肺部真菌感染的治療

肺部真菌感染的治療第一頁，共91頁。老年肺部真菌感染（病）

?臨床治療實踐復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院瞿介明教授第二頁，共91頁。肺部真菌感染的治療肺部真菌感染的定義、流行病學(xué)及病原學(xué)肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)肺部真菌感染的治療第三頁，共91頁。侵襲性真菌感染的定義侵襲性真菌感染是指穿透通常無菌狀態(tài)的人體淺表組織侵犯至人體深部組織器官的真菌感染發(fā)生取決于外界致病因素和人體免疫力的相互作用第四頁，共91頁。肺部真菌感染的定義侵襲性肺部真菌感染（?。瞚nvasivepulmonaryfungalinfections（diseases）,IPFI，IPFD〕支氣管肺部真菌感染不包括真菌寄生和過敏所引起的肺部改變真菌寄生：慢性肺部疾病、免疫功能正常者痰液真菌培養(yǎng)陽性大多為真菌在呼吸道寄生,或稱為定植過敏：真菌作為過敏原引起支氣管哮喘發(fā)作如變應(yīng)性支氣管肺曲霉病第五頁，共91頁。肺部真菌感染的分類原發(fā)性免疫功能正常有或無臨床癥狀的肺部真菌感染繼發(fā)性伴有宿主因素和(或)免疫功能受損的肺部真菌感染臨床上較為常見第六頁，共91頁。肺部真菌感染的流行病學(xué)院內(nèi)真菌感染發(fā)病率逐年上升第七頁，共91頁。肺部真菌感染的流行病學(xué)易感因素所占比例（%）年齡老化（大于60歲）65靜脈高營養(yǎng)100皮質(zhì)激素使用47.3使用免疫抑制劑38.2氣管切開或插管22.6使用廣譜抗生素超過7天80.1住院日長（超過30天）90.9導(dǎo)尿或留置尿管59.7院內(nèi)真菌感染的易感因素（李從榮等統(tǒng)計）第八頁，共91頁。肺部真菌感染的流行病學(xué)高危人群逐年增加白血病等惡性血液疾病獲得性免疫缺陷綜合征骨髓干細(xì)胞移植實體器官移植癌癥放療化療廣譜抗菌藥物長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑廣泛應(yīng)用第九頁，共91頁。侵襲性肺部真菌感染的病原學(xué)引起IPFI常見的真菌念珠菌屬曲霉屬隱球菌屬接合菌(主要指毛霉)肺孢子菌第十頁，共91頁。肺部真菌感染的流行病學(xué)第十一頁，共91頁。肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)確診++++臨床診斷+++—擬診++——注:1)原發(fā)者可無宿主因素

2)肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性(除外肺孢子菌)侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)，中國實用內(nèi)科雜志，2006，26（21）：1748-51第十二頁，共91頁。宿主因素宿主因素:外周血中性粒細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞計數(shù)<0.5×109/L,且持續(xù)>10d體溫>38℃或<36℃,并伴有以下情況之一:①之前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少(>10d);②之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療;③有侵襲性真菌感染病史;④患有艾滋病;⑤存在移植物抗宿主病的癥狀和體征;⑥持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上;⑦有慢性基礎(chǔ)疾病或外傷、手術(shù)后長期住ICU、長期使用機(jī)械通氣、體內(nèi)留置導(dǎo)管、全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等。第十三頁，共91頁。臨床特征肺部感染臨床特征:主要特征:(1)侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學(xué)特征為:早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實變影,數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征,10～15d后肺實變區(qū)液化、壞死,出現(xiàn)空腔陰影或新月征。