第十五章藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂演示文稿

第十五章藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂演示文稿中國藥科大學(xué)藥物分析教研室目前一頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)中國藥科大學(xué)藥物分析教研室優(yōu)選第十五章藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂目前二頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家對藥品質(zhì)量、規(guī)格及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)第一節(jié)概述1制定藥品標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義目前三頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)藥品標(biāo)準(zhǔn)的類型國家藥品標(biāo)準(zhǔn)臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)暫行、試行藥品標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)目前四頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)1

《中華人民共和國藥品管理法》1984年9月20日通過。 由中華人民共和國第九屆全國人民代表大會常務(wù)委員會第二十次會議于2001年2月28日修訂通過，2001年12月1日起施行。 第三十二條規(guī)定：藥品必須符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)；

國家藥品標(biāo)準(zhǔn)

國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》和藥品標(biāo)準(zhǔn)為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。目前五頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)

是國家監(jiān)督管理藥品質(zhì)量的法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)； 藥典收載的品種具有療效確切、生產(chǎn)成熟、產(chǎn)品穩(wěn)定的特點(diǎn)；《中華人民共和國藥典》

中國藥典所有上市藥品均應(yīng)有藥品標(biāo)準(zhǔn)，未全部收載于中國藥典目前六頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)2臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

研制的新藥，為保證臨床用藥的安全和使臨床的結(jié)論可靠，必須制訂臨時性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門（SFDA）藥品審評中心批準(zhǔn)該標(biāo)準(zhǔn)僅在臨床試驗(yàn)期間有效，并且僅供研制單位與臨床試驗(yàn)單位使用目前七頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行兩年后，如果藥品質(zhì)量穩(wěn)定，該藥經(jīng)申請轉(zhuǎn)為正式生產(chǎn)時，藥品標(biāo)準(zhǔn)叫“試行藥品標(biāo)準(zhǔn)”新藥經(jīng)臨床試驗(yàn)或使用后報試生產(chǎn)時，這時制訂的藥品標(biāo)準(zhǔn)叫“暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)”試行藥品標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行兩年后，如果藥品質(zhì)量仍然穩(wěn)定，經(jīng)SFDA主管部門批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為“國家藥品標(biāo)準(zhǔn)”暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)試行藥品標(biāo)準(zhǔn)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)3暫行、試行藥品標(biāo)準(zhǔn)

目前八頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)4企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，屬于非法定標(biāo)準(zhǔn)，它僅在本廠或本系統(tǒng)的管理上有約束力企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)各指標(biāo)不得低于(大都高于)法定標(biāo)準(zhǔn)的要求，主要是增加了檢驗(yàn)項(xiàng)目或提高了限度標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，在企業(yè)創(chuàng)優(yōu)、企業(yè)競爭、保護(hù)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品、以及嚴(yán)防假冒等方面均起到了重要作用國外較大的企業(yè)均有企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，且技術(shù)保密目前九頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)藥品監(jiān)督管理部門：中國藥品生物制品檢定所/地方藥品檢驗(yàn)所 國家藥典委員會 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的機(jī)構(gòu)和有關(guān)部門藥品標(biāo)準(zhǔn)首先由研制/生產(chǎn)單位研究起草，報送藥品監(jiān)督管理部門修訂/制訂。分別負(fù)責(zé)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的起草與復(fù)核、審定、發(fā)布目前十頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)中國藥品生物制品檢定所地方藥品檢驗(yàn)所國家藥典委員會國家食品藥品監(jiān)督管理局分別負(fù)責(zé)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的起草與復(fù)核、審定、發(fā)布藥品標(biāo)準(zhǔn)首先由研制/生產(chǎn)單位研究起草，報送藥品監(jiān)督管理部門修訂/制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的機(jī)構(gòu)和有關(guān)部門藥品監(jiān)督管理部門目前十一頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)藥品研究生產(chǎn)單位藥品檢驗(yàn)所使用單位藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂或修訂的有關(guān)部門：a.藥品生產(chǎn)的工藝路線，使用的原輔料，操作條件，生產(chǎn)過程中可能引入的雜質(zhì)；

