傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理學概論

第五章

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理學概論

5/8/20231第一頁，共四十一頁。

第一節(jié)

傳出神經(jīng)系統(tǒng)分類

1.按解剖學分類:交感神經(jīng)副交感神經(jīng)2)運動神經(jīng)1)

植物神經(jīng)(自主神經(jīng))5/8/20232第二頁，共四十一頁。5/8/20233第三頁，共四十一頁。第二節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)（一）化學傳遞學說的發(fā)展(電傳遞還是化學物質(zhì)傳遞?)

1921年德國科學家Loewi的離體雙蛙心灌流實驗1926年證明迷走神經(jīng)釋放的是Acetylcholine(Ach)1946年VonEuler證明擬交感胺物質(zhì)為：NE神經(jīng)沖動的傳遞是突觸傳遞,依靠化學傳遞物,即遞質(zhì)(Transmitter,或Mediator)傳遞。

5/8/20234第四頁，共四十一頁。5/8/20235第五頁，共四十一頁。

2)腎上腺素能神經(jīng)(adrenergicnerve)(二)傳出神經(jīng)系統(tǒng)按遞質(zhì)分類:1)膽堿能神經(jīng)(cholinergicnerve)5/8/20236第六頁，共四十一頁。傳出神經(jīng)按遞質(zhì)分類NEACh交感神經(jīng)節(jié)前纖維交感神經(jīng)節(jié)前纖維AChNM腎上腺髓質(zhì)副交感神經(jīng)節(jié)前纖維運動神經(jīng)β,a受體NNAChβ,a受體節(jié)后纖維節(jié)后纖維AdrM-RNNAChAChNNACh5/8/20237第七頁，共四十一頁。(二)傳出神經(jīng)系統(tǒng)按遞質(zhì)分類:膽堿能神經(jīng)包括:

1)副交感神經(jīng)節(jié)前/節(jié)后纖維2)交感神經(jīng)節(jié)前纖維部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維：汗腺分泌神經(jīng)、骨骼肌血管舒張神經(jīng)3)支配腎上腺髓質(zhì)的交感神經(jīng)節(jié)前纖維4)運動神經(jīng)

腎上腺素能神經(jīng):幾乎全部交感神經(jīng)節(jié)后纖維

5/8/20238第八頁，共四十一頁。傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)1.突觸連接：①神經(jīng)元之間的銜接處即突觸(Sinapse)；②神經(jīng)末梢與效應(yīng)器細胞之間的銜接處稱接點(Junction)，也可稱突觸(Sinapse);③運動神經(jīng)與骨骼肌的連接叫神經(jīng)肌肉接頭

(neuromuscularJunction)。5/8/20239第九頁，共四十一頁。2.突觸包括三部分:①突觸前膜：是神經(jīng)末梢鄰近間隙的膜；②突觸間隙(synapticcleft)（15-1000nm）③突觸后膜：是次一級神經(jīng)元或效應(yīng)器細胞上的膜，骨骼肌細胞的突觸后膜也稱終板膜（endplatemembrane）。5/8/202310第十頁，共四十一頁。5/8/202311第十一頁，共四十一頁。3.運動神經(jīng)的超微結(jié)構(gòu):5/8/202312第十二頁，共四十一頁。1.ACh的合成、貯存、釋放和消除1)合成：+膽堿AcCoAChAcACh膽堿膽堿酯酶乙酸+5/8/202313第十三頁，共四十一頁。

由乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase,AchE)分解；一分子AchE水解6×105

個ACh分子/min。2)釋放：

量子釋放：每個囊泡釋放的ACh的量為一個量子,一次神經(jīng)充動以胞裂外排的形式可引起200300個量子釋放;靜息時有少量量子釋放,但不能引起動作電流。3)消除5/8/202314第十四頁，共四十一頁。1.交感神經(jīng)的超微結(jié)構(gòu):

膨體與囊泡:1個膨體中約1000個囊泡5/8/202315第十五頁，共四十一頁。2.去甲腎上腺素的的生物合成、釋放、貯存、作用終止方式：DH去甲腎上腺素酪氨酸

多巴多巴胺

THDD5/8/202316第十六頁，共四十一頁。合成NE的限速酶：

酪氨酸羥化酶(Tyrosinehydroxylase)

NA與ATP和嗜鉻顆粒蛋白(PG)結(jié)合，貯存于囊泡。①活性低，反應(yīng)速度慢②對底物要求專一③胞漿中的DA或NA可反饋抑制此酶去甲腎上腺素的貯存：

特點5/8/202317第十七頁，共四十一頁。腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放：

1)胞裂外排,大量量子釋放；

2)靜息時少量量子釋放；

3)某些藥物可促進NA釋放：麻黃堿、間羥胺5/8/202318第十八頁，共四十一頁。

傳出神經(jīng)遞質(zhì)的釋放：

1)胞裂外排（exocytosis）；

2)量子化釋放；

3)某些藥物可促進NA釋放：麻黃堿、間羥胺5/8/202319第十九頁，共四十一頁。3.去甲腎上腺素作用的消失：

NE通過再攝取1（uptake1)和再攝取2(uptake2)。再攝取1（75%~95%）為儲存型；再攝取2為代謝型，由COMT和MAO代謝。5/8/202320第二十頁，共四十一頁。

二傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體

M受體：

副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細膜上的受體，對以毒蕈堿（Muscarine）為代表的擬膽堿藥較為敏感，命名為毒蕈堿型受體（Muscarinicreceptor），簡稱M受體。(－)傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體的命名：膽堿受體：能與ACh結(jié)合的受體，稱為ACh受體。5/8/202321第二十一頁，共四十一頁。N受體（配體門控型陽離子通道型受體）：