(2)肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學(xué)特征為:兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象,伴有低氧血癥。次要特征:(1)肺部感染的癥狀和體征。(2)影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤影。(3)持續(xù)發(fā)熱96h,經(jīng)積極的抗菌治療無效。第十四頁，共91頁。微生物學(xué)檢查微生物學(xué)檢查:(1)合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲,真菌培養(yǎng)2次陽性(包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌)(2)支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲,真菌培養(yǎng)陽性。(3)合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性。(4)支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。(5)血液標(biāo)本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(GM)檢測(ELISA法)連續(xù)2次陽性。(6)血液標(biāo)本真菌細(xì)胞壁成分1,3-β-D葡聚糖抗原(G試驗)連續(xù)2次陽性。(7)血液、胸液標(biāo)本隱球菌抗原陽性第十五頁，共91頁。侵襲性肺部真菌感染的

臨床處理程序侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)，中國實用內(nèi)科雜志，2006，26（21）：1748-51第十六頁，共91頁。肺部真菌病的治療抗真菌藥物簡介肺部真菌感染的抗真菌藥物治療肺部真菌感染的綜合治療第十七頁，共91頁?？拐婢幬锏姆诸惣白饔脵C(jī)制大環(huán)多烯類丙烯胺類唑類棘白菌素類其他類第十八頁，共91頁。大環(huán)多烯類作用機(jī)制:與真菌細(xì)胞膜中特有的脂質(zhì)麥角固醇結(jié)合,膜屏障功能受損,細(xì)胞內(nèi)重物質(zhì)外漏,破壞細(xì)胞的正常代謝而抑制生長干擾細(xì)胞膜的通透性不可逆抑制膜上ATP酶的功能氧化損傷免疫調(diào)節(jié)作用第十九頁，共91頁。大環(huán)多烯類主要藥物:兩性霉素B兩性霉素B的新劑型兩性霉素B脂質(zhì)體:AmB包裹在含磷脂的脂質(zhì)微粒兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物(ABLC):AmB與磷脂復(fù)合構(gòu)成帶狀結(jié)構(gòu)兩性霉素B膠體分散劑(ABCD):AmB與膽固醇硫酸酯結(jié)合形成小脂質(zhì)片狀物制霉菌素第二十頁，共91頁。丙烯胺類作用機(jī)制:特異性抑制麥角固醇合成的關(guān)鍵酶——角鯊烯環(huán)氧化酶，阻止麥角固醇合成，角鯊烯堆積于膜內(nèi)，致胞膜脆性增加而破裂，細(xì)胞死亡。主要藥物：特比萘芬第二十一頁，共91頁。唑類作用機(jī)制：通過對細(xì)胞色素P450依賴性酶羊毛甾醇14α-去甲基酶的作用，有效地抑制了麥角固醇的合成，致甲基化的固醇堆積抑制細(xì)胞色素氧化酶與過氧化物酶與其他生物靶位結(jié)合，抑制脂肪酸脫氫酶直接干擾細(xì)胞膜的屏蔽功能抑制呼吸鏈和氧化酶系，致有毒性的過氧化物在真菌體內(nèi)積蓄等第二十二頁，共91頁。唑類主要藥物：咪唑類：咪康唑，酮康唑，外用治療淺部真菌感染三唑類：伊曲康唑，氟康唑，伏立康唑，沙康唑（R-66905），ravuconazole（ER-30346）第二十三頁，共91頁。棘白素類作用機(jī)制：抑制β-(1,3)-D-葡萄糖合成，破壞真菌細(xì)胞壁的完整和滲透平衡，達(dá)到溶胞作用哺乳動物的細(xì)胞缺乏細(xì)胞壁和1,3-β-D-葡聚糖的合成酶,對真菌細(xì)胞具有較高特異性,能迅速殺滅真菌,而對人體正常細(xì)胞影響不大主要藥物：卡泊芬凈(Cancidas)