b.儲存中降解產(chǎn)物以及藥品穩(wěn)定性情況；

c.產(chǎn)品大量的測試考察數(shù)據(jù)：質(zhì)量、安全性、有效性藥品質(zhì)量檢驗(yàn)的法定專業(yè)機(jī)構(gòu)。要深入研究生產(chǎn)單位了解生產(chǎn)工藝、操作管理、產(chǎn)品質(zhì)量動態(tài)，以及生成記錄、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和留樣觀察材料等；還要了解藥品臨床使用中的療效和有無不良反應(yīng)醫(yī)院和其他醫(yī)療單位。藥物安全、有效性再評價、不良反應(yīng)監(jiān)測目前十二頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)1).安全有效性

安全：毒副反應(yīng)小 藥物的毒副反應(yīng)：既可能是由藥物本身造成，也可能是由引入的雜質(zhì)所造成。 對有毒雜質(zhì)均應(yīng)嚴(yán)格控制他們含量限度。 藥物本身有毒性時，應(yīng)制訂嚴(yán)格的臨床使用方案、監(jiān)測方法、明確應(yīng)急措施。制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原則目前十三頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)有效：療效肯定 藥物晶型或異構(gòu)體的不同，其藥效、生物利用度等可能迥然不同，對臨床療效有較大影響。 存在多晶型或異構(gòu)狀態(tài)的藥物，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)制訂相應(yīng)控制指標(biāo)。

目前十四頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)e.g.無味氯霉素有下列晶型：

A型（型）：穩(wěn)定型在腸道內(nèi)難以被酯酶水解，很難吸收，生物活性很低。

B型（型）：亞穩(wěn)定型易被酯酶水解，溶出速度比A型快，易吸收，血濃為A型的7倍，療效高。

C型：不穩(wěn)定型，可轉(zhuǎn)化為A型。

1975年前生產(chǎn)的均為無效A晶型。

現(xiàn)在無味氯霉素混懸液中規(guī)定A晶型不得過10%，可采用IR法，NFXIII版最先增加了X-射線衍射法目前十五頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)2).針對性 要從生產(chǎn)工藝、流通、使用各個環(huán)節(jié)了解影響藥品質(zhì)量的因素，有針對性地規(guī)定檢測項(xiàng)目。 要充分考慮使用的要求，針對不同劑型規(guī)定檢測項(xiàng)目及確定合理的限度。一般注射用藥質(zhì)量指標(biāo)要求最高，外用藥稍寬。如：溴丙胺太林(PropanthelineBromide)片劑中須檢查有關(guān)物質(zhì)水解物：9-呫噸酸

目前十六頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)鹽酸氟西泮FlurazepamHydrochloride1-(-(二乙氨基)乙基)-5-(-氟苯基)-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓--酮二鹽酸鹽5-氯-2-(2-二乙氨基乙氨基)-2′-氟二苯甲酮7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮目前十七頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)鹽酸氟西泮FlurazepamHydrochloride有關(guān)物質(zhì)檢查取本品，加甲醇制成每1ml中含0.10g的溶液，作為供試品溶液。另取7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮和5-氯-2-(2-二乙氨基乙氨基)-2-氟二苯甲酮鹽酸鹽對照品。分別加甲醇制成每1ml中含0.1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(附錄ⅤB)，吸取上述三種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，用乙醚-二乙胺(150∶4)為展開劑，色譜缸四周貼附濾紙預(yù)先用展開劑平衡后，棄去，換入新配的展開劑，立即展開，展開后，取出置室溫放置5分鐘，即用新配的展開劑按同方向重復(fù)展開一次，取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品溶液如顯與對照品溶液相應(yīng)的雜質(zhì)斑點(diǎn)，其顏色與對照品溶液的主斑點(diǎn)比較，不得更深(0.1％)。

目前十八頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)

3).先進(jìn)性 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用的方法與技術(shù)，根據(jù)項(xiàng)目需要，應(yīng)盡可能采用較先進(jìn)的方法與技術(shù)。 例如：中國藥典（2005年版二部）已采用的儀器分析法有：UV、IR、GC、HPLC、HPCE、LC-MS、NMR、TLC、AA及Flu法，被采用的次數(shù)遠(yuǎn)比以前幾版藥典要高得多。 已有國外標(biāo)準(zhǔn)的藥物，制訂的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)達(dá)到或超過國外標(biāo)準(zhǔn)的水平。目前十九頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)4).規(guī)范性

