藥理學(xué)研究的一般性問題詳解演示文稿

藥理學(xué)研究的一般性問題詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)（優(yōu)選）藥理學(xué)研究的一般性問題目前二頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)一、藥理學(xué)研究的類型根據(jù)研究目的分類基礎(chǔ)研究：受體、遞質(zhì)、蛋白質(zhì)、神經(jīng)通路、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因開發(fā)研究：圍繞新藥研發(fā)的藥理學(xué)研究應(yīng)用研究：提高治療效果、減少不良反應(yīng)的臨床藥理學(xué)目前三頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)一、藥理學(xué)研究的類型根據(jù)研究內(nèi)容和研究方法分類藥效及作用機(jī)制研究藥動學(xué)研究實(shí)驗研究整體動物實(shí)驗離體器官、細(xì)胞實(shí)驗臨床研究目前四頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)二、定位與選題〝三定〞:明確的目標(biāo)定研究方向很穩(wěn)定定研究領(lǐng)域相對穩(wěn)定定研究課題非?；钴S如何定位:學(xué)科發(fā)展的前景與可行性單位的可能條件個人興趣目前五頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)二、定位與選題如何選題

導(dǎo)師：給方向、提供條件、審閱文章、組織答辯（不同于technician）根據(jù)導(dǎo)師的研究方向基金資助情況確有興趣的探索可以做出開創(chuàng)性的工作目前六頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)三、要求獨(dú)立研究工作的基本能力掌握信息,復(fù)習(xí)文獻(xiàn)的能力科學(xué)實(shí)驗設(shè)計能力（創(chuàng)新思維能力）科學(xué)實(shí)驗操作能力科學(xué)論文撰寫發(fā)表能力科學(xué)基金申請能力良好的素質(zhì)，杜絕造假、剽竊文章的可信率、實(shí)驗的可重復(fù)率目前七頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)四、怎樣寫好實(shí)驗記錄認(rèn)真、客觀、全面的記錄。格式和內(nèi)容實(shí)驗方法試劑稱量配制時間氣候儀器設(shè)備動物結(jié)果目前八頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)四、怎樣寫好實(shí)驗記錄一般要求記錄本應(yīng)事先印有頁碼，不得撕掉或挪作他用，即使寫錯了亦應(yīng)如此。封面或首頁應(yīng)寫明科研課題名稱，開始工作年、月、日，工作者姓名，每本記錄前1～2頁應(yīng)留作寫實(shí)驗?zāi)夸浖绊摯沃茫阌诓殚?。所有?shù)據(jù)，必須立即用不掉色的筆直接清晰地記錄在記錄本上，嚴(yán)禁用鉛筆記錄，因為容易退色和被涂改。如有寫錯不得涂改擦抹，必須改正時，可在錯誤處畫道線或打×，然后寫上正確數(shù)據(jù)，并由課題負(fù)責(zé)人簽字，防止弄虛做假。電腦測得的數(shù)據(jù)應(yīng)輸入電腦，自動打印，貯存，最好拷貝一份，以防丟失或損壞。目前九頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)四、怎樣寫好實(shí)驗記錄寫記錄的要求立即不能先記在心上，實(shí)驗后補(bǔ)寫記錄，因為記憶有時不可靠。直接要直接寫在記錄本上，不能先寫在紙條上，然后重抄，因為重抄有時抄錯，有時甚至把紙條丟掉。清晰字體清楚，不要潦草，不要詞不達(dá)意，自己能看懂，別人也看得清楚，今天清楚，日后也看得懂。自動儀器打印的數(shù)據(jù)、結(jié)果、圖譜等必須將原件依順序貼在記錄本上，有條件的還可輸入電腦保存。目前十頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)四、怎樣寫好實(shí)驗記錄記錄的內(nèi)容年、月、日。有的實(shí)驗還應(yīng)注明室溫實(shí)驗名稱目的材料實(shí)驗方法，應(yīng)注明引用參考文獻(xiàn)；結(jié)果：包括原始數(shù)據(jù)，圖，表，統(tǒng)計方法討論或小結(jié)