，米卡芬凈，阿尼芬凈第二十四頁，共91頁。其他類灰黃霉素：競爭性干擾真菌DNA合成，用于皮膚癬菌病5-氟胞嘧啶（5-FC）：轉(zhuǎn)運(yùn)到真菌細(xì)胞內(nèi)，在胞嘧啶脫氨酶作用下成具代謝作用的5-FU，取代真菌RNA上的脲嘧啶，干擾或抑制蛋白質(zhì)和氨基酸的合成。多與AmB聯(lián)合應(yīng)用。第二十五頁，共91頁。臨床常用抗真菌藥物抗菌譜主要藥物適應(yīng)證抗真菌低活性或無活性兩性霉素B及其脂質(zhì)體曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等土曲霉、癬菌伊曲康唑曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等鐮刀霉活性低，接合菌無效氟胞嘧啶隱球菌、念珠菌（包括非白念珠菌）對其他真菌耐藥氟康唑白念珠菌、光滑念珠菌、隱球菌克柔念珠菌、曲霉無活性伏立康唑念珠菌、隱球菌、曲霉、鐮刀霉、組織胞漿菌等接合菌無活性卡泊芬凈曲霉菌、念珠菌新型隱球菌、鐮刀霉、毛霉無活性第二十六頁，共91頁。肺部真菌感染的治療預(yù)防治療Prophylaxis經(jīng)驗治療Empiricaltherapy臨床診斷治療Preemptivetherapy確診治療Targetedtherapy第二十七頁，共91頁。預(yù)防治療核心依據(jù)異基因干細(xì)胞移植患者感染雙峰模式：早高峰：移植物植入前3周與粒細(xì)胞缺乏、免疫抑制及黏膜損傷等因素相關(guān)致病真菌：念珠菌屬與曲霉菌屬晚高峰：移植物植入3個月左右與移植物抗宿主反應(yīng)及其處理相關(guān)致病真菌：曲霉菌屬第二十八頁，共91頁。預(yù)防治療——臨床實踐氟康唑伊曲康唑米卡芬凈其他抗真菌藥物：兩性霉素B脂質(zhì)體，SMZ-TMP第二十九頁，共91頁。預(yù)防治療——氟康唑應(yīng)用于侵襲性念珠菌病的預(yù)防氟康唑：400mg/d口服或靜脈應(yīng)用對非白念珠菌和曲霉等真菌活性較差長期預(yù)防用藥易導(dǎo)致耐藥真菌的產(chǎn)生第三十頁，共91頁。預(yù)防治療——氟康唑針對氟康唑預(yù)防性治療的臨床試驗1992年Goodman等1995年Slavin等1999年Winston等GoodmanJL,WinstonDJ,GreefieldRA,etal.Acontrolledtrialoffluconazoletopreventfungalinfectionsinpatientsundergoingbonemarrowtransplantation.NEnglJMed,1992,326(13):845-851SlavinMA,OsborneB,AdamsR,etal.Efficacyandsafetyoffluconazoleprophylaxisforfungalinfectionsaftermarrowtransplantationaprospective,randomized,double2blindstudy.JInfectDis,1995,171(6):1545-1552KandaY,YamamotoR,ChizukaA,etal.Prophylacticactionoforalfluconazoleagainstfungalinfectioninneutropenicpatients:ameta2analysisof16randomized,controlledtrials.Cancer,2000,89(7):1611-1625第三十一頁，共91頁。氟康唑預(yù)防組與對照組系統(tǒng)性真菌感染發(fā)病率第三十二頁，共91頁。氟康唑與對照組真菌所致死亡率第三十三頁，共91頁。預(yù)防治療——伊曲康唑應(yīng)用于念珠菌、曲霉菌的預(yù)防用法及用量：伊曲康唑口服液（400mg/d）分2次口服伊曲康唑（200mg/d)靜脈滴注注意造血干細(xì)胞移植患者出現(xiàn)胃腸道不適注意與環(huán)磷酰胺、長春新堿、環(huán)孢素間相互作用第三十四頁，共91頁。預(yù)防治療——伊曲康唑針對預(yù)防性應(yīng)用伊曲康唑的研究2003年Winston等2003年Sharpe等2003年Glasmacher等預(yù)防性應(yīng)用伊曲康唑的meta分析第三十五頁，共91頁。預(yù)防治療——伊曲康唑Winton等比較移植后預(yù)防用藥伊曲康唑組和氟康唑組100天后的效果伊曲康唑組:d1-d2:400mg/dd3-d14:200mg/d靜滴;后改400mg/d口服氟康唑組:400mg/d靜滴或口服多元回歸分析:OR=0.3(p=0.02),伊曲康唑的預(yù)防與真菌感染減少密切相關(guān)

