第15章藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定第一頁，共七十八頁。第一節(jié)概述一、制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的意義1、藥品：藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能，并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的特殊的商品。第二頁，共七十八頁。2、目的：保障人民用藥的安全和健康。3、意義：4、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家為保證藥品質(zhì)量所制訂的具有法律約束力的技術(shù)法規(guī)，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)。第三頁，共七十八頁。二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類及制訂（一）法定的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、中華人民共和國藥典ChP由衛(wèi)生部藥典委員會編撰，經(jīng)國務(wù)院同意由衛(wèi)生部頒布執(zhí)行。2、中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)由衛(wèi)生部藥典委員會編撰，及頒布執(zhí)行。

第四頁，共七十八頁。（二）企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)又稱企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂，僅在本廠或本系統(tǒng)的管理上有約束力，屬非法定標(biāo)準(zhǔn)。（三）臨床研究用藥品標(biāo)準(zhǔn)（新藥）

（四）暫行和試行藥品標(biāo)準(zhǔn)（新藥）

第五頁，共七十八頁。（研究階段）臨床研究用藥品標(biāo)準(zhǔn)1、2、3類4、5類（試生產(chǎn)）（正式生產(chǎn)）暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)試行藥品標(biāo)準(zhǔn)部頒標(biāo)準(zhǔn)兩年兩年第六頁，共七十八頁。三、制定原則堅(jiān)持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、不斷完善”的原則1、安全有效

毒副作用小療效肯定2、先進(jìn)性

趕超世界先進(jìn)水平同一藥品不同標(biāo)準(zhǔn)，取高標(biāo)準(zhǔn)

第七頁，共七十八頁。3、針對性注射用藥麻醉用藥4、適用性

反映新技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展符合國情＞內(nèi)服用藥＞外用藥第八頁，共七十八頁。四、研究和制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)1.文獻(xiàn)資料的查閱及整理2.對有關(guān)研究資料的了解五、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定工作的長期性1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將伴隨產(chǎn)品終身。2.一個藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅在某一歷史階段有效，而不是固定不變。第九頁，共七十八頁。第二節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容及要點(diǎn)第十頁，共七十八頁。乙酰唑胺YixianZuo’anAcetazolamide

C4H6N4O3S2

222.25

名稱分子量結(jié)構(gòu)式分子式第十一頁，共七十八頁。本品為N-[5-（氨磺?；?1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺。按干燥品計(jì)算，含C4H6N4O3S2

應(yīng)為98.0%~102.0%。【性狀】本品為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。本品在沸水中略溶，在水和乙醇中極微溶解，在氯仿和乙醚中幾乎不溶；在氨溶液中易溶。