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂，要按照國家食品藥品監(jiān)督管理局制訂的基本原則、基本要求與統(tǒng)一格式進(jìn)行

綜上所述，對藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂或修訂，必須堅(jiān)持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、不斷完善”的原則，使標(biāo)準(zhǔn)能起到保證藥品質(zhì)量和促進(jìn)對外貿(mào)易的作用目前二十頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)5、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基本步驟文獻(xiàn)調(diào)研

掌握研制藥物在國內(nèi)外藥典收載情況、國內(nèi)外文獻(xiàn)中所發(fā)表的有關(guān)結(jié)構(gòu)確證、理化常數(shù)、分析方法、安全性、有效性等資料。掌握合成工藝過程獲得中間體和溶劑信息

設(shè)計(jì)理化常數(shù)、鑒別、檢查和含量測定的方法各分析方法進(jìn)行驗(yàn)證目前二十一頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)第二節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容

1.名稱 正文品種收載的中文藥品名稱系按照《中國藥品通用名稱》推薦的名稱及其命名原則命名。 藥典收載的中文藥品名稱均為法定名稱；（1）藥品名稱 應(yīng)科學(xué)、明確、簡短（一般以2～4個字為宜）； 同類藥物應(yīng)盡量用已確定的詞干命名，使之體現(xiàn)系統(tǒng)性。 藥品名稱經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，即為法定藥品名稱（通用名稱）。（2）避免名稱

避免采用可能給患者以暗示的有關(guān)藥理學(xué)、治療學(xué)或病理學(xué)的藥品名稱。2目前二十二頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)（3）外文名（拉丁名或英文名） 英文名除另有規(guī)定外，均采用世界衛(wèi)生組織編訂國際非專利藥名(InternationalNonproprietaryNamesforPharmaceuticalSubstances,簡稱INN)，以便國際交流。(4）中文名盡量與外文名相對應(yīng)

即音對應(yīng)、意對應(yīng)或音意對應(yīng)。

一般以音對應(yīng)為主。

中文正式品名，應(yīng)先查閱國家藥典委員會編訂的《藥品通用名稱》中列出的一些藥物基團(tuán)的通用詞干，如已收載，應(yīng)采用，如未收載，則再按要求制定。

(5)化學(xué)名

根據(jù)IUPAC有機(jī)化學(xué)命名原則

有機(jī)藥物化學(xué)名稱應(yīng)根據(jù)中國化學(xué)會編撰的《有機(jī)化學(xué)命名原則》命名，母體的選定應(yīng)與美國《化學(xué)文摘》(ChemicalAbstract)系統(tǒng)一致。目前二十三頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)(6)天然藥物提取物 其外文名根據(jù)其植物來源命名者，中文名可結(jié)合其植物屬種名命名，如：Artemisininum青蒿素； 外文名不結(jié)合植物來源命名者，中文名可采用音譯，如Morphinum嗎啡。 鹽類藥品、酯類藥品、季銨類藥品、放射性藥品等等均有規(guī)定。(7)藥物商品名 藥物可以有專用商品名。商品名不得作為藥品通用名稱。目前二十四頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)2．性狀

性狀項(xiàng)下記載藥品的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數(shù)等。藥品的性狀是藥品質(zhì)量的重要表征之一。(1)外觀性狀是對藥品的色澤和外表感觀的規(guī)定。

臭應(yīng)是指藥品本身所固有的，不應(yīng)包括混有殘留溶劑或異臭雜質(zhì)所帶入的異臭。

遇有對藥品的晶型、細(xì)度或溶液的顏色需作嚴(yán)格控制時，應(yīng)在檢查項(xiàng)下另作具體規(guī)定。(2)溶解度是藥品的一種物理性質(zhì)。