WinstonDJ,MaziarzRT,ChandrasekarPH,etal.Intravenousandoralitraconazoleversusintravenousandoralfluconazoleforlong-termantifungalprophylaxisinallogeneichematopoieticstem-celltransplantrecipients.Amulticenter,randomizedtrial.AnnInternMed,2003,138(9):705-713第三十六頁，共91頁。氟康唑與伊曲康唑預(yù)防性治療后真菌感染的發(fā)病率與相關(guān)死亡率*

WinstonDJ,MaziarzRT,ChandrasekarPH,etal.Intravenousandoralitraconazoleversusintravenousandoralfluconazoleforlong-termantifungalprophylaxisinallogeneichematopoieticstem-celltransplantrecipients.Amulticenter,randomizedtrial.AnnInternMed,2003,138(9):705-713第三十七頁，共91頁。預(yù)防治療——伊曲康唑2003年Sharpe雙盲隨機(jī)對照試驗入選病例：71例療程8周用法及用量：5mg/kg*dSharpeMD,GhentC,GrantD,etal.Efficacyandsafetyofitraconazoleprophylaxisforfungalinfectionsafterorthotopiclivertransplantation:aprospective,randomized,double-blindstudy.Transplantation,2003,76(6):977-983第三十八頁，共91頁。2003年Sharpe雙盲隨機(jī)對照試驗SharpeMD,GhentC,GrantD,etal.Efficacyandsafetyofitraconazoleprophylaxisforfungalinfectionsafterorthotopiclivertransplantation:aprospective,randomized,double-blindstudy.Transplantation,2003,76(6):977-983第三十九頁，共91頁。2003年Glasmacher等Meta分析對13個有關(guān)血液系統(tǒng)疾病應(yīng)用伊曲康唑預(yù)防治療的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行系統(tǒng)資料分析病例總數(shù)達(dá)3597例GlasmacherA,PrenticeA,GorschluterM,etal.Itraconazolepreventsinvasivefungalinfectionsinneutropenicpatientstreatedforhematologicmalignancies:evidencefromameta2analysisof3597patients.JClinOncol,2003,21(24):4615-4626第四十頁，共91頁。預(yù)防用藥后侵襲性霉菌感染患病率顯著下降第四十一頁，共91頁。預(yù)防用藥后侵襲性酵母菌感染患病率顯著下降第四十二頁，共91頁。預(yù)防用藥后侵襲性曲菌感染患病率下降，但與對照組無顯著性差異第四十三頁，共91頁。預(yù)防用藥呈量-效關(guān)系第四十四頁，共91頁。預(yù)防治療——米卡芬凈2004年vanBurik等多中心雙盲隨機(jī)對照試驗882例自體或異基因造血干細(xì)胞移植患者用法及用量：米卡芬凈組：50mg/d或1mg/kg*d（體重<50kg）氟康唑組：400mg/d或8mg/kg*d（體重<50kg）總體有效率：米卡芬凈組優(yōu)于氟康唑組（p=0.03,95%CI0.9%-12%）VanBurikJH,RatanatharathornV,StepanDE,etal.Micafunginversusfluconazoleforprophylaxisagainstinvasivefungalinfectionsduringneutropeniainpatientsundergoinghematopoieticstemcelltransplantation.ClinInfectDis,2004,39(10):1407-1416第四十五頁，共91頁。