風(fēng)濕病發(fā)病機(jī)制和藥物治療-2009

風(fēng)濕病發(fā)病機(jī)制和藥物治療-2009第一頁，共119頁。一、什么是風(fēng)濕性疾病系統(tǒng)性自身免疫性疾病風(fēng)濕病定義風(fēng)濕病分類風(fēng)濕病特點(diǎn)第二頁，共119頁。器官特異性自身免疫?。喊衅鞴贀p傷較為突出非器官特異性自身免疫疾病或系統(tǒng)性自身免疫性疾病：損傷多器官、多系統(tǒng)第三頁，共119頁。常見的自身免疫性疾病病譜器官特異性橋本氏甲狀腺炎I型糖尿病胰島細(xì)胞抗體、胰島素自身抗體、谷氨酸脫羧酶抗體、酪氨酸磷酸酶抗體

重癥肌無力抗乙酰膽堿受體抗體交感性眼炎抗葡萄膜抗體(AUAb)、抗晶狀體抗體(ALAb)、抗視網(wǎng)膜抗體自身免疫性溶血性貧血原發(fā)性膽汁性肝硬化系統(tǒng)性干燥綜合征類風(fēng)關(guān)系統(tǒng)性硬化癥ANCA相關(guān)性血管炎MCTD多發(fā)性肌炎/皮肌炎SLE第四頁，共119頁。系統(tǒng)性紅斑狼瘡顴部蝶形紅斑關(guān)節(jié)炎狼瘡性腎炎胸膜炎皮膚血管炎dsDNA(+)第五頁，共119頁?！帮L(fēng)濕性疾病”（rheumaticdisease）、“關(guān)節(jié)炎”（arthritis）、“關(guān)節(jié)炎及其相關(guān)疾病”（arthritisandalliedcondition）、“結(jié)締組織病”（connectivetissueDisease）。有些著名學(xué)術(shù)刊物仍以雙語并用，如《Arthritis&Rheumatism》、《Rheumatologyandimmunology》。免疫風(fēng)濕病（科）與中醫(yī)的風(fēng)濕病的混淆第六頁，共119頁。什么是結(jié)締組織病&風(fēng)濕性疾?。╟onnectivetissuedisease，CTD）

古老而發(fā)展迅速的一門嶄新的學(xué)科，長期以來風(fēng)濕病是一個模糊的概念?！八捏w液學(xué)說“：認(rèn)為體內(nèi)存在著四種體液，即紅色（血液）、白色（黏液）、黃色（黃疸）及黑色（黑膽汁）體液，四種體液流動的失衡就會引致疾??；巴黎內(nèi)科醫(yī)生Baillou（1642年）尊稱為風(fēng)濕病之父：《TheBookonRheumatismandPain》中，使用了rheumatism，且定義為“運(yùn)動系統(tǒng)疾病”；阿孝夫（1904年）在風(fēng)濕病病人心肌間質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了“結(jié)節(jié)性肉芽腫”，又將急性風(fēng)濕病稱為風(fēng)濕性肉芽腫；第七頁，共119頁。Klinge（1933年）：風(fēng)濕病結(jié)締組織中發(fā)現(xiàn)類纖維素性變，將風(fēng)濕病稱之為滲出性風(fēng)濕?。幻绹±韺W(xué)家Klempere（1942年）：SLE和SS病理研究，發(fā)現(xiàn)膠原組織的類纖維蛋白變性，故又命名為“彌漫性膠原病”，并倡導(dǎo)用膠原?。╟ollagendisease）概括6種疾病：即風(fēng)濕熱、RA、結(jié)節(jié)性動脈周圍炎、SLE、SS和DM等。Ehech（1952年）建議將膠原病統(tǒng)稱為“結(jié)締組織病”。大高裕一（1969年）：構(gòu)成膠原纖維的全部成分均已發(fā)生了變化，所以建議稱為“結(jié)締組織病”。病理對風(fēng)濕病的認(rèn)識第八頁，共119頁。風(fēng)濕病缺乏公認(rèn)完整嚴(yán)格的定義：張乃崢教授（1999年）：風(fēng)濕性疾病是泛指影響骨、關(guān)節(jié)及其周圍軟組織，如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、神經(jīng)等的一組疾病，不論其發(fā)病原因是感染性的（如萊姆病、淋球菌性關(guān)節(jié)炎等），免疫性的（如RA、SLE等）、代謝性的（如痛風(fēng)等結(jié)晶性關(guān)節(jié)炎），內(nèi)分泌性的（如肢端肥大癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥等），退化性的如骨關(guān)節(jié)炎等），地理環(huán)境性的（如大骨節(jié)病、氟中毒等），遺傳性的（如粘多糖病、先天性軟骨發(fā)育不全等），腫瘤性的（如骨瘤、多發(fā)性骨髓瘤等）。第九頁，共119頁。3.風(fēng)濕性疾病的分類

（Classification）8大類，63種，153個亞種最為常見的風(fēng)濕性疾病有四大類，即彌漫性結(jié)締組織病，血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，骨關(guān)節(jié)炎和晶體性關(guān)節(jié)炎第十頁，共119頁。彌漫性結(jié)締組織病

