妊娠哺乳期用藥

特殊人群用藥目前一頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)妊娠和哺乳期婦女用藥小兒用藥老年人用藥目前二頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)第一節(jié)妊娠和哺乳期婦女用藥目前三頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)妊娠和哺乳期婦女用藥歷史回顧：1949年——己烯雌酚，預(yù)防妊娠毒血癥，早產(chǎn)、過期妊娠、死產(chǎn)及不明原因的新生兒死亡。60年代發(fā)現(xiàn)當(dāng)時服己烯雌酚的孕婦所生的女兒在青春期發(fā)生陰道腺病，甚至轉(zhuǎn)變?yōu)殛幍劳该骷?xì)胞癌。這一事件在60年代引起一場狂瀾，即所謂DES（己烯雌酚）事件。目前四頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)50年代鏈霉素——導(dǎo)致新生兒聽神經(jīng)損害抗甲狀腺藥物——導(dǎo)致新生兒甲狀腺腫大目前五頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)60年代

反應(yīng)停事件（Thaladomide，沙利度胺）60年代，西德研制，治療妊娠反應(yīng)。效果很好，在全世界17個國家使用。但不久有15000名有海豹畸形（Phecomelia）的新生兒或肢體畸形兒出生。

目前六頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)反應(yīng)停引起的海豹肢目前七頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)60年代前人們普遍認(rèn)為，胎盤有屏障作用可以保護(hù)胎兒不受藥物的不良影響。反應(yīng)停的災(zāi)難急劇地改變了這一觀點(diǎn)，喚醒大家重視孕期用藥問題。反應(yīng)停引起的海豹肢目前八頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)從以上示例，孕期及哺乳期婦女用藥可能影響胎兒及嬰幼兒，藥物可通過胎盤或乳汁使胎兒及嬰幼兒成為無意之中的用藥者。妊娠和哺乳期合理用藥——保證母嬰安全母體的藥動、藥效學(xué)特點(diǎn)胎盤屏障胎兒體內(nèi)的藥動、藥效學(xué)特點(diǎn)目前九頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)妊娠期臨床合理用藥目前十頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)妊娠期影響藥動學(xué)的母體生理性改變生理性指標(biāo) 改變程度心輸出量 增加30~50％心率 增加20%子宮血流量 增加95%腎血流量 增加60~80％肝血流量 增加75%血漿容量 增加50%血漿蛋白濃度 下降30%胃腸張力/運(yùn)動 下降30%腎小球濾過率 增加50%目前十一頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)

藥物在孕婦體內(nèi)的吸收分布代謝排泄均有不同程度的改變一、妊娠期藥動學(xué)特點(diǎn)目前十二頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)

一、妊娠期藥動學(xué)特點(diǎn)（一）藥物在妊娠母體內(nèi)藥動學(xué)（二）藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)（三）藥物在胎兒體內(nèi)過程目前十三頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)（一）藥物在妊娠母體內(nèi)藥動學(xué)1、吸收：口服藥物吸收減少，吸收峰值后推且偏低——胃酸分泌減少，胃排空時間延長，胃腸道平滑肌張力減退，蠕動減慢減弱早孕頻吐的孕婦口服吸收更受影響呼吸道吸入給藥經(jīng)肺泡攝取的藥量增加目前十四頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)2、分布：藥物分布容積增加妊娠期血容量約增加35-50%，血漿增加多于紅細(xì)胞增加，血液稀釋，如無其他藥代動力學(xué)變化，血藥濃度↓，故需要藥量↑ 游離型藥物比例增加——血漿白蛋白相對↓，蛋白結(jié)合位點(diǎn)↓，且很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素占據(jù)，故游離藥物濃度↑。（一）藥物在妊娠母體內(nèi)藥動學(xué)目前十五頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)體外試驗游離型增加的常用藥