目前十一頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)五、研究設(shè)計三要素處理因素（自變量）試驗對象（人、動物；器官、組織、細(xì)胞、分子）試驗效應(yīng)（因變量）藥物、方法和模型的關(guān)系目前十二頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)六、實(shí)驗設(shè)計的基本原則對照原則并行對照配對對照自身對照前后對照潛在對照目前十三頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)六、實(shí)驗設(shè)計的基本原則隨機(jī)原則排除實(shí)驗者的主觀性，使每個實(shí)驗單位都有同等機(jī)會被分配到實(shí)驗組和對照組。重復(fù)原則實(shí)驗的取樣例數(shù)或?qū)嶒灤螖?shù)目前十四頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)

如何針對課題復(fù)習(xí)文獻(xiàn)目前十五頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)1.站在巨人肩上看世界知識爆炸時代:廣博、交叉學(xué)科

知識廣博與深入、專業(yè)化間的矛盾〝開卷有益〞？目前十六頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)2.按科研需要來復(fù)習(xí)文獻(xiàn)充分占有文獻(xiàn)〝方向〞─專業(yè)人員水平領(lǐng)域─專家水平課題─No.1專家水平目前十七頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)2.按科研需要來復(fù)習(xí)文獻(xiàn)文獻(xiàn)分類書教科書:相關(guān),交叉學(xué)科的基礎(chǔ)知識專著編著(資料性)著作(文獻(xiàn)性)(方向)(領(lǐng)域)綜述資料性(方向)(領(lǐng)域)文獻(xiàn)性(領(lǐng)域,課題)Originalpaper課題領(lǐng)域(個別)Datapaper快報摘要會議匯編自己定位不要變,別被文獻(xiàn)牽著走目前十八頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)3.如何看文獻(xiàn)精讀與瀏覽看懂:問題的提出(Background)目的設(shè)計思想與依據(jù)研究對象與方法重要結(jié)果結(jié)論與啟示熟悉程度方向:一般涉及;基礎(chǔ)知識;學(xué)科水準(zhǔn);當(dāng)前重大進(jìn)展與趨勢領(lǐng)域:了解焦點(diǎn)與熱點(diǎn);已/正/將進(jìn)行的課題課題:(全面)歷史現(xiàn)狀展望；主要方法、手段目前十九頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)4.如何收集文獻(xiàn)檢索重要文獻(xiàn);實(shí)驗室或?qū)W者追蹤;確定本學(xué)科的重要(核心)期刊分層次收集資料課題有關(guān)文獻(xiàn);盡可能收集原著/快報;要新,全本領(lǐng)域非課題文獻(xiàn);新綜述,影響大的原著本方向非本領(lǐng)域文獻(xiàn):經(jīng)典專著/綜述不同方向相關(guān)知識:專著,教科書目前二十頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)5.文獻(xiàn)整理運(yùn)用自己專業(yè)知識按照文獻(xiàn)的熱點(diǎn)與焦點(diǎn)參照相關(guān)綜述模式例TGFβ在腎纖維化中的意義(作用)

㈠背景知識

①腎纖維化

②TGFβ的理化特征

③TGFβ的生成與代謝、組織分布等

㈡腎纖維化病程中TGFβ的變化

①血漿的和腎組織的，蛋白與基因表達(dá)

②病程中的動態(tài)變化與臨床病理生理表現(xiàn)

的（相關(guān)）關(guān)系目前二十一頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)5.文獻(xiàn)整理㈢TGFβ的生物學(xué)（腎）效應(yīng)：整體，器官，細(xì)胞及分子效應(yīng)

①外源或刺激內(nèi)源TGFβ的效應(yīng)（在正常和疾病條件）

②拮抗或促失活的效應(yīng)㈣TGFβ效應(yīng)的機(jī)理

受體及細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理

TGFβ的基因表達(dá)和細(xì)胞表型改變的機(jī)理㈤腎臟疾病的TGFβ高/低表達(dá)的機(jī)理㈥TGFβ與其他已知腎纖維化因子間的關(guān)系（包括遺傳易感因素）目前二十二頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)5.文獻(xiàn)整理㈦TGFβ參與腎纖維化發(fā)病的臨床意義：診斷，治療，預(yù)防策略此外，常用方法學(xué)和技術(shù)的整理