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis,RA）紅斑狼瘡：盤狀；系統(tǒng)性（systemiclupuserythe-matosus,SLE）；藥物性硬皮病：局部型：包括線狀和斑狀；系統(tǒng)性硬化癥：包括彌漫型硬皮病、CREST綜合征及化學(xué)物(或藥物)所致。彌漫性筋膜炎特發(fā)性炎性疾?。憾喟l(fā)性肌炎；皮肌炎；多發(fā)性肌炎或皮肌炎與惡性腫瘤相關(guān)；兒童期多發(fā)性肌炎或皮肌炎與血管病相關(guān)。第十一頁，共119頁。彌漫性結(jié)締組織病血管炎：結(jié)節(jié)性多動脈炎；變應(yīng)性肉芽腫（Churg-Strauss綜合征）；超敏性血管炎：血清病、過敏性紫癜、混合性冷球蛋白血癥、與惡性腫瘤相關(guān)及低補(bǔ)體血癥性血管炎；肉芽腫性動脈炎：Wegener肉芽腫、巨細(xì)胞(顳)動脈炎伴或不伴風(fēng)濕性多肌痛、Takayasu動脈炎；Kawasaki??；白塞病。

干燥綜合征：原發(fā)性；繼發(fā)性：與另一結(jié)締組織病相關(guān)。重疊綜合征：混合性結(jié)締組織?。黄渌?。其他：風(fēng)濕性多肌痛；復(fù)發(fā)性脂膜炎；復(fù)發(fā)性多軟骨炎；結(jié)節(jié)紅斑。第十二頁，共119頁。自身免疫病以血管和結(jié)締組織慢性炎癥的病理改變?yōu)榛A(chǔ)同一疾病、在不同患者的臨床譜和預(yù)后差異甚大對糖皮質(zhì)激素的治療有一定反應(yīng)其慢性病程和晚期累及多個器官損害造成醫(yī)療中許多難點(diǎn)。第十三頁，共119頁。二、病因和發(fā)病機(jī)理淋巴細(xì)胞喪失了對自身組織的耐受性遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素致病微生物感染可破壞組織和細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與成份微生物具有與機(jī)體成份共同的抗原表位過度細(xì)胞凋亡及基因表達(dá)異常隱蔽抗原的釋放第十四頁，共119頁。2.自身免疫病

－淋巴細(xì)胞喪失了對自身組織的耐受性遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素：病原體、藥物、理化致病微生物感染可破壞組織和細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與成份，釋放微生物抗原或經(jīng)修飾、變性自身抗原。第十五頁，共119頁。1.自身免疫病

－淋巴細(xì)胞喪失了對自身組織的耐受性遺傳主要見于日本、中國、伊朗和地中海東：HLA－B51和HLA－DRW52有關(guān)，HLA－DR1和HLA－DQWI抗原明顯減少。成人多發(fā)性肌炎（PM）患者HLA-B8的出現(xiàn)率較高類風(fēng)關(guān)：HLA-DR4第十六頁，共119頁。感染因素病毒感染：慢性病毒感染利用細(xì)胞內(nèi)核酸（RNA、DNA）進(jìn)行復(fù)制，編碼病毒蛋白，表達(dá)于細(xì)胞膜，激發(fā)免疫反應(yīng)；復(fù)制感染導(dǎo)致細(xì)胞裂解，釋放新生病毒并使細(xì)胞內(nèi)隱蔽抗原釋放，如柯薩其病毒B3感染心肌病毒基因整合于宿主基因，改變宿主基因性狀，干擾細(xì)胞基因表達(dá)。多克隆激活物：如細(xì)菌的LPS，細(xì)菌和病毒的超抗原第十七頁，共119頁。交叉抗原某些感染型微生物具有與機(jī)體成份共同的抗原表位，因此機(jī)體針對微生物所產(chǎn)生的抗體或致敏淋巴細(xì)胞，對自身組織產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)交叉抗原舉例

鏈球菌M蛋白 心肌球蛋白Yersinia菌氮化酶 HLA-B27逆轉(zhuǎn)錄病毒P30GAG U1RNPEBV 類風(fēng)濕滑膜細(xì)胞結(jié)核菌HSP 人HSP感染因素第十八頁，共119頁。過度細(xì)胞凋亡及基因表達(dá)異常正常細(xì)胞凋亡是機(jī)體發(fā)育、生長、保持健康的重要機(jī)制之一。正常凋亡不引起炎癥反應(yīng)。凋亡是由凋亡基因控制的，F(xiàn)as為凋亡誘導(dǎo)基因，bcl-2原癌基因等為抗凋亡基因過度凋亡，可能釋放過度的凋亡小體和DNA降解片斷（多為185bp多聚體），尤其是免疫細(xì)胞。隱蔽抗原的釋放體內(nèi)某些與免疫系統(tǒng)處于隔絕部分的細(xì)胞與組織成份，如精子、眼晶狀體、神經(jīng)髓鞘第十九頁，共119頁。其他因素藥物：肼類、芳香類、苯環(huán)類，如青霉素、苯妥英納、異煙肼、雌激素

理化因素：放療、紫外光線第二十頁，共119頁。三、自身抗體檢測在CTD中意義抗核抗體及其分類第二十一頁，共119頁。風(fēng)濕性疾病一大特征是患者血液中自身抗體的出現(xiàn)，且以抗核抗體為主，其抗原位點(diǎn)是核酸、組蛋白、非組蛋白、磷脂及各種蛋白酶等多種物質(zhì)。涉及細(xì)胞內(nèi)所有抗原成分的自身抗體，其靶抗原：細(xì)胞核、細(xì)胞漿、細(xì)胞骨架、細(xì)胞分裂周期等成分。分類：按細(xì)胞內(nèi)分子理化特性和分布部位，可將ANA分成五大類：抗DNA抗體、抗組蛋白抗體、抗非組蛋白抗體、抗核仁抗體和抗其他細(xì)胞成分。第二十二頁，共119頁。檢測方法 間接免疫熒光法正常值 <1:20