地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛爾，水楊酸，磺胺異嗯唑等（一）藥物在妊娠母體內(nèi)藥動學(xué)目前十六頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)3、代謝（生物轉(zhuǎn)化）：肝藥酶活性變化，活性↑，則藥量須加大如：苯妥英鈉，苯巴比妥，卡馬西平等（一）藥物在妊娠母體內(nèi)藥動學(xué)目前十七頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)4、排泄——經(jīng)腎排除的藥物消除加快心搏出量和腎血流量增加，腎小球濾過率增加約50%。如：注射用硫酸鎂、地高辛、碳酸鋰等妊娠高血壓癥：腎功能受影響，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積（一）藥物在妊娠母體內(nèi)藥動學(xué)目前十八頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)（二）藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)在妊娠的整個過程中，母體-胎盤-胎兒形成一個生物學(xué)和藥代動力學(xué)的單位。胎盤——是將母體血和胎兒血隔開的屏障由葉狀絨毛膜和底蛻膜構(gòu)成目前十九頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的方式1．被動擴(kuò)散2．主動轉(zhuǎn)運(yùn)需消耗能量，氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等在胎兒血中濃度均高于母血3．胞飲作用蛋白質(zhì)類、病毒及抗體等經(jīng)此種方式轉(zhuǎn)運(yùn)（二）藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)目前二十頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)藥物在胎盤中的分布隨著妊娠時間的增加，臍血流量增加，導(dǎo)致藥物在胎盤內(nèi)分布量增加

代謝胎盤可代謝某些藥物，使藥物活性降低（二）藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)目前二十一頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)（三）藥物在胎兒體內(nèi)過程1、吸收：

胎盤屏障（大多數(shù)）（游離型藥物）

羊水腸道循環(huán)（胎兒吞飲羊水，使羊水中藥物經(jīng)胎兒胃腸道吸收，由尿排出）游離藥物為主目前二十二頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)2、分布肝內(nèi)藥物分布較其它器官多（60-80%血流進(jìn)入肝臟）血腦屏障較差（藥物易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)）血漿蛋白含量較低（進(jìn)入組織的游離型藥物增多）脂肪少（影響脂溶性藥物分布）（三）藥物在胎兒體內(nèi)過程目前二十三頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)3、代謝（生物轉(zhuǎn)化）代謝酶種類少，活性低肝臟的生物轉(zhuǎn)化功能低，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏，對某些藥物解毒能力差如：水楊酸鹽、氯霉素（三）藥物在胎兒體內(nèi)過程目前二十四頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)4、排泄腎小球濾過率低，腎臟排泄功能差，易引起藥物在胎兒體內(nèi)蓄積（如：四環(huán)素），胎兒體內(nèi)藥物最終排除需依靠母體（主要消除方式——返運(yùn)回母體，由母體消除）（三）藥物在胎兒體內(nèi)過程目前二十五頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)4、排泄藥物代謝物（極性大，脂溶性低）——不易通過胎盤屏障，進(jìn)入母血的速度降低，在胎兒體內(nèi)蓄積：如：地西泮的代謝物甲基地西泮（胎兒肝臟蓄積），沙利度胺

（三）藥物在胎兒體內(nèi)過程目前二十六頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)二、妊娠期臨床用藥（一）不同孕期的用藥特點(diǎn)（二）妊娠期用藥的臨床評價目前二十七頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)根據(jù)畸胎的形成，胎兒發(fā)育階段可分為三個時期：1．細(xì)胞增殖早期——大約為受精后至18天左右，全或無。因此在受精后半個月以內(nèi)，幾乎見不到藥物的致畸作用。（一）不同孕期的用藥特點(diǎn)目前二十八頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)2．器官發(fā)生期為藥物致畸的敏感期，受精后3周至3個月（高敏感期為妊娠21一35天）胎兒心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、四肢、性腺及外陰相繼發(fā)育。如此期胚胎接觸毒物，最易發(fā)生先天畸形。藥物對胎兒的致略作用可表現(xiàn)為形態(tài)，也可表現(xiàn)為功能敏感期藥物的致畸作用與器官形成的順序有關(guān)（一）不同孕期的用藥特點(diǎn)目前二十九頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)3．胎兒形成期妊娠3個月至足月，為胎兒發(fā)育的最后階段，器官形成過程已大體完成此期除中樞神經(jīng)系統(tǒng)或生殖系統(tǒng)可因有害藥物致畸外，其他器官一般不致畸但根據(jù)致畸因素的作用強(qiáng)度及持續(xù)時間也可影響胎兒的生理功能和發(fā)育成長。（一）不同孕期的用藥特點(diǎn)目前三十頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)（二）妊娠期用藥的臨床評價1、藥物對胎兒的危害—FDA就藥物對妊娠婦女的治療獲益和胎兒的潛在危險進(jìn)行評估，將藥物分為：

