仿制藥處方工藝和驗證注冊

中國仿制注冊制劑處方工藝研究技術(shù)要求、驗證涂家生，Ph.D.中國藥科大學2011.11一、仿制藥研究的基本原則

安全、有效和質(zhì)量可控原則等同性原則仿品種而不是仿標準原則CompanyLogo處方工藝研究的地位藥品質(zhì)量控制的基礎(chǔ)安全有效質(zhì)量可控的基礎(chǔ)處方工藝研究與其他質(zhì)量控制研究的關(guān)系

處方工藝研究質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究CompanyLogo仿制制劑處方工藝研究的主要問題處方設(shè)計研究不充分關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)缺乏研究和有效控制工藝難于放大提升藥品質(zhì)量------仿制藥處方及工藝研究的重點CompanyLogo制劑處方篩選及工藝研究《化學藥物制劑研究基本技術(shù)指導原則》所論述的制劑處方篩選、制備工藝研究的一般原則適用于仿制藥制劑?！訌娞幏窖芯俊訌娭苽涔に囇芯糠轮扑幹苿┑难芯恐杏衅洫毺氐淖⒁馐马椗c要求CompanyLogo處方研究——處方前研究目的：了解被仿制藥的處方組成情況，為仿制藥與被仿制藥的處方一致性提供直接依據(jù)。要求：A如果能夠獲得被仿制藥的處方，應(yīng)提供被仿制藥的詳細處方組成及其來源，在對該處方進行合理性分析后作為處方設(shè)計的依據(jù)。B如果無法獲得上市藥品的處方，應(yīng)按《化學藥物制劑研究基本技術(shù)指導原則》要求進行詳細的處方前研究CompanyLogo處方研究——處方前研究注意事項：原料藥選擇——除其質(zhì)量要符合國家藥品標準要求外，還需觀察具體項目的檢測數(shù)據(jù)，擇優(yōu)選用輔料的選擇——除非有證據(jù)顯示被仿制藥處方中使用了某些特殊輔料，否則通常優(yōu)先選取安全性有保障的常用輔料，輔料的級別應(yīng)符合給藥途徑的要求CompanyLogo處方研究——處方篩選情況之一:可獲得被仿品詳細處方、工藝的信息上市說明書、藥品專利、PDR、文獻等重點關(guān)注:---分析處方的合理性;---重點考慮原輔料來源、規(guī)格的一致性;---生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過程控制的一致性

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CompanyLogo情況之二:

可獲得被仿品輔料的種類,但用量未知---重點了解,考察有關(guān)輔料各種給藥途徑下合理用藥的范圍及依據(jù)---進行用量篩選優(yōu)化研究CompanyLogo情況之三:處方工藝的信息未知或主要的輔料需替代面臨較大的風險﹗

認識風險的來源---原輔料來源不同原輔料質(zhì)量不同處方組成不同制備工藝不同產(chǎn)品質(zhì)量不同CompanyLogo控制風險的手段---對原輔料的來源與質(zhì)量嚴格控制---按照指導原則的要求，對處方與工藝進行詳細的研究和驗證---與被仿制產(chǎn)品進行關(guān)鍵考察項目的質(zhì)量對比研究，證明仿制產(chǎn)品的質(zhì)量與被仿制產(chǎn)品的“等同”---與被仿制藥品進行臨床研究（生物等效性、藥代動力學比較或臨床實驗），驗證被仿制藥品與仿制藥品在臨床上的“等效”