預(yù)防治療——肺孢子菌肺炎肺孢子菌肺炎（PCP）CD4細(xì)胞絕對計數(shù)<0.2*109/L未進(jìn)行SMZ-TMP預(yù)防治療發(fā)生PCP的機(jī)會是進(jìn)行預(yù)防治療者的9倍長期預(yù)防用藥PCP發(fā)生率低建議：CD4細(xì)胞絕對計數(shù)<0.2*109/L，SMZ-TMP（磺胺甲噁唑400mg，甲氧芐啶80mg），1-2次/天，2片/次第四十六頁，共91頁。預(yù)防治療——其他抗真菌藥物兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈及特定的霧化吸入制劑伏立康唑卡泊芬凈MattiuzziGN,KantarjianH,FaderlS,etal.AmphotericinBlipidcomplexasprophylaxisofinvasivefungalinfectionsinpatientswithacutemyelogenousleukemiaandmyelodysplasticsyndromeundergoinginductionchemotherapy.Cancer,2004,100(3):581-589MonforteV,GavaldaJ,RomanA,etal.Pharmacokineticsandefficacyofnebulizedambisome(N2LAB)inlungtransplantation(LT).Programandabstractsofthe44thInterscienceConferenceofAntimicrobialAgentsandChemotherapy;October302November2,2004;Washington,DC.AbstractM21042UllmannAJ,LiptonJH,VesoleDH,etal.Posaconazole(POS)vsfluconazole(FLU)forprophylaxisofinvasivefungalinfections(IFIs)inallogeneichematopoieticstemcelltransplant(HSCT)recipientswithgraft2versus2hostdisease(GVHD):resultsofamulticentertrial.Programandabstractsofthe45thInterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChenmotherapy;December16219,2005;Washington,DC.AbstractM2716SiwekGT,PfallerMA,PolgreenPM,etal.Incidenceofinvasiveaspergillosisamongallogeneichematopoieticstemcelltransplantpatientsreceivingvoricanazoleprophylaxis.DiagnMicrobiolInfectDis,2006,55(3):209-212MattiuzziGN,AlvaradoG,GilesFJ,etal.Open2label,randomizedcommparisonofitraconazoleversuscaspofunginforprophylaxisinpatientswithhematologicmalignancies.AntimicrobAgentsChemother,2006,50(1):143-147第四十七頁，共91頁。預(yù)防治療——推薦方案艾滋病患者外周血CD4+<200μL或出現(xiàn)口咽部念珠菌病時,應(yīng)用復(fù)方磺胺甲口惡唑(SMZ-TMP)預(yù)防肺孢子菌肺炎外周血CD4+<50μL時亦可用氟康唑或伊曲康唑口服預(yù)防隱球菌病對異體或自體HSCT受者,推薦口服SMZ-TMP2片,每日1次,預(yù)防性用藥。于移植前2～3周開始服藥,至植入后6個月;若持續(xù)接受免疫抑制劑患者或慢性移植物抗宿主病患者,預(yù)防用藥應(yīng)予繼續(xù)對實體器官移植受者,術(shù)后可用氟康唑或伊曲康唑口服液預(yù)防真菌感染,療程視病情而定第四十八頁，共91頁。經(jīng)驗治療——臨床實踐兩性霉素B氟康唑卡泊芬凈兩性霉素B脂質(zhì)體伊曲康唑伏立康唑第四十九頁，共91頁。經(jīng)驗治療——兩性霉素Ｂ1982年P(guān)izzo等1989年歐洲腫瘤治療研究協(xié)作組（EORTC）：兩性霉素B組（0.6mg/kg*d）與安慰劑組第五十頁，共91頁。