A、B、C、D、X五類目前三十一頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)A類：已證實此類藥物對胎兒無不良影響B(tài)類：動物及人體，未證實對胎兒有危害C類：對動物及人體無充分研究，或?qū)游锾河胁涣加绊憽５珜θ梭w尚無報道D類：可能對胎兒有危害，但治療孕婦疾病的必要性超過其危害X類：證實對胎兒有危害，妊娠期禁用的藥物（二）妊娠期用藥的臨床評價目前三十二頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)表1妊娠頭3個月用藥參考應(yīng)避免使用的藥物（肯定產(chǎn)生損害）僅在必需時使用的藥物（有潛在的損害）盡可能避免或減少使用的藥物（可能產(chǎn)生損害）沙立度胺孕激素雄激素雌激素口服避孕藥促進(jìn)蛋白合成藥雄激素樣藥（用于增加食欲和體重）秋水仙堿環(huán)磷酰胺四環(huán)素類煙堿（尼古?。┍奖奉惪拱┧幬锟诜鼓幇捅韧姿猁}類卡馬西平氯霉素氯喹多粘菌素E可的松類氟哌啶醇卡那霉素甲硝唑萘啶酸去甲阿米替林苯妥英撲米酮丙基硫氧嘧啶奎尼丁利血平鏈霉素噻嗪類利尿藥萬古霉素紫霉素制酸藥阿司匹林呋噻米慶大霉素吲哚美辛鐵鹽鋰鹽煙酰胺口服降血糖藥磺胺甲基異惡唑弱安定類甲氧芐啶維生素C（大劑量）維生素D（大劑量）目前三十三頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)2.妊娠期用藥原則：單藥有效則不聯(lián)合用藥有療效肯定的老藥不用尚難確定對胎兒不良影響的新藥小劑量有效則避免大劑量早孕期間避免使用C、D類藥物如病情急需用對胎兒有危害大的藥物，先終止妊娠再用藥（二）妊娠期用藥的臨床評價目前三十四頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)3.藥物對胎兒的不良影響

1）畸形妊娠早期沙立度胺（反應(yīng)停）——肢體、耳、內(nèi)臟畸形雌激素、孕激素和雄激素——性發(fā)育異常葉酸拮抗劑如氨基蝶呤，可致顱骨和面部畸形、腭裂烷化劑（氮芥類）——泌尿生殖系異常，指趾畸形抗癲癇藥（苯妥英鈉、三甲雙酮等）、抗凝藥（華法林）、酒精等均能引起畸形（二）妊娠期用藥的臨床評價目前三十五頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)2）中樞抑制和神經(jīng)系統(tǒng)損害

妊娠期——鎮(zhèn)靜、安定、麻醉、止痛、抗組織胺類藥物，可抑制胎兒神經(jīng)的活動，并改變腦的發(fā)育產(chǎn)程中——麻醉劑（如乙醚、氯仿等）、鎮(zhèn)痛藥（如嗎啡、哌替啶）、安定藥（如地西泮），可引起胎兒神經(jīng)中樞抑制及神經(jīng)系統(tǒng)損害，娩出的新生兒呈現(xiàn)不吃、不哭、體溫低、呼吸抑制、循環(huán)衰竭