抗核抗體第二十三頁，共119頁?？购丝贵w在CTD中陽性SLE：1990年在ACR分類診斷標(biāo)準(zhǔn)中作為診斷指標(biāo)之一原發(fā)性干燥綜合癥系統(tǒng)性硬化癥多發(fā)性肌炎成人STILL病MCTD第二十四頁，共119頁?？购丝贵w陽性在非CTD疾病中分類 疾病

肺疾病 原發(fā)性肺纖維化、原發(fā)性肺動脈高壓、石棉所致 的肺纖維化等肝病 自身免疫性肝炎，活動性肝炎，原發(fā)性膽汁性肝 硬化，酒精性肝病等血液病 白血病、骨髓病、淋巴瘤、特發(fā)性血小板減少性 紫癜、自身免疫性溶血性貧血等慢性感染 寄生蟲（錐蟲、血吸蟲等），結(jié)核桿菌，麻風(fēng)桿 菌，沙門菌，克雷伯桿菌感染健康人 年齡越大，陽性率越高（＞60歲的陽性率為20 ％～25％），但滴度低，為均質(zhì)型或彌漫型。有 SLE、SS或SSc家族史的一級親屬，陽性率可達(dá) 50％。其他 I型糖尿病、Graves病、多發(fā)性硬化、終末期腎 病、器官移植后等第二十五頁，共119頁。ANA－篩選試驗(yàn)懷疑風(fēng)濕病或排除風(fēng)濕性疾病ANA陽性，是否存在自身免疫性疾病受試者的特點(diǎn)：性別、年齡、家族史、易患遺傳基因基礎(chǔ)疾病史、用藥史存在的癥狀：發(fā)熱，伴隨皮損，關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎、口干、伴隨多飲、多食，外陰潰瘍、雷諾現(xiàn)象進(jìn)一步檢查特異性抗體和其他實(shí)驗(yàn)室檢查ANA陽性與疾病的嚴(yán)重性和疾病活動性程度是無關(guān)的第二十六頁，共119頁。

抗核抗體分類SS第二十七頁，共119頁。存在于胞質(zhì)中的磷酸蛋白在SLE活動時(shí)存在，與CNS癥狀相關(guān)為DNA聚合酶的副蛋白SLE中陽性率為3-5％與DNA結(jié)合的70KD和80KD蛋白二聚體多見于PM和SSc第二十八頁，共119頁。抗毒菌堿樣受體抗體抗胰島細(xì)胞抗體抗高爾基抗體抗膽堿酯酶3受體抗體第二十九頁，共119頁?？梢鹚幬镄岳钳彽乃幬铮悍枷惆奉悾⊿ASP、倍他樂克、普魯卡因酰胺）、肼類（異煙肼）、巰基類（抗甲狀腺藥物、青霉胺）、苯類臨床表現(xiàn)：關(guān)節(jié)痛、肌炎、胸膜炎第三十頁，共119頁。CREST:皮下鈣質(zhì)沉著（Calcinosis）、雷諾現(xiàn)象(Raynaudphenomenon)、食管蠕動異常(esophagealdysmotility)、指趾端硬化(sclerodactyly)、毛細(xì)血管硬化(telangiectasia)第三十一頁，共119頁。第三十二頁，共119頁?？筪s-DNA：針對細(xì)胞核內(nèi)脫氧核糖核酸的自身抗體，是診斷SLE有高度特異性抗ENA抗體：針對細(xì)胞內(nèi)多種可提取性核抗原ENA）的自身抗體總稱。是細(xì)胞內(nèi)許多小分子的RNA和多肽組成的非組蛋白的酸性核蛋白顆粒。主要包括U1RNP、Sm、SSA、SSB、Scl-70、Jo-1和r-RNP抗體，另有PM-1、非組蛋白、PCNA、RA33、Ku、Mi-2、PL-7和PL-12抗體等第三十三頁，共119頁?？笶NA抗體抗SM抗體：直接針對的核抗原為snRNA顆粒的核心成分B、B’、D和E蛋白多肽，分子量分別為29kDa、28kDa、17.5kDa及11kDa，是SLE的標(biāo)志抗體?？筍S-A抗體：抗原為細(xì)胞內(nèi)的小RNA和60kDa或52kDa成分的蛋白質(zhì)成分組成抗SS-B抗體：抗原為小RNA（RNA聚合酶III轉(zhuǎn)化來）和48kDa的磷酸化蛋白，是Pss特異性抗體第三十四頁，共119頁?？笶NA抗體抗Jo-1：抗原成分組氨酰-tRNA合成酶。抗U1RNP抗體：包括三組蛋白質(zhì)（70kDa、A和C蛋白），是PM、DM特異性抗體抗Scl70抗體：DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶-1，在DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄中，松解DNA超螺旋。是SSc特異性抗體。第三十五頁，共119頁?？笰NCARF抗CCP抗體抗磷脂抗體第三十六頁，共119頁。ANCA（antineutropilcytoplasmicantibodies）代表一組抗中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞胞質(zhì)成分的抗體譜，其抗原成分包括：人類中性蛋白酶3（PR-3）、髓過氧化酶（MPO）、殺菌通透性增高蛋白（BPI）、絲氨酸蛋白酶、人白細(xì)胞彈性蛋白酶、乳鐵蛋白、組織蛋白酶G、葡萄糖醛酸酶、溶菌酶。第三十七頁，共119頁。ANCA臨床檢測方法間接免疫熒光法：胞質(zhì)型（c-ANCA）和核周型（p-ANCA）ELISA法：PR3和MPOc-ANCA:PR3P-ANCA：MPO、其他第三十八頁，共119頁。ANCA臨床意義c-ANCA和PR3-ANCA均與WG關(guān)系密切，c－ANCA對診斷WG的特異性達(dá)90％，如加上PR3-ANCA，則特異度可達(dá)95％，它們的滴度與病情活動一致，常作為病情復(fù)發(fā)和藥物療效的指標(biāo)。MPO-ANCA主要與顯微鏡下多血管炎、壞死性新月體腎小球腎炎和變應(yīng)性肉芽腫性血管炎相關(guān)，其滴度也與病情活動相關(guān)。MPO非特異性：SLE、SSc、RA等繼發(fā)性血管炎、潰結(jié)等出現(xiàn)陽性。第三十九頁，共119頁。抗磷脂抗體一組異質(zhì)性自身抗體：絲氨酸、磷脂酰乙醇胺等，磷脂一蛋白復(fù)合物如2糖蛋白I、凝血酶原、纖溶酶、蛋白C、抗凝血酶原III,PT復(fù)合物(Xa,Va,Ca及磷脂),Tenase復(fù)合體(因子IXa,VIIIa,Ca及磷脂)等，脂蛋白如氧化低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、載脂蛋白A-I等不僅僅出現(xiàn)在SLE（21-62%）出現(xiàn)在RA（23%）、pSS、SSc，HIV，丙肝感染，瘧疾，淋巴組織增生性疾病，藥物第四十頁，共119頁?？沽字C合癥血小板減少、血管栓塞和習(xí)慣性流產(chǎn)、狼瘡腦病抗心磷脂抗體（aCL-IgG、IgM、IgA）（酶聯(lián)免疫法、固相放射法）狼瘡抗凝物（LAC）：磷脂依賴性凝血時(shí)間延長:APTT、白陶土凝血時(shí)間、稀釋魯氏蝰蛇毒時(shí)間用正常無血小板的血漿不能糾正延長的凝血時(shí)間加入磷脂后延長的凝血時(shí)間縮短或恢復(fù)正常排除凝血異常的其他原因：蛋白C、蛋白S異常，VIII因子抑制物、肝素等抗2GPI抗體第四十一頁，共119頁。類風(fēng)濕因子的檢測及臨床意義第四十二頁，共119頁。