1982年P(guān)izzo等：粒細(xì)胞缺乏伴不明原因持續(xù)發(fā)熱經(jīng)驗治療PizzoPA,RobichaudKJ,GillFA,etal.Empiricantibioticandantifungaltherapyforcancerpatientswithprolongedfeverandgranulocytopenia.AmJMed,1982,72(1):101-111第五十一頁，共91頁。1989年EORTC：化療致粒細(xì)胞缺乏的經(jīng)驗治療*EORTC.Empiricantifungaltherapyinfebrilegranulocytopenicpatients.EORTCInternationalAntimicrobialTherapyCooperativeGroup.AmJMed,1989,86(6):668-672第五十二頁，共91頁。經(jīng)驗治療——兩性霉素B多元回歸分析——以下有顯著療效：兩性霉素B對未進(jìn)行預(yù)防治療的患者粒細(xì)胞嚴(yán)重缺乏有臨床感染存在年齡>15歲FDA首次批準(zhǔn)抗真菌藥物的臨床經(jīng)驗治療兩性霉素B是經(jīng)驗治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”第五十三頁，共91頁。經(jīng)驗治療——氟康唑2000年Winstone等應(yīng)用氟康唑(400mg/d靜滴,1次/d)經(jīng)驗性治療158例受試者,對照組159例接受兩性霉素B(0.5mg/kg·d)治療2組受試者約84%為急性白血病和骨髓移植患者WinstonDJ,HathornJW,SchusterMG,etal.Amulticenter,randomizedtrialoffluconazoleversusamphotericinBforempiricantifungaltherapyoffebrileneutropenicpatientswithcancer.AmJMed,2000,108(4):282-289第五十四頁，共91頁。經(jīng)驗治療——氟康唑臨床結(jié)果：總有效率真菌感染率總死亡率不良反應(yīng)發(fā)生率*由于不良反應(yīng)引起死亡率$兩性霉素B67%6%3%81%7%氟康唑68%8%5%13%1%*p=0.001,$p=0.005WinstonDJ,HathornJW,SchusterMG,etal.Amulticenter,randomizedtrialoffluconazoleversusamphotericinBforempiricantifungaltherapyoffebrileneutropenicpatientswithcancer.AmJMed,2000,108(4):282-289第五十五頁，共91頁。經(jīng)驗治療——卡泊芬凈2004年Walsh等主持的一項26個國家116個中心參加的大規(guī)模雙盲隨機(jī)對照試驗入選病例：94.2%為血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者卡泊芬凈組：556例，首劑70mg，次日起50mg/d，靜滴兩性霉素B脂質(zhì)體組：539例，3mg/kg·d，靜滴WalshTJ,TepplerH,DonowitzGR,etal.CaspofunginversusliposomalamphotericinBforempiricalantifungaltherapyinpatientswithpersistentfeverandneutropenia.NEnglJMed,2004,351(14):1391-1402第五十六頁，共91頁。經(jīng)驗治療——卡泊芬凈臨床結(jié)果：總有效率真菌感染發(fā)病率用藥7天后生存率基線感染治療有效率基線相關(guān)病死率卡泊芬凈33.9%5.2%92.6%51.9%11%兩性霉素B脂質(zhì)體33.7%4.5%89.2%25.9%44%P=0.05P=0.04P<0.01WalshTJ,TepplerH,DonowitzGR,etal.CaspofunginversusliposomalamphotericinBforempiricalantifungaltherapyinpatientswithpersistentfeverandneutropenia.NEnglJMed,2004,351(14):1391-1402第五十七頁，共91頁。