第六章膽堿受體激動藥和作用于膽堿脂酶藥演示文稿

第六章膽堿受體激動藥和作用于膽堿脂酶藥演示文稿目前一頁\總數(shù)六十二頁\編于九點優(yōu)選第六章膽堿受體激動藥和作用于膽堿脂酶藥目前二頁\總數(shù)六十二頁\編于九點一、M、N膽堿受體激動藥

乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)

[來源]1.內(nèi)源性：Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。2.人工合成：藥用的Ach為人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也難通過血腦屏障，進(jìn)入胃腸道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有當(dāng)大劑量靜脈注射時才能出現(xiàn)藥理作用。目前三頁\總數(shù)六十二頁\編于九點1.1M樣作用由于Ach在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差，無臨床實用價值。Ach主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。1.1.1心血管系統(tǒng)1.1.2平滑肌1.1.3腺體1.1.4眼目前四頁\總數(shù)六十二頁\編于九點1.1.1心血管系統(tǒng)1.血管舒張：血壓下降，激動M3，EDRF釋放，鄰近平滑肌細(xì)胞松弛2.心率減慢：竇房結(jié)舒張期自動去極延緩，復(fù)極化電流增加，延長動作電位達(dá)閾值時間3.減慢傳導(dǎo)能力：延長房室結(jié)與蒲氏纖維不應(yīng)期4.減弱心肌收縮力：對心房的抑制大于心室5.縮短心房不應(yīng)期：迷走神經(jīng)作用目前五頁\總數(shù)六十二頁\編于九點1.1.2平滑肌1.胃腸道：+，增加胃腸平滑肌蠕動，促進(jìn)分泌2.泌尿道：增加泌尿道平滑肌蠕動，膀胱括約肌舒張3.支氣管、膽道：收縮目前六頁\總數(shù)六十二頁\編于九點1.1.3腺體：促進(jìn)分泌，汗、淚、唾液、氣管腺體、消化道腺體等1.1.4眼：虹膜括約肌、睫狀肌收縮

縮瞳

調(diào)節(jié)近視

滴眼液目前七頁\總數(shù)六十二頁\編于九點1.2N樣作用1.2.1激動N1-R：腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞+，釋放NA，平滑肌收縮，腺體分泌、心肌收縮力增加、小血管收縮，BP上升1.2.2激動N2-R：骨骼肌+，收縮目前八頁\總數(shù)六十二頁\編于九點1.3

中樞作用CNS存在膽堿能神經(jīng)元，釋放Ach大腦：M-R；脊髓：N-R擬膽堿藥：增進(jìn)記憶M-R阻斷藥：鎮(zhèn)靜、健忘、全麻目前九頁\總數(shù)六十二頁\編于九點二、M膽堿受體激動藥毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)[藥理作用]作用機(jī)制：選擇性(直接)激動M受體，產(chǎn)生M樣作用。對眼睛和腺體的作用明顯，對心血管的影響小。目前十頁\總數(shù)六十二頁\編于九點2.1.對眼睛的作用1.縮瞳興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。目前十一頁\總數(shù)六十二頁\編于九點2.降低眼內(nèi)壓房水產(chǎn)生及回流目前十二頁\總數(shù)六十二頁\編于九點房水出路目前十三頁\總數(shù)六十二頁\編于九點目前十四頁\總數(shù)六十二頁\編于九點3.調(diào)節(jié)痙攣睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。

睫狀肌

懸韌帶

晶狀體目前十五頁\總數(shù)六十二頁\編于九點2.2

對腺體作用：皮下注射10~15mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌2.3

平滑?。?，腸道、支氣管、子宮、膀胱及膽道收縮2.4

心血管系統(tǒng)：心率短暫減慢，機(jī)理不詳目前十六頁\總數(shù)六十二頁\編于九點[臨床應(yīng)用]主要用于眼科，不作全身應(yīng)用1.青光眼毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。特點：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。目前十七頁\總數(shù)六十二頁\編于九點