目前二十五頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)(3)物理常數(shù) 包括相對密度、餾程、熔點(diǎn)、凝點(diǎn)、比旋度、折光率、黏度、吸收系數(shù)、碘值、皂化值和酸值等；測定結(jié)果不僅對藥品具有鑒別意義，也反映藥品的純度，是評價藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一。 理化常數(shù)應(yīng)該嚴(yán)格按照規(guī)定的方法、要求、注意事項(xiàng)進(jìn)行測定。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用哪些常數(shù)控制質(zhì)量，則根據(jù)不同藥品的具體情況選定。目前二十六頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)e.g.吸收系數(shù)的測定方法

儀器校正選用5臺不同型號的分光光度計(jì)，參照中國藥典附錄分光光度計(jì)項(xiàng)下的儀器校正和檢定方法進(jìn)行全面校正。溶劑檢查測定供試對照品前，應(yīng)先檢查所用的溶劑，在待測物所用的波長附近不得有干擾吸收峰。最大吸收波長的校對以配置供試溶液的同批溶劑為空白，在規(guī)定的吸收峰波長±（1～2）nm處，再測試幾個點(diǎn)的吸收度，以核對供試品的吸收峰波長位置是否正確，并以吸收度最大的波長作為測定波長。

物質(zhì)對光的選擇性吸收，及其在最大吸收波長處的吸收系數(shù)。藥典標(biāo)準(zhǔn)中用百分吸收系數(shù)表示： 溶液濃度為1%(g/ml)、光路長度為1cm時的吸收度。目前二十七頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)對吸收池及供試品溶液的要求：吸收池應(yīng)于臨用前配對。供試品如系不穩(wěn)定的品種，可用未經(jīng)干燥的原供試品測定；然后再另取樣測定干燥失重后扣除。 樣品溶液應(yīng)先配成吸收度在0.6～0.8之間進(jìn)行測定；然后用同批溶劑將溶液稀釋一倍，再測定其吸收度。樣品應(yīng)同時配置二份，并注明測定時的溫度。同一臺儀器測定二份間結(jié)果的偏差應(yīng)不超過1%。之后對各臺儀器測得的平均值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其相對標(biāo)準(zhǔn)差不得超過1.5%。以平均值確定為該品種的吸收系數(shù)。目前二十八頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)3.鑒別

鑒別項(xiàng)下規(guī)定的試驗(yàn)方法，僅適用于鑒別藥品的真?zhèn)?；對于原料藥，還應(yīng)結(jié)合性狀項(xiàng)下的外觀和物理常數(shù)進(jìn)行確認(rèn)。

（1）常用鑒別方法的特點(diǎn)

化學(xué)法操作簡便、快速，實(shí)驗(yàn)成本低，應(yīng)用廣，但專屬性比儀器分析法差。 紫外光譜主要是有機(jī)藥物的共軛系統(tǒng)產(chǎn)生的光譜，它可提供λmax、λmin、K（λmin/λmax）及等參數(shù)。 紅外光譜是分子的振動-轉(zhuǎn)動光譜，分子中每個基團(tuán)一般都有相應(yīng)的吸收峰，且特征性強(qiáng)、操作簡便、實(shí)驗(yàn)成本低等優(yōu)點(diǎn)。

色譜法利用色譜保留進(jìn)行定性，專屬性強(qiáng)。目前二十九頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)（2）鑒別法選用的基本原則

方法要有一定的專屬性、靈敏性，且便于推廣。

化學(xué)法與儀器法相結(jié)合。每種藥品一般選用2～4種方法進(jìn)行鑒別試驗(yàn)，相互取長補(bǔ)短。 盡可能采用藥典中收載的方法。 原料藥一般直接進(jìn)行鑒別。 制劑中藥物成分通常分離處理后鑒別。不受干擾時也可直接鑒別。目前三十頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)示例一琥乙紅霉素的鑒別

C43H75NO1686241342-53-4(3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-4-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-a-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-6-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-2-O-[3-(ethoxycarbonyl)propionyl]-b-D-xylo-hexopyranosyl]oxy]oxacyclotetradecane-2,10-dione.目前三十一頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)【鑒別】