腎纖維化整體活離體模型；相關(guān)細(xì)胞的培養(yǎng)；細(xì)胞增殖表型轉(zhuǎn)變；膠元測定；

TGFβ受體表達(dá)與活性檢測……目前二十三頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)三.如何撰寫文獻(xiàn)綜述目的學(xué)科帶頭人與學(xué)科骨干寫科研工作人員開題前寫科學(xué)情報人員寫研究生畢業(yè)論文(?)基層人員為寫而寫文獻(xiàn)性與資料性,大綜述與小專論目前二十四頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)三.如何撰寫文獻(xiàn)綜述小專論內(nèi)容

審定好內(nèi)容與題目(如上述例子)

要有思路，有觀點(diǎn)，提煉科學(xué)問題，要告訴讀者什么？概述問題的提出--研究的歷史與背景--本問題(課題)的意義背景知識及相關(guān)基本知識（不要寫成教科書或講義）本專論要論述的主要內(nèi)容,注意從課題與背景聯(lián)系的學(xué)科高度分析小結(jié)存在的問題與今后的方向目前二十五頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)三.如何撰寫文獻(xiàn)綜述資料處理按專業(yè)知識列好提綱;文獻(xiàn)(作的摘要)編號后按提綱歸類背景材料,基礎(chǔ)知識,立論依據(jù);權(quán)威甚或經(jīng)典;“教科書式或講義式”語言不同意見,學(xué)術(shù)觀點(diǎn)與資料如何處理資料的準(zhǔn)確性,尤其是翻譯,講不清楚不如不講老課題文獻(xiàn)多,新課題文獻(xiàn)太少目前二十六頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)三.如何撰寫文獻(xiàn)綜述如何表達(dá)自己的學(xué)術(shù)觀點(diǎn):評述?自引?邏輯分析內(nèi)容集中,目標(biāo)明確,不要廣證博引(與研究生論文不同)參考文獻(xiàn):新(5年內(nèi)2/3);背景材料,

立論依據(jù);權(quán)威經(jīng)典;

專論內(nèi)容:新,反映進(jìn)展,可引會議,摘要及個人咨詢,準(zhǔn)確發(fā)表:刊登進(jìn)展/綜述的專業(yè)雜志(如“進(jìn)展”“國外醫(yī)學(xué)”);專業(yè)論文雜志;查閱國內(nèi)類似綜述有無,避免重復(fù).按雜志稿約修改(留底)目前二十七頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)四.如何進(jìn)行科研課題設(shè)計原則:目標(biāo)明確;構(gòu)思新穎;立論依據(jù)充分;實(shí)驗方法恰當(dāng)選題(科研目標(biāo),目的)目標(biāo)具體:用實(shí)驗手段解決科學(xué)問題,問題是什么,攻關(guān)，攀科學(xué)高峰，“關(guān)”、“高峰”是什么,在哪里?(目的與手段,工具的關(guān)系)射箭中的,忌打哪兒指哪兒，看看有什么變化，研究甚少，填補(bǔ)空白等?！叭ā被A(chǔ)上明確該課題的學(xué)科地位(與原創(chuàng)新關(guān)系);注意工作的積累和發(fā)展;可參考文獻(xiàn)整理中發(fā)現(xiàn)的和未解決的問題；將確定的目標(biāo)逐字推敲寫下來。目前二十八頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)四.如何進(jìn)行科研課題設(shè)計創(chuàng)新構(gòu)思Idea的來源:臨床;文獻(xiàn);交叉學(xué)科啟迪;(學(xué)科發(fā)展)自己工作的連續(xù)性，避免被文獻(xiàn)牽著鼻子走，或趕時髦;新技術(shù)應(yīng)用更重視新思維;交叉學(xué)科別交叉走了(轉(zhuǎn)向)目前二十九頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)四.如何進(jìn)行科研課題設(shè)計設(shè)計思想合理,依據(jù)充分