目前三十六頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)3）溶血

抗瘧藥、磺胺類、硝基呋喃類、解熱鎮(zhèn)痛藥如氨基比林、大劑量脂溶性維生素K等，可引起溶血。4）出血

妊娠后期孕婦使用雙香豆素類抗凝藥，大劑量苯巴比妥或長期服用阿司匹林治療，可導(dǎo)致胎兒嚴(yán)重出血，甚至死胎。目前三十七頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)5）其他不良影響

氨基糖苷類抗生素——胎兒永久性耳聾、腎臟損害四環(huán)素——妊娠5個月后用——嬰兒牙齒黃染，骨生長障礙噻嗪類利尿藥——死胎，胎兒電解質(zhì)紊亂，血小板減少癥氯喹——視神經(jīng)損害，智力障礙、驚厥氯丙嗪——長期應(yīng)用——視網(wǎng)膜病變目前三十八頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)5）其他不良影響

過量維生素D——新生兒血鈣過高，智障缺乏維生素A——白內(nèi)障氯霉素——灰嬰綜合癥目前三十九頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)三、妊娠期常用藥物1、抗感染藥物1）抗生素：青霉素類，頭孢類——安全（在妊娠期間血藥濃度低，應(yīng)增加劑量；子宮內(nèi)感染時，應(yīng)高劑量靜脈給藥）紅霉素（較難通過胎盤）——妊娠期支原體感染喹諾酮類（C）——動物實驗影響關(guān)節(jié)發(fā)育慶大霉素（C）、鏈霉素、卡那霉素（D）損害聽神經(jīng)；氯霉素（D）—灰嬰綜合癥；四環(huán)素（D）目前四十頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)三、妊娠期常用藥物1、抗感染藥物2）抗病毒藥：病毒唑（利巴韋林），待研究阿昔洛韋、齊多夫定（C）3）抗真菌藥：克霉唑（B）、咪康唑（C）、兩性霉素（B）、制霉菌素—念球菌感染4）抗寄生蟲藥：甲硝唑有爭議；氯喹優(yōu)于奎寧目前四十一頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)2、作用于心血管系統(tǒng)的藥物1）抗高血壓藥：β受體阻斷劑（C）：普萘洛爾、阿替洛爾。α受體阻斷劑（C）：哌唑嗪；鈣拮抗劑（C）中樞作用降壓藥（B）：甲基多巴、可樂定禁用噻嗪類利尿藥三、妊娠期常用藥物目前四十二頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)2、作用于心血管系統(tǒng)的藥物2）強(qiáng)心和抗心律失常藥：可用洋地黃類、奎尼?。–）；利多卡因（B）3）抗凝藥：香豆素類抗凝藥（X）；肝素（C）（不易通過胎盤屏障）三、妊娠期常用藥物目前四十三頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)3、作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物1）鎮(zhèn)痛藥：嗎啡（C）2）解熱鎮(zhèn)痛藥：非甾體類抗炎藥（C、D）3）麻醉藥：產(chǎn)程中使用可致呼吸抑制4）抗癲癇藥：癲癇可致死產(chǎn)、小頭畸形、智力遲鈍本類藥多為C、D類卡馬西平(C)苯巴比妥、苯妥英鈉、撲米酮、丙戊酮(D)均有致畸報道5）抗驚厥：水合氯醛、硫酸鎂；地西泮（D）三、妊娠期常用藥物目前四十四頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)4、平喘藥：氨茶堿類急性發(fā)作時可選用腎上腺素5、降血糖：胰島素（B）6、止吐藥：美克洛嗪、賽克利嗪（B）。7、腎上腺皮質(zhì)激素：潑尼松，潑尼松龍8、性激素：雄性、雌性激素均不能用（如乙烯雌酚）因孕激素不足致流產(chǎn)者，可選擇天然孕激素(黃體酮)短期治療三、妊娠期常用藥物目前四十五頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)四、分娩期臨床用藥目前四十六頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)四、分娩期臨床用藥產(chǎn)程中鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥的應(yīng)用：