(1)取本品約5mg，加鹽酸羥胺的飽和甲醇溶液與氫氧化鈉的飽和甲醇溶液各3～5滴，在水浴上加熱發(fā)生氣泡，放冷，加鹽酸溶液(4.5→100)使成酸性，加三氯化鐵試液0.5ml，溶液顯紫紅色。(2)取本品與琥乙紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品，分別加丙酮制成每1ml中各含4mg的溶液，照有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一薄層板上，供試品所顯主斑點(diǎn)的顏色和位置應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)品的主斑點(diǎn)相同。(3)本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與琥乙紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品的圖譜一致。如發(fā)現(xiàn)在1260cm-1處的吸收峰與標(biāo)準(zhǔn)品的圖譜不一致時，可取本品適量，溶于無水乙醇中，在水浴上蒸干，置五氧化二磷干燥器中減壓干燥后測定。

目前三十二頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下色譜法：有關(guān)物質(zhì)取本品，加丙酮制成每1ml中含4mg的溶液(1)；取紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品，加丙酮制成每1ml中含0.2mg的溶液(2)。照薄層色譜法（附錄ⅤB）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-乙醇-15％醋酸銨溶液(85∶15∶1)為展開劑，臨用時用氨溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，展開后，在空氣中干燥，噴以顯色液（取對甲氧基苯甲醛0.5ml，加冰醋酸10ml、甲醇85ml、硫酸5ml，混合，即得），置110℃加熱至出現(xiàn)斑點(diǎn)。溶液(1)所顯斑點(diǎn)的顏色與溶液(2)所顯相應(yīng)的斑點(diǎn)顏色比較，不得更深。

目前三十三頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)示例二琥乙紅霉素片的鑒別【鑒別】

(1)取本品的細(xì)粉適量（約相當(dāng)于琥乙紅霉素5mg），照琥乙紅霉素項(xiàng)下的鑒別(1)項(xiàng)試驗(yàn)，顯相同的反應(yīng)。(2)取本品的細(xì)粉適量，加丙酮制成每1ml中含琥乙紅霉素4mg的溶液，濾過，取濾液作為供試品溶液，照琥乙紅霉素項(xiàng)下的鑒別(2)項(xiàng)試驗(yàn)，顯相同的結(jié)果。目前三十四頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)4.檢查檢查項(xiàng)下包括有效性、均一性、純度要求與安全性四個方面；對于規(guī)定中的各種雜質(zhì)檢查項(xiàng)目，系指該藥品在按既定工藝進(jìn)行生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)；改變生產(chǎn)工藝時需另考慮增修訂有關(guān)項(xiàng)目。供直接分裝成注射用無菌粉末的原料藥，應(yīng)按照其制劑項(xiàng)下的要求，進(jìn)行澄明度及其他項(xiàng)目的檢查，并應(yīng)符合規(guī)定。各類制劑，除另有規(guī)定外，均應(yīng)符合各制劑通則項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定。其裝量除附錄已作規(guī)定外，按最低裝量檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

目前三十五頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)雜質(zhì)檢查方法的基本要求

對雜質(zhì)檢查的基本要求是：專屬性、靈敏性、試驗(yàn)條件的最佳化。 對于色譜法，還要研究其分離能力。比如，用該藥加中間體的混合物、成品用強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、光照、加熱進(jìn)行處理，然后，在既定的色譜條件下進(jìn)行點(diǎn)樣、分離，以考察色譜法的可靠性。目前三十六頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)確定雜質(zhì)檢查限度的基本原則

從安全有效的角度出發(fā)，合理制訂雜質(zhì)限度。 雜質(zhì)限度的確定很重要： 標(biāo)準(zhǔn)太低不行影響安全性， 標(biāo)準(zhǔn)太高也不一定必要，且生產(chǎn)上難以達(dá)到也不行。

應(yīng)綜合考慮確定一個比較合理的限度標(biāo)準(zhǔn)。目前三十七頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)（1）選擇含量測定法的基本原則①化學(xué)原料藥（西藥）的含量測定 應(yīng)首選容量分析法。滴定終點(diǎn)的確定，應(yīng)用適宜的電化學(xué)方法確定等當(dāng)點(diǎn)的變色域，例如酸堿滴定可用電位滴定法。如果無合適的容量分析法可選用時，可考慮用紫外分光光度法或色譜方法。5.含量測定