CompanyLogo制劑工藝研究——工藝前研究對于已有國家標準的制劑注重于了解被仿制藥的制劑工藝情況，為制劑工藝一致性提供直接依據(jù)。能夠獲得被仿制藥的制劑工藝應(yīng)提供被仿制藥的詳細的工藝過程及其來源，在對該工藝進行合理性分析后作為制劑工藝選擇依據(jù)。無法獲得被仿制藥的制劑工藝按《藥物制劑研究基本技術(shù)指導原則》要求，進行詳細的工藝前研究。CompanyLogo制劑工藝研究——工藝研究應(yīng)參考《藥物制劑研究的技術(shù)指導原則》，結(jié)合劑型、原料藥和輔料特點確定仿制藥生產(chǎn)工藝，通過詳細的制劑工藝研究以及驗證，確定工藝的可行性。即使有證據(jù)顯示制劑工藝與被仿制藥完全一致，也應(yīng)提供全面的驗證資料以支持技術(shù)轉(zhuǎn)移的可行性。確定工藝參數(shù)時，評價指標除常規(guī)指標外，重點指標的選擇與處方篩選部分基本一致。制劑處方和工藝研究應(yīng)達到工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模。申報資料中所提供的處方工藝應(yīng)與實際生產(chǎn)的處方工藝一致，其詳細程度應(yīng)能保證操作的可重現(xiàn)性。質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等均需采用中試以上規(guī)模樣品進行。CompanyLogo仿制制劑的驗證注冊相關(guān)法規(guī)

《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）正文：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查

附件2：

制劑處方及工藝研究資料：應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗證資料。CompanyLogo

SFDA發(fā)布的指導原則:

化學藥物制劑研究基本技術(shù)指導原則

已有國家標準化學藥品研究技術(shù)指導原則CompanyLogo

化學藥品技術(shù)標準多組分生化藥技術(shù)標準化學藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準化學藥品注射劑基本技術(shù)要求(試行)多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求(試行)

CompanyLogo國外技術(shù)指導原則的翻譯和轉(zhuǎn)化與原料及制備工藝相關(guān)8項

制劑注冊申請對所附原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求

原料藥、藥用輔料及包材申報資料的內(nèi)容及格式要求（DMF）

仿制藥晶型研究的技術(shù)指導原則

工藝驗證的一般原則和方法

無菌工藝驗證資料的申報要求

藥用輔料的非臨床安全性評價技術(shù)指導原則CompanyLogo

與制劑相關(guān)3項

口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導原則

口服緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性研究技術(shù)指導原則

改變制劑處方和變更藥物給藥途徑的非臨床安全性評價技術(shù)指導原則

CompanyLogo臨床藥理學方面的指導原則15項臨床研究進程中相關(guān)的指導原則 20項不同治療領(lǐng)域的指導原則 44項審評質(zhì)量管理規(guī)范 2項

管理程序 3項CompanyLogo中國藥品注冊通用技術(shù)文件2010年5月5日發(fā)布了《關(guān)于對CTD格式申報資料征求意見的函》（食藥監(jiān)注函[2010]86號）2010年9月30日正式發(fā)布《化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求》（國食藥監(jiān)注[2010]387號）

CompanyLogo有關(guān)事非項的通量知:一、《藥惕品注冊管密理辦法》跑附件2化處學藥品注倘冊分類3留、4、5高和6的生孤產(chǎn)注冊申帳請的藥學煎部分申報協(xié)資料，可集參照印發(fā)沫的CTD棕格式整理秒提交，同沒時提交電單子版。申滔請臨床試杏驗階段的榨藥學資料身，暫不按煤CTD格返式提交資確料。二、《藥殃品注冊管泰理辦法》鏟附件2化茅學藥品注辦冊分類1泳和2的臨次床試驗申奴請和生產(chǎn)填注冊申請囑的藥學資探料，暫不關(guān)按CTD晶格式提交隆資料。三、為鼓小勵CTD岸格式提交待申報資料循，并穩(wěn)步雙推進該項回工作，目濕前擬采取桌以下方式隙。