如:證明某因子(TGFβ)是某疾病(腎纖維化)的發(fā)病因素.設(shè)計:疾病時高表達(dá),與病程發(fā)展以及某些病理變化相關(guān)外源TGFβ或誘導(dǎo)內(nèi)源TGFβ高表達(dá)加劇發(fā)病拮抗TGFβ或抑制內(nèi)源TGFβ生成或促進(jìn)滅活,消除疾病上述思路與文獻(xiàn)(or臨床)是否相悖?目前三十頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)四.如何進(jìn)行科研課題設(shè)計方法恰當(dāng)(方法先進(jìn))

方法選擇：目的決定方法選擇；實(shí)驗條件選方法；工作者熟練程度選方法；假設(shè)全部順利，所得結(jié)果能否達(dá)到設(shè)計目標(biāo)？模型經(jīng)典與新建；是否需與人一致或接近；可行性；模型與分組適合研究目的為原則觀察指標(biāo)多（廣）或少（精）好？明確每個指標(biāo)的原理和意義背景指標(biāo)如證實(shí)疾病模型復(fù)制成功的指標(biāo)；反映質(zhì)控的指標(biāo)；反映陰性或陽性的對照指標(biāo)等→必須是肯定的結(jié)果探索性指標(biāo)前瞻性指標(biāo)目前三十一頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)四.如何進(jìn)行科研課題設(shè)計建立操作程序落實(shí)每個方法預(yù)試成熟，建立程序設(shè)計實(shí)驗記錄與觀察內(nèi)容實(shí)驗記錄表；單項歸納表；匯總表No.ControlGroup1Group21234目前三十二頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)

6.總體設(shè)計的預(yù)測評估

⑴預(yù)期結(jié)果陰性或陽性的解釋與再證實(shí)；審定設(shè)計能否達(dá)到目標(biāo)

⑵預(yù)期結(jié)果追蹤深入研究的方向和可行性

⑶預(yù)期結(jié)果圖表設(shè)計（發(fā)表是否單?。?/p>

⑷預(yù)期結(jié)果的學(xué)術(shù)價值和地位

（寫論文的Introduction,M&M）目前三十三頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)藥物效應(yīng)的測量目前三十四頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)

一、藥物-受體相互作用的測定生化結(jié)合研究（全部受體）功能研究（部分受體）realtimemeasurementstoptimemeasurement目前三十五頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)

1種配體與3種不同受體群的相互作用

目前三十六頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)配體與受體結(jié)合的特異性是相對的，與藥物濃度有關(guān)目前三十七頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)二、放射受體結(jié)合研究20世紀(jì)60年代，125I-ACTH、125I-血管緊張素;preparation:制備基本原理：配基與受體特異性結(jié)合，以放射性強(qiáng)弱表示結(jié)合容量。與放免分析相似（1955年發(fā)明，Yalow）目前三十八頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)

放射配基結(jié)合過程圖解

目前三十九頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)已知藥物濃度，可得到受體結(jié)合劑量-反應(yīng)曲線加入大劑量非標(biāo)記配基，封閉受體，得到非特異性結(jié)合相應(yīng)公式計算非特異性結(jié)合、總結(jié)合固定配基濃度，改變受體量符合一級動力學(xué)：隨時間增加，結(jié)合達(dá)最大值；能被無藥物介質(zhì)逆轉(zhuǎn)目前四十頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)受體結(jié)合研究時的平衡情形

目前四十一頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)

放射性配基結(jié)合實(shí)驗中不同水平的特異性結(jié)合

目前四十二頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)特別注意點(diǎn)去除非特異性結(jié)合在一定濃度的敏感“窗”內(nèi)進(jìn)行目前四十三頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)三、功能性研究測定功能性反應(yīng)方法多樣經(jīng)典生理反應(yīng)酶活性第二信使水平反應(yīng)、表達(dá)產(chǎn)物測定報告物質(zhì)（酶、基因等）目前四十四頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)要求： 大的信-噪比：機(jī)體、儀器 基礎(chǔ)狀態(tài)穩(wěn)定辦法：找出衰減規(guī)律 設(shè)對照（不常用） 也必須在穩(wěn)定的“窗”內(nèi)進(jìn)行目前四十五頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)