類風(fēng)濕因子的檢測及臨床意義

是一種變性IgG的Fc端為靶抗原的自身抗體，分為IgG、IgM、IgA、IgD、IgE淋巴結(jié)、骨髓、外周血、滑膜RA中陽性率：60%正常人：1-4%，隨年齡的增長陽性率增高還見于：SLE、SS、PM、慢性感染（SBE、結(jié)核、乙型肝炎）、高丙種球蛋白血癥第四十三頁，共119頁。類風(fēng)濕因子陽性的疾病第四十四頁，共119頁?？弓h(huán)瓜氨酸肽相關(guān)蛋白抗體包括APF抗體、AKA、AFA等。APF抗體檢測底物為人頰黏膜上皮細(xì)胞；AKA采用間接免疫熒光法以大鼠食道上皮為底物，檢測抗角蛋白抗體；filaggrin是構(gòu)成真核細(xì)胞骨架細(xì)胞細(xì)絲間的基質(zhì)蛋白，從人體表皮中提取filaggrin抗原第四十五頁，共119頁?？笴CP抗體在RA滑膜內(nèi)存在大量的瓜氨酸化(citrullination)蛋白,并證實(shí)這種瓜氨酸化蛋白主要為瓜氨酸化的纖維蛋白的α和β鏈：如絲聚蛋白(filaggrin)、波形蛋白(vimentin)、纖連蛋白(fibrinectin)和纖維蛋白原(fibrinogen)等，同時(shí)檢測到患者血清中存在針對這些瓜氨酸化自身抗原的抗體。RA敏感性為77.3%（95%CI63.1%~89.2%），特異性為93.85%（95%CI85.5%~98.1%）。

第四十六頁，共119頁。四、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

（rheumatoidarthritis）

主要表現(xiàn)為手足小關(guān)節(jié)、對稱性、多關(guān)節(jié)慢性炎癥性疾病，可伴有關(guān)節(jié)外的系統(tǒng)性損害。反復(fù)關(guān)節(jié)炎癥，可出現(xiàn)軟骨損傷，骨質(zhì)破壞，關(guān)節(jié)畸形和功能障礙。基本病理為慢性滑膜炎：滑膜細(xì)胞增生、炎癥細(xì)胞浸潤、血管翳（pannus）形成。第四十七頁，共119頁。遺傳傾向(Geneticfactors)流行病調(diào)查顯示有一定的遺傳傾向：同卵雙生子、一級親屬患病率升高。HLA-DR4是RA易感基因70%RA病人，患RA危險(xiǎn)性3-4倍DR鏈第三高變區(qū)存在易感性表位QKRAA或QRRAADR*0401、DR*0404、DR*0101、DR*1402表達(dá)量和疾病的嚴(yán)重程度成正比（一）病因第四十八頁，共119頁。