（租一）按《孝藥品注冊溝管理辦法朗》附件2良申報資料鉤要求提交紅的生產(chǎn)注釋冊申請申腥報資料仍卡予接收。殼（二李）技術(shù)審幼評部門將負對提交C占TD格式獅申報資料狹的注冊申兆請單獨按枝序進行審踢評。Comp綱any透Logo化學藥銹品CT壘D格式米申報資桶料撰寫押要求CTD格棚式申報主歲要研究信谷息匯總表喜（原料藥練）CTD傳格式申挨報主要匪研究信逐息匯總邪表（制剩劑）CTD格蟲式申報資榮料撰寫要三求（原料芒藥）CTD格并式申報資愈料撰寫要嚷求（制劑膽）Com宵pan笑yL螞ogo各資料象的基本牛要求:綜述資粗料應(yīng)系統(tǒng)息全面、瓜重點突爐出，綜烏述所作通的研究珠工作,笛證明藥歉品的質(zhì)蟻量確實蘭是穩(wěn)定鴿、可億控的申報資鵝料為綜述資前料提供充令足的文獻缺與試驗依返據(jù)，包括冰具體的文祖獻復印件勁及其譯文泳、試驗的國實施過程炊及數(shù)據(jù)、觀圖表與照沉片等注意掌握表--關(guān)鍵餃點Com曾pan腎yL醫(yī)ogo仿制藥念制備工寧藝研究煎與驗證這注冊原料藥生產(chǎn)工氣藝和過誕程控制工藝流程錘圖/反應(yīng)宴方程式工藝描述生產(chǎn)設(shè)備大生產(chǎn)云的擬定譜批量Comp儉any天Logo仿制藥制希備工藝研鑰究與驗證牲注冊物料控制關(guān)鍵步擔驟和中怒間體的民控制工藝驗證豎與評價無菌原挪料藥：樂工藝驗綿證方案菌和驗證港報告其他原鮮料藥：四工藝驗慢證方案翅和驗證贈報告,破或工藝樹驗證方即案、景驗證分報告和貝批生產(chǎn)傅紀錄評價—紀—簡要詢介紹工館藝驗證皆報告的懇主要內(nèi)楊容，包倦括工藝訓驗證的唉是時間下、具體索的生產(chǎn)移線及地頌點、批他次、規(guī)柳模、那拒些關(guān)鍵賤步驟、痛對于哪恭些關(guān)鍵荒工藝參腰數(shù)進行仗了驗證許等必要到的信息籃。生產(chǎn)工藝醬的開發(fā)Com桿pan沫yL司ogo仿制藥覽制備工拉藝研究曉與驗證長注冊制劑生產(chǎn)工藝矩和過程控偽制工藝流程態(tài)圖/反應(yīng)吃方程式工藝描述生產(chǎn)設(shè)備大生產(chǎn)的羅擬定批量Com株pan暖yL禮ogo仿制藥膀制備工造藝研究踩與驗證婚注冊關(guān)鍵步驟郵和中間體蘿的控制工藝驗豆證與評胃價無菌制蒸劑和采駛用特殊駝工藝的摩制劑：熟工藝驗咽證方案扶和驗證俱報告，徹并簡述白驗證方桑案，提碎供驗證垮結(jié)果摘倚要。其他制劑類:工藝驗照證方案和筒驗證報告軍,或工藝冒驗證方案執(zhí)、驗證報旦告和批生湊產(chǎn)紀錄，跌說明是否伸提交上市做后對前三兔批商業(yè)生挖產(chǎn)批進行績驗證的承具諾書評價——盈簡要介紹船工藝驗證鞏報告的主東要內(nèi)容，忠包括工藝與驗證的是逼時間、具派體的生產(chǎn)漏線及地點訪、批次、授規(guī)模、那碧些關(guān)鍵步晌驟、對于盤哪些關(guān)鍵隱工藝參數(shù)鞠進行了驗岡證等必要毒的信息。Comp減any就Logo仿制藥研椅發(fā)流程4、質(zhì)量或研究2、前期護準備3、處方相工藝研究1、產(chǎn)餅品信息侵調(diào)研5、穩(wěn)信定性研博究6、藥理極毒理研究7、申報鍵資料的撰完寫、整理8、申枯報現(xiàn)場服核查9、臨床對研究10、報申報生彩產(chǎn)Comp左any噴Logo仿制藥水研發(fā)流乒程1、產(chǎn)秤品信息趴調(diào)研質(zhì)量標準伴、工藝處楚方等。2、前期療準備（1）參比制凡劑的采鞋購；（2）原寬料采購；（3）色爺譜柱及對肉照品采購醫(yī)；（4）幅輔料采題購；（5）包趙材的采購縣（可放置拒中試之前蔬）。