經(jīng)驗治療——其他藥物1999年Walsh等AmB脂質(zhì)體與AmB2001年Boogaerts等伊曲康唑與AmB2002年Walsh等伏立康唑與AmB脂質(zhì)體從循證角度，療效沒有明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的兩性霉素B，但安全性均較前都有顯著改善·WalshTJ,FinbergRW,ArndtC,etal.LiposomalamphotericinBforempiricaltherapyinpatientswithpersistentfeverandneutropenia.NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseasesMycosesStudyGroup.NEnglJMed,1999,340(10):764-771··BoogaertsM,WinstonDJ,BowEJ,etal.IntravenousandoralintraconazoleversusamphotericinBdeoxycholateasempiricalantifungaltherapyforpersistentfeverinneutropenicpatientswithcancerwhoarereceivingbroad-spectrumantibacterialtherapy.Arandomized,controlledtrial.AmJMed,2001,135(6):412-422·WalshTJ,PappasP,WinstonDJ,etal.VoriconazolecomparedwithliposomalamphotericinBforempiricalantifungaltherapyinpatientswithneutropeniaandpersistentfever.NEnglJMed,2002,346(4):225-234第五十八頁，共91頁。經(jīng)驗治療——指征符合臨床擬診條件：宿主條件臨床特征第五十九頁，共91頁。經(jīng)驗治療——推薦方案應(yīng)綜合考慮廣譜、有效、安全和效價比等因素選擇抗真菌藥物第六十頁，共91頁。臨床診斷治療又稱先發(fā)治療（pre-emptivetherapy）基于如肺部高分辨CT的早期特征性改變、血清曲霉特異性抗原、血清真菌特異性抗原、PCR等分子生物學(xué)方法的特異性檢測第六十一頁，共91頁。臨床診斷治療——臨床實踐2005年Maertens等對136例次血液系統(tǒng)腫瘤或干細(xì)胞移植后出現(xiàn)持續(xù)粒細(xì)胞缺乏患者進(jìn)行前瞻性研究，117例次出現(xiàn)發(fā)熱，經(jīng)合適的抗菌藥物治療后，仍有30例次患者持續(xù)發(fā)熱，11例次熱退后再度發(fā)熱。41例未予抗真菌藥物治療，進(jìn)行GM試驗、肺部高分辨CT、BAL真菌培養(yǎng)。GM試驗2次陽性、肺部CT有特征性改變、BAL培養(yǎng)真菌陽性者接受抗真菌藥物治療結(jié)果：所有曲霉感染均在接受治療范圍內(nèi)，僅1例接合菌感染未接受。MaertensJ,TheunissenK,VerhoefG,etal.Galactomannanandcomputedtomography-basedpreemptiveantifungaltherapyinneutropenicpatientsathighriskforinvasivefungalinfection:aprospectivefeasibilitystudy.ClinInfectDis,2005,41(9):1242-1250第六十二頁，共91頁。臨床診斷治療優(yōu)點：減少經(jīng)驗性抗真菌藥物的應(yīng)用及其相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，費(fèi)用明顯降低缺點：GM和BG試驗有其局限性，不能檢測出接合菌和隱球菌，也不能鑒定具體菌屬和菌種第六十三頁，共91頁。臨床診斷治療——指征符合臨床診斷治療條件：宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查第六十四頁，共91頁。臨床診斷治療——推薦方案對存在有宿主因素的患者開展系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測包括每周2次胸部X線攝片CT掃描真菌培養(yǎng)真菌抗原檢測。如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果,按臨床診斷IPFI,立即開始抗真菌治療藥物選擇參考所檢測到的真菌種類而定第六十五頁，共91頁。確診治療肺曲霉病肺毛霉病肺念珠菌病肺隱球菌病肺孢子菌病第六十六頁，共91頁。