感染因子(Infectiousagents):EB、結(jié)核、逆轉(zhuǎn)錄病毒、支原體改變滑膜細(xì)胞或淋巴細(xì)胞基因的表達(dá)而改變其性能活化B淋巴細(xì)胞活化T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分子模擬第四十九頁，共119頁。（二）類風(fēng)關(guān)發(fā)病機(jī)制IL-12IL-4第五十頁，共119頁。（三）病理第五十一頁，共119頁。（四）治療的策略慢性進(jìn)展性疾病類風(fēng)關(guān)滑膜炎癥在病程早期（病程2年內(nèi)）進(jìn)展較快，特別是RF（+）、HLA-DR4（+）多關(guān)節(jié)腫痛病人，90%會發(fā)生不可逆改變。在診斷后3個月內(nèi)給予積極的治療，以減少關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生。第五十二頁，共119頁。減輕或消除關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外的癥狀；控制疾病的發(fā)展，防止或延緩關(guān)節(jié)殘疾；促進(jìn)已破壞關(guān)節(jié)、骨的修復(fù)，改善其功能；減少藥物的不良反應(yīng)，提高患者生命質(zhì)量。第五十三頁，共119頁。2.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物的百年進(jìn)展針對性藥物起于生物治療第五十四頁，共119頁。美國ACR類風(fēng)關(guān)治療指南第五十五頁，共119頁。RA病程≤3＜6月6-24月＞24月相當(dāng)于長期慢性病程相當(dāng)于中期病程相當(dāng)于疾病早期3-6非生物DMARDs生物DMARDs6-24月＞24月第五十六頁，共119頁。確定影響預(yù)后的重要評估指標(biāo)為合理選擇治療方案，臨床醫(yī)師在做出治療決策時(shí)應(yīng)該考慮這些預(yù)后因素功能障礙（如HAQ殘疾指數(shù)）關(guān)節(jié)外表現(xiàn)（如血管炎、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺病等）類風(fēng)濕因子陽性和/或抗CCP抗體陽性（CEP建議兩者均采用陰性和陽性的兩極結(jié)果）影像學(xué)骨侵蝕第五十七頁，共119頁。非生物制劑DMARD治療建議

MTX++HCQ+SSZHCQ+SSZMTX+LEFMTX+HCQSSZMINHCQLEFMTX高中低

＞24≥6且≤24＜6

否有

疾病活動度病程(月)預(yù)后不良指征第五十八頁，共119頁。

起始點(diǎn)疾病活動度?

不良預(yù)后特征?無LEFMTXSSZHCQMIN中或高M(jìn)TX+SSZ§MTX+SSZ+HCQLEFMTXMTX+HCQSSZ低不良預(yù)后特征?有有無2A病程小于6個月第五十九頁，共119頁。

疾病活動度?

不良預(yù)后特征?

低有無起始點(diǎn)LEFMTXSSZHCQ中或高SSZ+HCQ#不良預(yù)后特征?有無MTX+SSZ+HCQLEFMTXSSZ▲

2B病程6-24個月MTX+HCQMTX+SSZMTX+LEFMTX+SSZ+HCQ第六十頁，共119頁。

疾病活動度?

不良預(yù)后特征?

低或中有無起始點(diǎn)LEFMTXSSZMTX+HCQ高SSZ不良預(yù)后特征?有無MTX+LEFMTX+SSZ+HCQ2C病程大于24個月MTX+HCQMTX+SSZMTX+LEFMTX+SSZ+HCQLEFMTX第六十一頁，共119頁。非甾體抗炎藥傳統(tǒng)藥物的改變病情藥糖皮質(zhì)激素生物制劑的改變病情藥第六十二頁，共119頁。(1)傳統(tǒng)改變病情藥物強(qiáng)調(diào)早期應(yīng)用，延緩關(guān)節(jié)進(jìn)展抑制體內(nèi)異常的免疫反應(yīng)，可以延緩或阻滯病情進(jìn)展包括氯喹、羥氯喹、金制劑、青霉胺、柳氮磺吡啶（SASP）、甲氨喋呤（MTX）、環(huán)磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤（AZA）、環(huán)孢菌素A（CsA）、雷公藤等。第六十三頁，共119頁。甲氨喋呤（MTX）是二氫葉酸還原酶有強(qiáng)力抑制作用，可抑制細(xì)胞增殖和復(fù)制劑量：7.5-20mgqw，通常在用藥4-8周后起效薈萃分析證實(shí)：有改善關(guān)節(jié)炎癥癥狀和延緩關(guān)節(jié)進(jìn)展作為疾病活動病人的首選藥物不良反應(yīng)：惡心、口炎、腹瀉、脫發(fā)、肺炎、肝酶升高、肝及肺纖維化以及血液學(xué)異常等小劑量葉酸或亞葉酸與甲氨喋呤同時(shí)使用，可減少甲氨喋呤的毒副作用而不影響療效甲氨喋呤第六十四頁，共119頁?？汞懰帲℉ydroxychloroquine）