Comp穗any蔽Logo仿制藥瓣研發(fā)流芹程（1）原輔料及影參比制劑帝的檢驗（2）處信方工藝摸哈索a）輔賴料相容咐性試驗b）處執(zhí)方篩選（3）德初步驗午證工藝a）三打批小試b）樣匆品檢驗c）確帖定處方射工藝（4）妖中試生棋產(chǎn)及工蛾藝驗證a）中試演批量b）中試族生產(chǎn)c）工藝呈驗證3、處兄方工藝俱研究Comp掃any泛Logo仿制藥齒研發(fā)流萄程（1）質(zhì)量研蘋究項目破的選擇模及方法危初步確堂定（2）疫質(zhì)量標塔準的方丈法學驗貫證a）質(zhì)量幼標準的初壺步驗證b）系哲統(tǒng)的方礎(chǔ)法學驗捕證（中罷試產(chǎn)品析）（3）質(zhì)散量對比研旨究（穩(wěn)定扮性研究期崗間）4、質(zhì)量談研究5、穩(wěn)定抽性研究（1）影響因素貧試驗（2）包千材相容性瞎試驗（與形加速及長馳期同步）（3）加題速試驗（4）色長期試糞驗（5）穩(wěn)竿定性研究停結(jié)果的評愿價Com裳pan叔yL津ogo仿制藥策研發(fā)流裁程6、藥理爺毒理研究（1）藥理毒理面資料進行形整理歸納輪總結(jié)（2）磁試驗委臟托7、申強報資料偵的撰寫泄、整理（1）綜述資山料（2）藥域?qū)W研究資閥料（3）藥袖理毒理研賣究資料（4）臨告床試驗資沉料Comp套any叼Logo仿制藥研拼發(fā)流程（1）將資料和強電子申報絹表報省局眾，準備現(xiàn)接場核查；（2）皺動態(tài)三狠批現(xiàn)場鞏工藝核僚查，抽鍛樣送檢向省藥檢宏所復檢惹。（1）固體口服妻制劑做生穗物等效性（2）面溶液劑犯一般可氣免臨床（3）局馬部用制劑悔一般需做款臨床試驗8、申報明現(xiàn)場核查9、臨乒床研究10、懷申報生械產(chǎn)臨床試馳驗完成浙后，整普理資料將，申報西省局。Com落pan傻yL躁ogo我國仿割制藥申千報流程201骨0年9感月25燦日，S悲FDA什組織制陶定了《蹦化學藥迫品CT忠D格式哨申報資心料撰寫丈要求》溜，規(guī)定母《藥品腰注冊管老理辦法身》附件轉(zhuǎn)2化學偶藥品注牌冊分類她3、4滲、5和鏟6的生徒產(chǎn)注冊川申請的系藥學部舍分申報嚴資料，諒可參照糞印發(fā)的末CTD院格式整煌理提交勢。Com仙pan孫yL胞ogoCTD勢格式申戲報資料幫撰寫要之求（原情料藥）基本信治息（藥品含名稱、柔結(jié)構(gòu)、雁理化性吉質(zhì)）生產(chǎn)信拔息（生產(chǎn)商常、生產(chǎn)工下藝和過程煮控制、物港料控制、葵關(guān)鍵步驟既和中間體訓的控制、尤工藝驗證鄰和評價、咳生產(chǎn)工藝頸的開發(fā)）特性鑒定（結(jié)構(gòu)侍和理化珍性質(zhì)、述雜質(zhì)）原料藥的吵質(zhì)量控制（質(zhì)量西標準、沖分析方續(xù)法、分鴉析方法鎮(zhèn)的驗證捎、批檢仰驗報告拆、質(zhì)量徹標準制濤定依據(jù)侄）對照品包裝材銀料和容作器穩(wěn)定性（穩(wěn)定釀性總結(jié)盒、上市只后穩(wěn)定段性承諾言和穩(wěn)定劃性方案純、穩(wěn)定訪性數(shù)據(jù)定）Comp雖any淋LogoCTD格晉式申報資測料撰寫要防求（制劑紙）劑型及免產(chǎn)品組杰成產(chǎn)品開錯發(fā)（處方稅組成、李制劑、洽生產(chǎn)工脆藝的開終發(fā)、包肅裝材料現(xiàn)/容器奮、相容繪性）生產(chǎn)（生產(chǎn)商交、批處方鳥、生產(chǎn)工貓藝和工藝省控制、關(guān)準鍵步驟和敬