位于神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌接頭及腎上腺髓質(zhì)該類膽堿受體，對煙堿（Nicotine）敏感，命名為煙堿受體（Nicotinicreceptor）。

除了突觸后膜有M、N受體外，突觸前膜也有M、N受體。M－受體興奮，抑制ACh釋放（負反饋）N－受體興奮，促進ACh釋放（正反饋）5/8/202322第二十二頁，共四十一頁。5/8/202323第二十三頁，共四十一頁。

腎上腺素受體：

能與腎上腺素或去甲腎上腺素結(jié)合的受體稱為腎上腺素受體，分為α,β兩型。α受體又分為α1和α2。突觸前膜的α2興奮：抑制遞質(zhì)釋放(負反饋)β受體又分為β1和β2。突觸前膜的β2興奮：促進遞質(zhì)釋放(正反饋)5/8/202324第二十四頁，共四十一頁。M膽堿受體亞型：根據(jù)配體對不同組織的M受體相對親和力不同而分為五型：M1、M2、M3、M4、M5。（二）傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體亞型：5/8/202325第二十五頁，共四十一頁。

M1M2M3組胃壁細胞心臟外分泌腺織神經(jīng)節(jié)織腦平滑肌分CNS自主神經(jīng)節(jié)血管內(nèi)皮布平滑肌腦

自主神經(jīng)節(jié)M受體亞型分布5/8/202326第二十六頁，共四十一頁。腎上腺素受體αβα1Aα2α2Bα1Bα1Dα1α2Aα2Cβ3β2β15/8/202327第二十七頁，共四十一頁。

α1α2組血管平滑肌血管平滑肌織瞳孔開大肌血小板分心臟、肝臟脂肪細胞布腎上腺素能神經(jīng)末梢膽堿能神經(jīng)末梢激動劑

去氧腎上腺素可樂定

阻斷劑哌唑嗪育亨賓5/8/202328第二十八頁，共四十一頁。三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體功能及其分子機制

鳥核苷酸（Guanylylicacid）調(diào)節(jié)蛋白聯(lián)結(jié)受體(簡稱G蛋白偶聯(lián)受體)。

根據(jù)信號轉(zhuǎn)導機制,傳出神經(jīng)的受體分為兩類即:G蛋白偶聯(lián)受體和離子通道型受體。G蛋白偶聯(lián)受體M-Ra-Rβ-R離子通道型受體N-R5/8/202329第二十九頁，共四十一頁。ACh與M1或M3受體結(jié)合G蛋白(Gq/11)激活磷脂酶C(PLC)激活磷脂酰肌醇酯分解三磷酸肌醇(IP3)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)貯存的Ca2+釋放胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高平滑肌收縮、腺體分泌增加M1膽堿受體的信號轉(zhuǎn)導機制5/8/202330第三十頁，共四十一頁。ACh與心臟M2受體結(jié)合G蛋白(Gi/Go)激活鉀通道激活抑制腺苷酸環(huán)化酶(AC)抑制L-型鈣通道心肌動作電位時程縮短心肌收縮減弱、房室結(jié)傳導減慢cAMP水平下降心臟起搏電流減弱，自律性下降M2膽堿受體的激動效應(yīng)5/8/202331第三十一頁，共四十一頁。1受體激動效應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導過程受體激動藥與1受體結(jié)合G蛋白(Gq)激活磷脂酶C(PLC)激活聚磷酸肌醇水解二脂酰甘油(DAG)三磷酸肌醇(IP3)+蛋白激酶C(PKC)激活

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)貯存的Ca2+釋放底物蛋白磷酸化胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高產(chǎn)生各種效應(yīng)產(chǎn)生各種效應(yīng)5/8/202332第三十二頁，共四十一頁。受體激動藥與1，2或3受體結(jié)合激動興奮性G蛋白(Gs)激活L-型鈣通道腺苷酸環(huán)化酶(AC)激活肌肉收縮增強cAMP水平升高底物蛋白磷酸化，產(chǎn)生各種效應(yīng)cAMP依賴的蛋白激酶激活受體激動效應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導過程5/8/202333第三十三頁，共四十一頁。2．離子通道型受體：N堿受體：

屬配體門控離子通道型受體，由四種亞基：2α、β、γ、δ，在α亞基有Ach的結(jié)合位點。當ACh與α亞基結(jié)合后，離子通道開放，調(diào)節(jié)Na+、Ca2+、K+離子流動。Na+、Ca2+進入細胞，肌肉收縮。

5/8/202334第三十四頁，共四十一頁。

細胞外信號(激動劑、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、Ca2+等）

（作為第一信使）G蛋白活化或離子通道開放效應(yīng)器（Ca2+,K+離子通道、AC、GC、PLC）受體的激活與信號轉(zhuǎn)導小結(jié):

第二信使（cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+、PKC）

生物效應(yīng)5/8/202335第三十五頁，共四十一頁。

第三節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能

器官受雙重神經(jīng)支配，其中以某一神經(jīng)作用占勢，如心臟的竇房結(jié)，當交感和副交感神經(jīng)同時興奮時，則以膽堿能占優(yōu)勢，心率減慢。

傳出神經(jīng)的受體分布及激動效應(yīng)：詳見P62-63，要求熟悉。5/8/202336第三十六頁，共四十一頁。第四節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用及分類5/8/202337第三十七頁，共四十一頁。

激動藥(agonist)--針對受體；阻斷藥(blocker)--針對受體或藥物或遞質(zhì)；拮抗藥（antagonist）-針對遞質(zhì)或藥物。

（一）直接作用于受體：、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用：