作用機(jī)制與藥理作用

抗炎抑制嗜中性粒細(xì)胞的趨化性和吞噬功能。抑制免疫直接干擾吞噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的功能?？箓魅疽蜃涌汞懰幊锌汞懺x的作用外，還有抗其他傳染因子的作用，氯喹能抑制某些細(xì)菌繁殖和保護(hù)培養(yǎng)的組織免受病毒感染等。易進(jìn)入細(xì)胞核和溶酶體，細(xì)胞內(nèi)濃度高常用劑量；0.2-0.4g/日?？捎尚┝块_始，1-2周后增至足量不良反應(yīng):惡心、嘔吐，頭痛、肌無力、皮疹及白細(xì)胞減少，偶有視網(wǎng)膜病變第六十五頁，共119頁。青霉胺作用機(jī)制：減輕單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞免疫球蛋白合成、抑制中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞功能且可能保護(hù)組織免受自由基損害；血漿中巨球蛋白的二硫鍵斷裂而發(fā)生解聚，使RF滴度下降；穩(wěn)定溶酶體酶劑量：125mg-250mg不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、口腔潰瘍、味覺喪失、蛋白尿、血尿、白細(xì)胞或血小板減少等第六十六頁，共119頁。柳氮磺吡啶作用機(jī)制：抑制前列腺素合成；抑制脂氧化酶代謝物的形成；抑制白細(xì)胞的功能；抑制腸道菌群小劑量開始，逐漸遞增至每日2-3g不良反應(yīng)：惡心、腹瀉、皮疹、白細(xì)胞減低、肝酶升高等第六十七頁，共119頁。來氟米特(Leflunomide)新的抗代謝性免疫抑制劑,抑制二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）和酪氨酸激酶的活性。通過抑制嘧啶通路，進(jìn)而干擾DNA的合成，使細(xì)胞分裂在G1期受阻劑量：20mgqd不良反應(yīng):胃腸道反應(yīng)、皮疹、疲乏無力、白細(xì)胞減低和肝功能損害等有慢性活動性肝炎或乙肝感染的病人不宜使用第六十八頁，共119頁。抑制炎癥反應(yīng)：抑制外周血單核細(xì)胞及滑膜細(xì)胞產(chǎn)生TNF、IL-1及IL-6、PGE2促炎癥細(xì)胞因子的作用免疫抑制作用有抑制體液免疫的作用，同時(shí)也均能抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為E玫瑰花環(huán)形成抗腫瘤作用對DNA和RNA合成均有抑制作用，可以干擾腫瘤細(xì)胞的增殖不良反應(yīng)：胃腸道癥狀、月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、肝功能受損雷公藤作用機(jī)制第六十九頁，共119頁。藥物起效時(shí)間劑量主要不良反應(yīng)羥基氯喹2-6mon200mgBid視覺障礙、心動過緩，傳導(dǎo)阻滯SASP1-3mon1.02-3次/d骨髓抑制，過敏反應(yīng)MTX1-2mon7.5-20mg/w骨髓抑制，肝損，肺纖維化來氟米特1-3mon20mg/d腹瀉，脫發(fā)，肝損，皮損硫唑嘌呤2-3mon50-150mg/d骨髓抑制，肝損D-PA3-6mon250-750mg/d皮損，骨髓抑制，蛋白尿口服金制劑4-6mon3mgBid骨髓抑制，蛋白尿環(huán)孢霉素1-3mon2.5-4mg/k/d肝、腎功能，高血壓RA治療中常用DMARDs

SASP：柳氮磺胺吡啶MTX：甲氨喋呤D-PA：青霉胺第七十頁，共119頁。細(xì)胞因子腫瘤壞死因子拮抗劑（TNF-）IL-1a拮抗劑:AnakinraIL-6單抗抗炎因子：IL-4、IL-10T細(xì)胞活化：CTLA-4免疫球蛋白（Abatacept）B細(xì)胞介導(dǎo)的治療：抗CD20（Rituximab）、抗CD22、抗B淋巴細(xì)胞刺激因子抗體第七十一頁，共119頁。TNF在炎癥中的核心作用第七十二頁，共119頁。針對細(xì)胞因子生物制劑作用機(jī)制第七十三頁，共119頁。第七十四頁，共119頁。品種益賽普?[Etanercept]Remicade?[Infliximab]Humira?[Adalimumab]來源全人受體-抗體融合蛋白人-鼠嵌合單克隆抗體人源化單克隆抗體分子量150000Daltons149100Daltons148000DaltonsFDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎幼年型類風(fēng)關(guān)強(qiáng)直性脊柱炎銀屑病關(guān)節(jié)炎銀屑病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎強(qiáng)直性脊柱炎克隆氏病銀屑病關(guān)節(jié)炎難治性潰瘍性結(jié)腸炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎銀屑病關(guān)節(jié)炎TNF-拮抗劑比較第七十五頁，共119頁。生物制劑DMARDs使用的建議依病程<6個月及病程≥6個月兩種情況而不同第七十六頁，共119頁。TNFα拮抗劑在早期RA的應(yīng)用建議應(yīng)用TNFα拮抗劑聯(lián)合MTX治療從未接受過DMARDs治療病情高度活動病程不超過3個月具有預(yù)后不良的特征同時(shí)患者沒有治療費(fèi)用限制第七十七頁，共119頁。TNFα拮抗劑在中-長期RA的應(yīng)用對MTX單藥治療反應(yīng)不佳同時(shí)病情高度活動、有預(yù)后不良特征的患者或者病情高度活動、不論有無預(yù)后不良因素患者。用于MTX聯(lián)合或續(xù)以其它DMARDs治療反應(yīng)不佳同時(shí)病情至少中度活動的患者，不管這些患者有無預(yù)后不良的因素專家小組認(rèn)為用其它非生物制劑DMARDs代替MTX應(yīng)該與原聯(lián)合治療方案之間沒有顯著性差異第七十八頁，共119頁。安全性：有急性感染者不能用治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重感染應(yīng)該立即停藥慢性、反復(fù)感染是相對禁忌癥應(yīng)該警惕出現(xiàn)結(jié)核感染或其他機(jī)會感染的可能不用于心衰或有脫髓鞘病變病人第七十九頁，共119頁。藥物名稱起效時(shí)間羥氯喹2–6個月柳氮磺胺吡啶1–3個月甲氨喋呤1–2個月來氟米特4–12周Etanercept（益賽普）幾天到12周Infliximab+甲氨喋呤幾天到4個月硫唑嘌呤2–3個月青霉胺3–6個月金制劑4–6個月米諾四環(huán)素1–3個月環(huán)孢霉素2–4個月葡萄球菌蛋白免疫吸附3個月