含量測定項(xiàng)下規(guī)定的試驗(yàn)方法，用于測定原料及制劑中有效成分的含量。

一般可采用化學(xué)、儀器或生物測定方法。目前三十八頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)②制劑的含量測定應(yīng)首選色譜法。 在色譜法中采用率最高的是HPLC法，而GC法、TLC法則應(yīng)用較少。 當(dāng)輔料不干擾測定時，也可選用UV法。對于復(fù)方制劑常用HPLC法。③對于酶類藥品應(yīng)首選酶分析法

抗生素藥品應(yīng)首選HPLC法及微生物法，

放射性藥品應(yīng)首選放射性測定法等等目前三十九頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)④在上述方法均不適合時，可考慮使用計(jì)算分光光度法。 例如VitA的含量測定即采用了三點(diǎn)校正法。 使用該法時，對樣品的預(yù)處理及允許使用該法的條件都作了規(guī)定。 在嚴(yán)格控制諸項(xiàng)條件的情況下，方可保證測定的準(zhǔn)確度及精密度。⑤對于新藥的研制， 其含量測定應(yīng)選用原理不同的兩種方法進(jìn)行對照性測定。 然而，有些藥品則沒有合適的含量測定法，如疫苗類、血液制品類等。對于這類藥品，應(yīng)參照《中國生物制品規(guī)程》的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行檢定及試驗(yàn)。目前四十頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)

（2）含量限度的確定 含量限度的制訂一般可依據(jù)下列三種情況來綜合考慮①根據(jù)不同的劑型 例如維生素B1，

口服用的含量標(biāo)準(zhǔn)不得少于98.5%，

供注射用的不得少于99.0%，

片劑的含量應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0%，

注射液的含量應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%～107.0%。 不同品種的相同劑型的藥物，其含量限度也是不同的。目前四十一頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)②根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際水平 由植物中提取得到的原料藥，因原料中含有多種成分，藥品的純度要由提取分離水平而定，故含量限度也應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際水平而定。

如硫酸長春新堿因開始生產(chǎn)時不易提純，故原料藥規(guī)定含量為不得低于92%，中國藥典（1990年版）根據(jù)近幾年的實(shí)際生產(chǎn)水平，改為95.0%～105.0%；其供注射用的本品訂為標(biāo)示量的90.0%～110.0%； 而鹽酸罌粟堿因從原料中提取的方法已經(jīng)成熟和穩(wěn)定，故含量標(biāo)準(zhǔn)訂為不得少于99.0%，片劑訂為標(biāo)示量的93.0%～107.0%，其注射液訂為標(biāo)示量的95.0%～105.0%；

基因工程藥物生白能（粉針）訂為標(biāo)示量的85.0%～110.0%目前四十二頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)③根據(jù)主藥含量的多少

主藥含量高的制劑中所含輔料很少，藥典規(guī)定的片重差異較小，故含量限度的規(guī)定較嚴(yán)。

主藥含量低的制劑，因含有大量輔料，主藥重量的比值可低至10-4，主藥較難完全均勻分布，且因片劑重量小，片重差異較大，含量限度的規(guī)定應(yīng)該較寬。

以片劑為例，藥典中收載的片劑，其主藥含量最小的為5μg（炔雌醇片），最大的為0.5g（乙酰水楊酸片），兩者相差達(dá)10萬倍。

一般含量限度： 主藥含量較大，為標(biāo)示量的95.0%～105.0%； 主藥含量居中(含1～30mg)，為標(biāo)示量的93.0%～107%；

主藥含量小（含5～750μg）,

為標(biāo)示量的90%～110%， 或者80%～120%。目前四十三頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)

總之質(zhì)量與限度：

標(biāo)準(zhǔn)太低，藥品質(zhì)量無法保證； 標(biāo)準(zhǔn)太高，生產(chǎn)上難以達(dá)到，沒有必要。

應(yīng)本著既能保證藥品質(zhì)量、又能實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)的原則，合理地確定目前四十四頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)藥品質(zhì)量無法保證標(biāo)準(zhǔn)太低生產(chǎn)上難以達(dá)到，沒有必要標(biāo)準(zhǔn)太高

