中的藥物維持治療目前尚無證據(jù)支持傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物可用于持續(xù)維持治療第三十七頁，共68頁。持續(xù)維持治療藥物貝伐單抗4～6個(gè)周期含鉑兩藥化療結(jié)合貝伐單抗治療后應(yīng)用；西