圖5

生物制備的穩(wěn)定窗

目前四十六頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)不同受體制備進(jìn)行實(shí)驗的前提敏感性和反應(yīng)性不變（實(shí)際不可能）糾正系統(tǒng)不穩(wěn)定性平衡周期達(dá)穩(wěn)態(tài)對照目前四十七頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)

圖6

移動基線對劑量-反應(yīng)曲線的影響

目前四十八頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)激動劑作用后指數(shù)性細(xì)胞死亡對劑量－反應(yīng)曲線的影響

目前四十九頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)組織失去敏感性后，最大反應(yīng)也丟失一個系統(tǒng)不太可能充當(dāng)不同組織間基礎(chǔ)反應(yīng)變化的良好對照數(shù)據(jù)必須在穩(wěn)定的“窗”內(nèi)進(jìn)行，避免繼發(fā)作用靠一個劑量得到的反應(yīng)不能下結(jié)論目前五十頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)圖8生物制備反應(yīng)窗

目前五十一頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)圖9劑量－反應(yīng)曲線形狀的改變顯示繼發(fā)反應(yīng)

目前五十二頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)生物放大的基本原則具有終端器官反應(yīng)的細(xì)胞體系具有很大價值目前五十三頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)圖10細(xì)胞代謝指示物氫離子從細(xì)胞釋放調(diào)控示意圖

目前五十四頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)四、藥物反應(yīng)的表述基礎(chǔ)與給藥狀態(tài)的差值原發(fā)反應(yīng)變異性較大利用差值較好有多種轉(zhuǎn)換方法目前五十五頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)圖11兩種描述藥物反應(yīng)的方法

目前五十六頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)圖12生物制備劑量－反應(yīng)曲線誤差范圍

目前五十七頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)

實(shí)驗的藥物數(shù)據(jù)的不同處理直接反應(yīng)以對數(shù)濃度作圖有較高精確性藥物反應(yīng)減去基礎(chǔ)值降低反應(yīng)測量誤差反應(yīng)值以基礎(chǔ)水平的百分?jǐn)?shù)表示變異大以最大反應(yīng)值的百分?jǐn)?shù)表示較好；需要較少的實(shí)驗次數(shù)目前五十八頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)圖13直接反應(yīng)以對數(shù)濃度作圖

目前五十九頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)圖14從圖13顯示的數(shù)據(jù)所計算的delta反應(yīng)

目前六十頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)圖15反應(yīng)以基礎(chǔ)值的百分率表示

目前六十一頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)圖16Delta反應(yīng)以最大delta反應(yīng)的百分?jǐn)?shù)計算

目前六十二頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)圖17連續(xù)累積劑量－反應(yīng)曲線

目前六十三頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)研究結(jié)果的表達(dá)目前六十四頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)一、研究文章的撰寫確定投哪本雜志文章的質(zhì)量與雜志的檔次要相稱發(fā)表周期目前六十五頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)論文撰寫基本格式與要求

Bacon:Writingmakesanexactman.目前六十六頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)二、基本要求值得研究數(shù)據(jù)真實(shí)、經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)處理按照國際科學(xué)界公認(rèn)的格式編排文體要好，含義確切、合乎邏輯目前六十七頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)1978年1月美、加、英醫(yī)學(xué)期刊編輯：《溫哥華宣言》1991年國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會修改BrMedJ1991;302:338-3411995年

人民軍醫(yī)出版社《醫(yī)學(xué)生物學(xué)文獻(xiàn)方法學(xué)》目前六十八頁\總數(shù)七十三頁\編于二十三點(diǎn)題目（title）作者姓名（author’sname）作者單位地址（address）摘要（abstract）關(guān)鍵詞（keywords）引言（introduction）Nature例外材料與方法（materialsandmethods）結(jié)果（results）討論（discussion）總結(jié)或結(jié)