總之質(zhì)量與限度：應(yīng)本著既能保證藥品質(zhì)量、又能實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)的原則，合理地確定目前四十五頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)6.貯藏 藥品的貯藏條件需要通過藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)來確定。

例如：是否需要避光， 是否需要低溫貯藏等； 藥品在一定條件下貯藏、多長時間仍有效，即有效期的確定。目前四十六頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)馬來酸替加色羅的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）

馬來酸替加色羅

MalaisuanTijiaseluoTegaserodMaleateC16H23N5O·C4H4O4417.46第三節(jié)、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)用示例3目前四十七頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)

本品為N-正戊基-N′-[(5-甲氧基吲哚-3)-亞甲基胺基]胍,按無水物計(jì)算，含C20H15N3O6

不得少于98.5%。【性狀】

本品為淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭味本品在二甲亞砜中易溶，在甲醇、丙酮中微溶，在水、二氯甲烷、乙酸乙酯中不溶。

熔點(diǎn)本品的熔點(diǎn)（《中國藥典》2000年版二部附錄VIIIQ三）為189℃～191℃。

【鑒別】（1）取本品約2mg置試管中，加甲醇2ml使溶解，加水2ml，混勻，加入高錳酸鉀溶液1滴，稍振搖，即可見到，溶液呈黃棕色。將此樣品溶液置40℃水浴中加熱5分鐘，可見到有棕色沉淀產(chǎn)生。目前四十八頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)（2）取本品約2mg置試管中，加甲醇2ml使溶解，加水2ml，混勻，加入硫酸銅銨試液2滴，振搖，即可見到樣品溶液由藍(lán)色變?yōu)辄S綠色，且溶液混濁，靜置后，可見大量土黃色絮狀沉淀。（3）本品紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照品的圖譜一致?！緳z查】氯化物取本品1.0g，加水100ml,加熱煮沸，放冷，加水至100ml,搖勻，濾過，取濾液，依法檢查（《中國藥典》2000年版二部附錄VIIIA）,與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5.0ml制成的對照液比較，不得更濃（0.02%）。目前四十九頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)

有關(guān)物質(zhì)

照高效液相色譜法（《中國藥典》2000年版二部附錄VD）測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-1%十二烷基硫酸鈉（含0.95%冰醋酸）緩沖溶液（56︰44）為流動相；檢測波長為314nm。理論板數(shù)按馬來酸替加色羅峰計(jì)算應(yīng)不低于5000，主成分峰與雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)＞1.5。測定法取本品適量，加甲醇溶解，并稀釋至每1ml中含2mg的溶液，精密量取適量，加甲醇稀釋制成每1ml中含10μg的溶液，進(jìn)樣前均以流動相稀釋至每1ml中分別含0.2mg和1μg的溶液，分別作為供試品溶液及對照溶液。取上述溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖上各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液色譜圖的主峰面積（0.5%）目前五十頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)干燥失重取本品0.5g,在105℃干燥至恒重，減失重量不得過1.0%（《中國藥典》2000年版二部附錄VIIIL）熾灼殘?jiān)”酒?.5g，依法檢查（《中國藥典》2000年版二部附錄VIIIN），遺留殘?jiān)坏眠^0.1%重金屬取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，依法檢查（《中國藥典》2000年版二部附錄VIIIH第二法）含重金屬不超過百萬分之二十。砷鹽取本品0.5g，加氫氧化鈣1g，混合，加水少量，攪拌均勻，加熱干燥后，先用小火燒灼使炭化，再在500～600℃熾灼使完全灰化，放冷，加水23ml與鹽酸5ml，依法檢查（中國藥典2000版二部附錄VIIIJ第一法）,與標(biāo)準(zhǔn)砷溶液1.0ml所得砷斑比較，不得更深（百萬分之二）。目前五十一頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)【含量測定】

取本品約0.225g，精密稱定，加二甲亞砜7ml，振搖使溶解，加冰醋酸21ml，照電位滴定法（《中國藥典》2000版二部附錄ⅦA），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白實(shí)驗(yàn)校正，即得。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于41.746mg的C16H23N5O·C4H4O4