閉角型(angle-closureglauconma充血性青光眼)：前房角間隙狹窄

青光眼

開角型(open-closureglauconma單純性青光眼)：小梁內(nèi)皮細(xì)胞變性、脫落或增生，網(wǎng)眼變窄或閉塞目前十八頁\總數(shù)六十二頁\編于九點2.虹膜炎：與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連3.口腔干燥：口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥目前十九頁\總數(shù)六十二頁\編于九點[不良反應(yīng)]眼科局部用藥無明顯不良反應(yīng)。劑量過大或口服給藥時可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼筟注意]滴眼時應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用目前二十頁\總數(shù)六十二頁\編于九點三、N膽堿受體激動藥煙堿(Nicotine,尼古?。焿A是煙葉(tobacco)中的主要成分。國產(chǎn)曬煙中含煙堿3~8%，經(jīng)加工制成烤煙后含煙堿1~2%。目前二十一頁\總數(shù)六十二頁\編于九點[毒性作用]臨床上無實用價值，毒理上有很大的意義劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg,一支煙卷約含半個致死量的煙堿(20~30mg)，一支雪茄煙含煙堿量100~150mg。煙堿在粘膜極易吸收，吸收后80~90%在體內(nèi)破壞，少部分以原形從腎排出。目前二十二頁\總數(shù)六十二頁\編于九點[藥理作用]小劑量興奮,大劑量抑制。1、對N1受體興奮2、對N2受體興奮3、長期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。目前二十三頁\總數(shù)六十二頁\編于九點毛果蕓香堿無下列哪種作用

Ａ、降低眼內(nèi)壓

Ｂ、調(diào)節(jié)麻痹

Ｃ、調(diào)節(jié)痙攣

Ｄ、縮瞳

Ｅ、吸收后可使腺體分泌

增加

目前二十四頁\總數(shù)六十二頁\編于九點毛果蕓香堿的作用是

Ａ、縮瞳、降低眼內(nèi)壓

Ｂ、擴(kuò)瞳、減少腺體分泌

Ｃ、擴(kuò)瞳、增加腺體分泌

Ｄ、縮瞳、升高眼內(nèi)壓

Ｅ、縮瞳、調(diào)節(jié)麻痹

目前二十五頁\總數(shù)六十二頁\編于九點第二節(jié)膽堿脂酶抑制劑膽堿酯酶(cholinesterase,ChE)

乙酰膽堿酯酶(真性膽堿酯酶

acetylcholinesterase,AChE)ChE水解快

突觸后膜、紅細(xì)胞、肌

假性膽堿酯酶（丁酰膽堿酯酶

Bu-ChE

pseudocholinesterase)

膠質(zhì)細(xì)胞、血漿、肝目前二十六頁\總數(shù)六十二頁\編于九點Glu:谷氨酸

Ser:絲氨酸

His:組氨酸

目前二十七頁\總數(shù)六十二頁\編于九點抗膽堿酯酶藥易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明等抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類藥目前二十八頁\總數(shù)六十二頁\編于九點一、易逆性抗膽堿酯酶抑制劑

新斯的明(neostigmine)親和力大分解緩慢作用持久目前二十九頁\總數(shù)六十二頁\編于九點1.1新斯的明(neostigmine)人工合成品，具有季胺基團(tuán)[體內(nèi)過程]1、不易通過血腦屏障，無中樞作用；不易透過角膜，對眼睛無明顯作用。目前三十頁\總數(shù)六十二頁\編于九點2、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險性。注射后5~10min起作用，維持2~4h

3、在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解，部分以原形腎排

目前三十一頁\總數(shù)六十二頁\編于九點[作用機(jī)制]1、抑制AchE，使Ach增加，產(chǎn)生M和N樣作用2、直接激動N2受體3、促進(jìn)運動神經(jīng)末梢釋放Ach目前三十二頁\總數(shù)六十二頁\編于九點[藥理作用]1、對胃腸平滑肌及膀胱平滑肌的興奮作用較強(qiáng)，+，收縮2、對骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)抗AChE；直接與N2-R結(jié)合，+3、對心血管、腺體、眼睛及支氣管平滑肌的作用最弱，-目前三十三頁\總數(shù)六十二頁\編于九點[臨床應(yīng)用]1、重癥肌無力：自身免疫性疾病，緩解2、術(shù)后腹脹氣和尿潴留：增加腸蠕動及膀胱張力3、陣發(fā)性室上性心動過速：不是首選4、肌松藥解毒：筒箭毒堿目前三十四頁\總數(shù)六十二頁\編于九點[不良反應(yīng)]1、治療量時副作用小2、過量時膽堿能危象(cholinergiccrisis)：重癥肌無力的病人，短時間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌震顫和無力阿托品對抗M樣癥狀3、嚴(yán)重過量，中樞癥狀：呼吸衰竭、心臟停搏4、本品禁用于支氣管哮喘、機(jī)械性腸梗阻和泌尿道梗阻的病人目前三十五頁\總數(shù)六十二頁\編于九點1.2毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大目前三十六頁\總數(shù)六十二頁\編于九點[作用機(jī)制]抑制AchE，使Ach增加，通過Ach興奮虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓。目前三十七頁\總數(shù)六十二頁\編于九點特點：1、主要用于治療青光眼，但不作首選藥2、作用快、強(qiáng)、持久，可維持1~2天3、局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛，長期用藥，病人不易耐受目前三十八頁\總數(shù)六十二頁\編于九點4、本品為叔胺類化合物，無季胺結(jié)構(gòu)，易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制5、本品對M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重，大劑量中毒時可引起呼吸麻痹目前三十九頁\總數(shù)六十二頁\編于九點二、難逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷酸酯類(organophosphates)主要為農(nóng)業(yè)及環(huán)境殺蟲劑、神經(jīng)毒氣易揮發(fā)、脂溶性高呼吸道、消化道粘膜、完整皮膚吸收目前四十頁\總數(shù)六十二頁\編于九點分布：全身，肝臟最多