美國ACR類風(fēng)關(guān)治療指南（2002年修訂）DMARDs比較--起效時(shí)間第八十頁，共119頁。藥物名稱藥物毒性NSAIDs胃腸道潰瘍和出血羥氯喹視神經(jīng)損害柳氮磺胺吡啶骨髓抑制甲氨喋呤骨髓抑制,肝纖維化,肝硬化,肺浸潤或纖維化來氟米特腹瀉,脫發(fā),紅斑,頭痛,免疫抑制引發(fā)的感染風(fēng)險(xiǎn)Etanercept（益賽普）未肯定，評估感染或感染的風(fēng)險(xiǎn)Infliximab+甲氨喋呤未肯定，評估感染或感染的風(fēng)險(xiǎn)硫唑嘌呤骨髓抑制，肝臟毒性,淋巴細(xì)胞增生青霉胺骨髓抑制,蛋白尿金制劑骨髓抑制,蛋白尿米諾四環(huán)素色素沉著,頭暈,陰道感染環(huán)孢霉素腎功能不全,貧血,高血壓激素(10mg/天強(qiáng)的松用量）高血壓,高血糖,骨質(zhì)疏松癥葡萄球菌蛋白免疫吸附貧血,高血壓美國ACR類風(fēng)關(guān)治療指南（2002年修訂）DMARDs比較--藥物毒性第八十一頁，共119頁。其他生物制劑阿貝西普曾經(jīng)甲氨蝶呤與其它DMARDs聯(lián)合或續(xù)以其它DMARDs治療反應(yīng)不佳，同時(shí)至少中度病情活動性、具有預(yù)后不良特征的患者美羅華曾經(jīng)甲氨蝶呤與其它DMARDs聯(lián)合或續(xù)以其它DMARDs治療反應(yīng)不佳，高度病情活動性、具有預(yù)后不良特征的患者IL-6受體拮抗劑生物制劑間不宜聯(lián)合應(yīng)用第八十二頁，共119頁。

IL-1受體拮抗劑

（IL-1receptorantagonist，IL-IRa）IL-1：重要促炎因子，特別在骨/軟骨侵蝕中起關(guān)鍵作用IL-IRa：特異性抑制T細(xì)胞表面IL-1R與IL-1結(jié)合，是一種競爭抑制物；抑制IL-1刺激滑膜細(xì)胞PEG2的產(chǎn)生、軟骨細(xì)胞膠原酶合成、胸腺細(xì)胞增殖、…Anakinra（商品名Kineret）不良反應(yīng)：注射部位的反應(yīng)，皮疹、出血、潰瘍等、感染發(fā)生率，包括重度感染

第八十三頁，共119頁?？笲細(xì)胞治療

B細(xì)胞在RA等自身免疫性疾病發(fā)病中發(fā)揮重要作用產(chǎn)生自身抗體，RF+者：關(guān)節(jié)破壞、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)、發(fā)病和死亡率均↑提呈抗原、CD4+細(xì)胞克隆增殖和效應(yīng)的共刺激信號分泌CKs，如TNF-在自身免疫性疾病中，B細(xì)胞活化主要通過BAFF的特異性刺激第八十四頁，共119頁。靶向B細(xì)胞治療

抗CD20單抗抗BlyS抗體抗CD22抗體B細(xì)胞耐受原

第八十五頁，共119頁。第八十六頁，共119頁。抗CD20人－鼠嵌合單克隆抗體

上市產(chǎn)品Rituximab（Rituxan?）生產(chǎn)廠家羅氏上市時(shí)間2006年2月FDA批準(zhǔn)適應(yīng)征和MTX聯(lián)用，治療對TNF拮抗劑無效的難治性中、重度RA用法Rituximab,Prescriptioninformation,Genentech，Dataonfile,2006第八十七頁，共119頁。CTLA4-Ig抑制T細(xì)胞的共刺激信號

CTLA4(cytotoxicT-lymphocyteantigen-4)是表達(dá)在活化的T細(xì)胞表面。CTLA4-Ig(Abatacept)是CTLA4-人IgG1的Fc段的融合蛋白，能抑制共刺激分子CD28和B7-1/B7-2(blockCD28-B7interaction)活化T細(xì)胞的第二刺激信號，從而抑制T細(xì)胞活化CTLA4-Ig聯(lián)合使用CTX等藥物可以使狼瘡鼠病情緩解減少尿蛋白，延長生存期。已用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。第八十八頁，共119頁。第八十九頁，共119頁。CTLA4免疫球蛋白（CTLA4-Ig）上市產(chǎn)品Abatacept（Orencia?）生產(chǎn)廠家施貴寶上市時(shí)間2005年12月FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥單用或聯(lián)合除TNF拮抗劑和IL-1拮抗劑外的其它DMARD，治療對一個或多個DMARD藥物（如MTX或TNF拮抗劑）無效的RA用法每4周靜脈輸注Orencia,Prescriptioninformation,Bristol-MyersSquibbCompany,Dataonfile第九十頁，共119頁。五、系統(tǒng)性紅斑狼瘡