肺曲霉病過敏性支氣管肺曲霉?。ˋBPA）：急性期：潑尼松40-60mg/d穩(wěn)定期：潑尼松0.5mg/(kg·d),2周后改為隔日給藥，持續(xù)2-3月，吸入性激素不能預(yù)防ABPA的急性加重糖皮質(zhì)激素聯(lián)合伊曲康唑第六十七頁，共91頁。肺曲霉病曲霉球（aspergilloma）：無癥狀或癥狀輕微者可進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察有癥狀，不宜或拒絕手術(shù)可試用藥物，AmB和伊曲康唑可用反復(fù)咯血或存在影響預(yù)后的危險因素時，手術(shù)切除肺功能不能而受手術(shù)，控制大咯血，支氣管動脈栓塞第六十八頁，共91頁。肺曲霉病繼發(fā)性肺曲霉?。↖PA）：傳統(tǒng)治療為兩性霉素B(或含脂制劑)目前通常選用伊曲康唑治療危重患者亦可選擇伏立康唑或卡泊芬凈必要時可聯(lián)合2種不同類型的抗真菌藥物治療第六十九頁，共91頁。肺毛霉菌疾病特點：發(fā)生于有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，如白血病或惡性腫瘤接受抗生素、免疫抑制治療的患者急性或亞急性起病，癥狀無特異性，病情嚴(yán)重，進(jìn)展快病變部位的血管有血栓形成和梗死，伴有咯血及比較劇烈的胸痛暴發(fā)性起病者，易經(jīng)血行播散療效差死亡率極高第七十頁，共91頁。肺毛霉菌原發(fā)病及對癥治療：1、立即控制糖尿病2、盡量避免使用廣譜抗菌藥物3、將免疫抑制劑、特別是糖皮質(zhì)激素減至最小劑量4、加強(qiáng)全身支持治療第七十一頁，共91頁。肺毛霉菌抗真菌治療：1、盡早使用大劑量兩性霉素B（1）常規(guī)給藥方案：AmB1-5mg無菌注射用水溶解5%GS100-250ml靜滴每日或隔日增加5mg直到1-1.5mg/(kg·d)病情穩(wěn)定或明顯改善隔日給藥一次劑量一般2-5g第七十二頁，共91頁。肺毛霉菌（2）快速遞增法：AmB1mg無菌注射用水溶解5%GS100ml靜滴數(shù)小時后用10-15mg靜脈滴注病情穩(wěn)定或明顯改善隔日給藥一次劑量一般2-5g每12小時增加1次劑量至治療劑量第七十三頁，共91頁。肺毛霉菌兩性霉素B用藥注意事項：1、AmB不能深于生理鹽水2、藥物濃度不宜超過10mg/100ml3、靜脈滴注時間應(yīng)大于6小時第七十四頁，共91頁。肺毛霉菌2、其他抗真菌藥物治療：兩性霉素B脂質(zhì)體療效與AmB相仿，對腎毒性小，用于腎功能有損害的患者國外報道，氟康唑、伊曲康唑單獨使用對毛霉菌無效AmB聯(lián)合利福平、吡咯類、氟胞嘧啶等治療，未證實對該病有效，應(yīng)根據(jù)藥敏第七十五頁，共91頁。肺毛霉菌其他治療：1、局灶性肺毛霉菌病手術(shù)切除2、其他部位：如鼻腦、皮膚接合菌病、需積極清創(chuàng)，四肢深部組織感染一般需要截肢第七十六頁，共91頁。肺念珠菌病菌種推薦藥物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈光滑念珠菌兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑、氟康唑近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈熱帶念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈克柔念珠菌卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑、兩性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈第七十七頁，共91頁。肺念珠菌病支持療法：加強(qiáng)營養(yǎng)糾正免疫缺陷糾正粒細(xì)胞減少去除誘因第七十八頁，共91頁。肺隱球菌病1、抗真菌藥物治療：免疫狀態(tài)癥狀輕重藥物療程HIV陰性無癥狀者觀察病情變化或選用輕癥治療方案6-12個月輕到中癥者氟康唑200-400mg/d重癥者同腦膜炎治療HIV陽性輕到中癥者氟康唑200-400mg/d終身重癥者同腦膜炎治療肺隱球菌病治療第七十九頁，共91頁。肺隱球菌病免疫狀態(tài)治療時期藥物療程HIV陰性誘導(dǎo)期AmB0.7-1.0mg/(kg·d)，聯(lián)合5-FC100mg/(kg·d)2周鞏固期氟康唑400mg/d10周HIV陽性誘導(dǎo)期AmB0.7-1.0mg/(kg·d)，聯(lián)合5-FC100mg/(kg