生物轉(zhuǎn)化：

氧化——毒性增強(qiáng)

水解——毒性降低

排泄：腎目前四十一頁\總數(shù)六十二頁\編于九點[中毒機(jī)制]有機(jī)磷酸酯類為“不可逆性”ChE抑制劑與ChE牢固結(jié)合并使之失活導(dǎo)致Ach在突觸間隙大量蓄積,產(chǎn)生擬膽堿作用如不及時搶救,酶發(fā)生“老化”.目前四十二頁\總數(shù)六十二頁\編于九點膽堿酯酶老化（aging）中毒時間過久，磷?；憠A脂酶的磷?；鶊F(tuán)上的一個烷氧基可能斷裂，形成更為穩(wěn)定的單烷氧基磷?；憠A脂酶；或由于中毒酶的蛋白質(zhì)部分發(fā)生了立體結(jié)構(gòu)的改變，使中毒的酶不能活化必須等待新生膽堿酯酶目前四十三頁\總數(shù)六十二頁\編于九點

磷?；憠A酯酶解救原則一旦中毒，盡快！持續(xù)搶救！目前四十四頁\總數(shù)六十二頁\編于九點[急性中毒癥狀]輕─M樣癥狀中─N樣癥狀重─N樣+中樞癥狀目前四十五頁\總數(shù)六十二頁\編于九點M樣癥狀1、眼：瞳孔縮小,視物模糊2、腺體：流涎,大汗,口吐白沫3、呼吸系統(tǒng)：支氣管平滑肌收縮，呼吸困難目前四十六頁\總數(shù)六十二頁\編于九點4、胃腸道：惡心,嘔吐,腹

瀉,腹痛

5、泌尿系統(tǒng)：大小便失

禁

6、心血管：心率減慢及

血壓下降。目前四十七頁\總數(shù)六十二頁\編于九點N樣癥狀1、+N1-R

心率加快,血壓升高2、+N2-R

肌束顫動,抽搐,無力,甚至呼吸肌麻痹目前四十八頁\總數(shù)六十二頁\編于九點中樞癥狀先興奮后抑制不安、震顫、譫妄、昏迷血管運動中樞抑制

BP下降呼吸中樞麻痹

呼吸停止目前四十九頁\總數(shù)六十二頁\編于九點解救原則清洗皮膚、洗胃阿托品

M樣癥狀、一部分中樞癥狀合用AchE復(fù)活劑

N樣癥狀目前五十頁\總數(shù)六十二頁\編于九點一般處理注意1.清洗皮膚忌用熱水2.洗胃灌腸宜用NS或2%NaHCO33.敵百蟲中毒忌用堿性液4.對硫磷中毒忌用高錳酸鉀洗胃目前五十一頁\總數(shù)六十二頁\編于九點特效治療1.輕癥單用阿托品,反復(fù),阿托品化2.中度以上及早加用解磷定,反復(fù)用藥3.根據(jù)病情調(diào)整劑量目前五十二頁\總數(shù)六十二頁\編于九點[慢性中毒]多發(fā)生于長期接觸農(nóng)藥的人員血中AChE活性持續(xù)明顯下降臨床表現(xiàn)：神經(jīng)衰弱、腹脹、多汗；偶見肌束顫動及瞳孔縮小缺乏有效措施預(yù)防為主目前五十三頁\總數(shù)六十二頁\編于九點慢性中毒的預(yù)防嚴(yán)格執(zhí)行農(nóng)藥生產(chǎn)、管理制度加強(qiáng)勞動防護(hù)及安全知識教育等目前五十四頁\總數(shù)六十二頁\編于九點

目前五十五頁\總數(shù)六十二頁\編于九點第三節(jié)膽堿酯酶復(fù)活劑

（cholinesterasereactivators）作用：使受抑的膽堿酯酶恢復(fù)活性應(yīng)用：解救有機(jī)磷酸酯類中毒代表藥物：碘解磷定（派姆，PAM-I）氯磷定（PAM-