（systemiclupuserythematosus,SLE）是自身免疫病的原型血清中出現(xiàn)多種自身抗體和多系統(tǒng)累及好發(fā)于生育期年齡女性(7~9:1)急性死亡因素：多臟器嚴(yán)重?fù)p害和感染遠(yuǎn)期死亡原因：慢性腎功能不全、藥物不良反應(yīng)（冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。┑诰攀豁?，共119頁。發(fā)病機(jī)制研究具有很強(qiáng)的遺傳傾向：同卵雙生子發(fā)病一致率為24%~65%，異卵雙生子為2~9%。100多個基因與發(fā)病相關(guān)：干擾素誘導(dǎo)的相關(guān)基因，調(diào)節(jié)蛋白降解基因，免疫細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞因子自身免疫異常表型具有高度多樣性：淋巴細(xì)胞凋亡障礙，免疫耐受缺陷，T/B細(xì)胞功能調(diào)節(jié)障礙，NK細(xì)胞功能缺損，補(bǔ)體缺陷，免疫復(fù)合物清除障礙，細(xì)胞因子分泌失調(diào)。第九十二頁，共119頁。參與免疫復(fù)合物處理及凋亡細(xì)胞清除由Th2分泌，促進(jìn)B細(xì)胞的活化和產(chǎn)生抗體ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶，參與DNA修復(fù)及細(xì)胞凋亡B細(xì)胞分化成熟及免疫球蛋白產(chǎn)生有關(guān)TNF--308多態(tài)性Bcl-2為凋亡相關(guān)基因第九十三頁，共119頁。NatureGenetics2008，204補(bǔ)體缺陷：C1qrs（95%）、C4（ATB）60%TREX1一種編碼3’-5’核酸外切酶的基因—的突變被認(rèn)為是ANA產(chǎn)生的分子基礎(chǔ)脫氧核糖核酸酶1（Dnase1）活性顯著降低：為SLE的危險(xiǎn)因素？干擾素調(diào)節(jié)因子5(IRF)變異第16對染色體的ITGAM第8對染色體的BLK第11對染色體的KIAA1542第九十四頁，共119頁。補(bǔ)體缺陷：C1qrs（95%）、C4（ATB）60%TREX1一種編碼3’-5’核酸外切酶的基ATB因——的突變被認(rèn)為是ANA產(chǎn)生的分子基礎(chǔ)脫氧核糖核酸酶1（Dnase1）活性顯著降低：為SLE的危險(xiǎn)因素？干擾素調(diào)節(jié)因子5(IRF)變異第16對染色體的ITGAM第8對染色體的BLK第11對染色體的KIAA1542STATA4第九十五頁，共119頁。SLE發(fā)病的環(huán)境因素明確的：紫外線B很可能的：性激素：女與男性之比約9：1 初月經(jīng)期與絕經(jīng)期之比為3：1可能的：飲食因子苜宿芽及相關(guān)的發(fā)芽食品過高攝入飽和脂肪類食品 感染因素：細(xì)菌、人類逆轉(zhuǎn)錄病毒、內(nèi)毒素、細(xì)菌脂多糖 某些藥物：肼類、普魯卡因酰胺、TNF-、甲基多巴、米諾環(huán)素第九十六頁，共119頁。EBV感染與SLESLE患者是EBV易感人群EBV在人群感染率很高（70％－90％）

SLE患兒組感染率高于對照組患兒EBV有嗜B淋巴細(xì)胞特性－固有的生物性特性EBV為專性胞內(nèi)寄生微生物，是特異的嗜B淋巴細(xì)胞性病毒B細(xì)胞膜表達(dá)的CD21分子為嗜EBV的受體是B淋巴細(xì)胞多克隆激活劑，且不依賴其抗原特異性在受然的B細(xì)胞核內(nèi)，EBV以染色體外環(huán)化質(zhì)粒或游離基因形式存在，并可呈現(xiàn)出不同的生存狀態(tài)：隱性感染、裂解感染、缺損感染和重復(fù)感染。第九十七頁，共119頁。EBV可感染和干擾多種免疫細(xì)胞的功能通過B細(xì)胞受體CR2（CD21）進(jìn)入細(xì)胞的；通過其具有的補(bǔ)體受體CR2（CD21）經(jīng)補(bǔ)體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，直接感染中性粒細(xì)胞和單核－巨噬細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞，使被感染細(xì)胞發(fā)生裂解或功能改變。第九十八頁，共119頁。EBV可誘導(dǎo)產(chǎn)生針對多種正常組織抗原的自身抗體。EBV可誘導(dǎo)產(chǎn)生多種自身抗體如ANA、SS-A、SS-B、Sm抗體等。在感染EB病毒的SLE血清中發(fā)現(xiàn)EBNA-1抗原與SmD的交叉反應(yīng)性抗體EBNA-1抗原具有強(qiáng)烈的抗原特性，可誘導(dǎo)產(chǎn)生交叉反應(yīng)性IgG自身抗體；EBNA-1與Sm抗原在結(jié)構(gòu)與免疫原性上存在聯(lián)系。持續(xù)EBV感染很可能是SLE發(fā)病的重要因素之一，或是驅(qū)動SLE病情變化的重要因素第九十九頁，共119頁。免疫異常B細(xì)胞多克隆活化抑制性T細(xì)胞的抑制作用減弱輔助性T細(xì)胞協(xié)助刺激過強(qiáng)大量自身抗體的產(chǎn)生第一百頁，共119頁。SLE病情評估對治療方案的制訂和預(yù)后判斷十分關(guān)鍵明確診斷病情活動性評估：SLEDAI病情輕重程度的評估：重要臟器功能損害程度合并癥評估：糖尿病、高血壓、感染第一百零一頁，共119頁。輕型SLE的藥物治療有狼瘡活動，但癥狀輕微：光過敏，皮疹，關(guān)節(jié)炎，輕度漿膜炎非甾體抗炎藥：緩解關(guān)節(jié)炎，應(yīng)注意消化道潰瘍、出血，肝腎功能等方面不良反應(yīng)小劑量激素根據(jù)病情考慮使用硫唑嘌呤、甲氨喋呤等免疫抑制劑第一百零二頁，共119頁。重型SLE是指有重要臟器累及并影響其功能的情況第一百零三頁，共119頁。重型SLE治療誘導(dǎo)緩解：半年到一年迅速控制病情，阻止或逆轉(zhuǎn)內(nèi)臟損害，達(dá)到病情緩解糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療注意免疫抑制誘發(fā)的并發(fā)癥：感染、性腺抑制第一百零四頁，共119頁。糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)烈的抗炎作用：減少滲出、水腫、白細(xì)胞浸潤免疫抑制作用淋巴細(xì)胞減少小劑量抑制細(xì)胞免疫大劑量抑制體液免疫第一百