【類別】胃腸道用藥【貯藏】密封保存【制劑】馬來酸替加色羅片目前五十二頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)

馬來酸替加色羅片本品含馬來酸替加色羅(C16H23N5O·C4H4O4)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0%

【性狀】

本品為白色或類白色片

【鑒別】（1）取本品研磨的細(xì)粉適量（約相當(dāng)于馬來酸替加色羅10mg），置試管中，加甲醇10ml，混勻，超聲提取30分鐘，濾過，取續(xù)濾液2ml，加水2ml，混勻，加入硫酸銅銨溶液2滴，振搖，即可見到樣品溶液由藍(lán)色變?yōu)辄S綠色，且溶液混濁，靜置后，可見大量土黃色絮狀沉淀。目前五十三頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)（2）將馬來酸替加色羅片研成細(xì)粉，加甲醇，制成每1ml中約含0.01mg藥物的溶液，超聲提取30分鐘，濾過。濾液照分光光度法（《中國藥典》2000年版二部附錄IVA）測定，在200nm～400nm波長范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，在314nm±1nm的波長處有最大吸收。（3）在溶出度測定項(xiàng)下記錄的高效液相色譜圖中，供試品峰的保留時間與馬來酸替加色羅對照品峰的保留時間一致。目前五十四頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)【檢查】

（1）含量均勻度

照分光光度法（《中國藥典》2000年版二部附錄IVA）測定。測定法取本品1片，置50ml容量瓶中，加入甲醇后，振搖5min，超聲30min，使藥物完全溶解，冷卻后用甲醇定容，搖勻，用干燥濾紙過濾，棄初濾液，精密量取續(xù)濾液0.6ml，置10ml容量瓶中，用甲醇稀釋定容，搖勻，作為供試品溶液。精密稱取馬來酸替加色羅對照品10mg,置于100ml容量瓶中，用甲醇溶解定容，搖勻，精密量取1.0ml置于10ml容量瓶中，用甲醇稀釋定容，搖勻，作為對照品溶液。取上述供試品和對照品溶液依法在314nm的波長處測定吸收度，并計(jì)算每片的含量，應(yīng)符合規(guī)定(附錄ⅩE)。目前五十五頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)（2）溶出度照高效液相色譜法（附錄ⅤD）測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-1%十二烷基硫酸鈉（含0.95%冰醋酸）緩沖溶液（56︰44）為流動相；檢測波長為314nm。理論塔板數(shù)按馬來酸替加色羅計(jì)算應(yīng)不低于5000。測定法取本品，照溶出度測定法（附錄ⅩC第二法），以每100ml含0.3g十二烷基硫酸鈉的水溶液為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時，取溶液用干燥濾紙濾過，精密量取續(xù)濾液0.2ml，加入0.2ml流動相稀釋混勻，取稀釋液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取馬來酸替加色羅對照品適量，精密稱定，用甲醇溶解，并用溶出溶劑定量稀釋制成每1ml中約含9μg的溶液，精密量取此溶液0.2ml，加入0.2ml流動相稀釋混勻，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的70％，應(yīng)符合規(guī)定。目前五十六頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)

（3）其他

應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（附錄ⅠA）【含量測定】

照分光光度法（《中國藥典》2000年版二部附錄IVA）測定。測定法

取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于馬來酸替加色羅25mg），置100ml量瓶中，加甲醇適量，超聲30min，使馬來酸替加色羅溶解，冷卻，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液1ml置25ml量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，取此溶液在314nm波長處測定吸收度；另取馬來酸替加色羅對照品適量，精密稱定，用甲醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.01mg的溶液，同法測定，計(jì)算，即得?！绢悇e】同馬來酸替加色羅【規(guī)格】6mg（以替加色羅堿計(jì)）【貯藏】密封保存目前五十七頁\總數(shù)六十五頁\編于十點(diǎn)

起草說明的原則

1．原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明應(yīng)包括下列內(nèi)容

①概況：說明本品的臨床用途：我國投產(chǎn)歷史，有關(guān)工藝改革及重大科研