最常用：哌替啶（局部麻醉或硬膜外麻醉）不宜用：阿片類、嗎啡類（中樞抑制，引起呼吸窘迫）目前四十七頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)四、分娩期臨床用藥子宮收縮藥

宮縮劑—垂體后葉素、縮宮素

小劑量—子宮陣發(fā)性收縮大劑量—子宮強(qiáng)直性收縮臨床主要用于不完全流產(chǎn)、引產(chǎn)、產(chǎn)程中加強(qiáng)宮縮。用于催產(chǎn)時，如果產(chǎn)婦盆骨小，陰道黏連變性，胎兒大，分娩有困難者，用此類藥引產(chǎn)有子宮破裂的危險，故禁用。適合用的產(chǎn)婦也要特別謹(jǐn)慎，一旦發(fā)現(xiàn)子宮收縮過強(qiáng)、過頻，或胎心不好，應(yīng)立即停用。目前四十八頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)四、分娩期臨床用藥防止子癇抽搐藥物

首選：硫酸鎂（靜脈滴注）解除痙攣、降低血壓

毒性反應(yīng)：膝反射消失——全身肌肉張力降低——呼吸、心肌抑制——死亡

注意：定期檢查膝反射，呼吸≥16次/分，尿量>25ml/h，24h尿量>600ml，準(zhǔn)備好鈣拮抗劑，做好解毒準(zhǔn)備目前四十九頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)五、哺乳期臨床合理用藥目前五十頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)1、藥物在乳汁中的排泄

大多藥物能從乳汁排出，并能在乳汁中測出藥物濃度。一般藥物在乳汁中的濃度低，小于母親攝取量的1%-2%。但有些藥物從乳汁排出較大，如紅霉素、卡馬西平、地西泮和巴比妥酸鹽等。一般，藥物分子量<200，脂溶性較高，蛋白結(jié)合率低、弱堿性則易于在乳汁中排泄。目前五十一頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)藥物在新生兒體內(nèi)蓄積的因素1、新生兒血漿蛋白含量低2、血漿蛋白與藥物的結(jié)合能力低3、肝功能不健全4、腎小球濾過率低5、早產(chǎn)兒脂肪含量少1、藥物在乳汁中的排泄目前五十二頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)2、哺乳期婦女用藥注意事項1、選藥慎重，權(quán)衡利弊藥物對母親及嬰兒有危害和影響，藥權(quán)衡利弊若用藥弊>利——停藥或選用其他藥物及治療措施利>弊——謹(jǐn)慎應(yīng)用，縮短療程，小劑量，注意不良反應(yīng)目前五十三頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)2、哺乳期婦女用藥注意事項2、適時哺乳，防止蓄積避免應(yīng)用長效藥物、不聯(lián)合用藥用藥時間最好在剛哺乳結(jié)束后，或下一次哺乳3-4h前3、非用不可，選好代替選擇對母親及嬰兒危害及影響小的藥物代替如：乳母患泌尿系統(tǒng)感染，以氨芐西林代替磺胺類藥物目前五十四頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)2、哺乳期婦女用藥注意事項4、代替不行，人工哺育若乳母必須使用某藥，而此藥定會對嬰兒帶來危害，考慮暫時采用人工喂養(yǎng)。目前五十五頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)3、乳母禁用或慎用的藥物Ⅰ禁用藥物抗感染藥物（1）紅霉素——乳汁中排泄量較大，靜脈滴注時乳汁濃度較血藥濃度高4-5倍（2）卡那霉素——可導(dǎo)致嬰兒中毒（3）四環(huán)素——可致嬰兒永久性牙齒變色（4）氯霉素——灰嬰綜合癥、骨髓抑制目前五十六頁\總數(shù)六十四頁\編于四點(diǎn)3、乳母禁用或慎用的藥物Ⅰ禁用藥物磺胺類藥物1）通過乳汁的藥量足以使葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的嬰兒，發(fā)生溶血性貧血。2）可從血漿蛋白中置換膽紅素，致新生兒黃疸（新生兒體內(nèi)缺乏葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶）。目前五十七頁\總數(shù)六十四