熔點(diǎn)本品的熔點(diǎn)（附錄VIC）為256~261℃，熔融時同時分解。

第十二頁，共七十八頁?！捐b別】（1）（2）（3）【檢查】【含量測定】【類別】碳酰酐酶抑制劑【貯藏】遮光，密封保存?！局苿恳阴＿虬菲谑摚财呤隧?。一、名稱

我國藥典委員會和《新藥審批辦法》對新藥命名原則規(guī)定：

1.藥品的名稱包括中文名、漢語拼音名和英文名三種。原則上按WHO編訂的《國際非專有藥名》（INN）命名的原則確定英文名和拉丁名，再譯成中文正式品名。

2.藥品的名稱應(yīng)明確、簡短、科學(xué)，不用代號、政治性名詞、容易混同或夸大療效的名稱。第十四頁，共七十八頁。3.仿制藥物的中文名稱，可根據(jù)藥物的具體情況，采用：音譯如：Morphine嗎啡意譯音意合譯如：Chloroquine氯喹4.對屬于某一相同藥效的藥物命名，應(yīng)該采用該類藥物的詞干以顯示其與同類藥物的關(guān)系。如：頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢尼西呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮第十五頁，共七十八頁。5.對于一些化學(xué)結(jié)構(gòu)不清楚或天然來源的藥品，可以以該藥品來源或化學(xué)分類來考慮。如：罌粟中提取的罌粟堿。6.復(fù)方制劑中含有2個或2個以上的藥物成分，可以采用簡縮法來命名。如：氨酚待因片7.制劑名稱的命名應(yīng)與原料藥名稱一致。如：乙酰水楊酸→阿司匹林乙酰水楊酸片→阿司匹林片第十六頁，共七十八頁。8.避免采用有關(guān)解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、藥理作用和治療學(xué)給患者以暗示的藥名。如：風(fēng)濕靈、抗癌靈9.某些藥物在使用上有不同要求時，名稱也應(yīng)作不同的規(guī)定。如：乙醚和麻醉乙醚通過滅菌者，應(yīng)標(biāo)明。如：滅菌結(jié)晶磺胺10.對沿用已久的藥名，一般不輕易變動，如必須變動，應(yīng)將原有名作為副名過渡，以免造成混亂。第十七頁，共七十八頁?！拘誀睢勘酒窞榘咨槧罱Y(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。本品在沸水中略溶，在水和乙醇中極微溶解，在氯仿和乙醚中幾乎不溶；在氨溶液中易溶。

熔點(diǎn)本品的熔點(diǎn)（附錄VIC）為256~261℃，熔融時同時分解。

二、性狀第十八頁，共七十八頁。1、外觀、嗅味（1）聚集狀態(tài)藥物的聚集狀態(tài)是多種多樣的，一般以白色或類白色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末居多數(shù)。（2）色澤藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與它的色澤具有非常密切的關(guān)系。顯色的原因是分子結(jié)構(gòu)中具有不飽和碳鏈和不飽和碳環(huán)的高共體系，顏色的深淺又與N，S，O等雜原子在這些共體系中的原子種類和數(shù)目有關(guān)。第十九頁，共七十八頁。（3）嗅味嗅應(yīng)是指藥物本身固有的味道，如出現(xiàn)不應(yīng)有的異臭，就說明其質(zhì)量存在問題。（4）晶型不同晶型的藥物其生物利用度有很大的差異第二十頁，共七十八頁。例無味氯霉素（chloramphenicolpalmitate）有A、B、C及無定型四種晶型。A----穩(wěn)定型難被酯酶水解，溶出速度慢，難吸收，生物活性低。B----亞穩(wěn)定型易被酯酶水解，溶出速度快，易被體內(nèi)吸收血藥濃度為A型的7倍，療效高。C----不穩(wěn)定型可轉(zhuǎn)化為A型，溶出速度介于A、B型之間。第二十一頁，共七十八頁。2、溶解度溶解度是藥品的一種物理性質(zhì)，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與溶劑的特性對溶解度具有很重要的關(guān)系。外觀、嗅味溶解度允許有一定的差異，無法定意義第二十二頁，共七十八頁。3、物理常數(shù)藥物的物理常數(shù)是檢定藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)，它包括：熔點(diǎn)、餾程、相對密度、凝點(diǎn)、比旋度、折光率、黏度和吸收系數(shù)等。

用黑體字列出小標(biāo)題，構(gòu)成法定標(biāo)準(zhǔn)，測定方法均收載于藥典“附錄”中。第二十三頁，共七十八頁。（1）熔點(diǎn)1）定義：ChP(2000)規(guī)定：熔點(diǎn)系指一種物質(zhì)由固體熔化成液體的溫度，熔融同時分解的溫度，或在熔化時自初熔至全熔的一段溫度。第二十四頁，共七十八頁。2）法定測定方法：

毛細(xì)管測定法，分三法：

第一法：測定易粉碎的固體藥品第二法：測定不易粉碎的固體藥品第三法：測定凡士林或其他類似物質(zhì)

第二十五頁，共七十八頁。初熔全熔第二十六頁，共七十八頁。3）影響熔點(diǎn)測定的主要因素

a.傳溫液

mp.在80℃以下的，用水mp.在80℃以上的，用硅油或液體石蠟

b.毛細(xì)管

中性硬質(zhì)玻璃管，長：9cm內(nèi)徑：0.9~1.1mm壁厚：0.10~0.15mm

c.升溫速度1~1.5℃/min熔融同時分解2.5~3℃/min

d.溫度計(jì)0.5℃刻度，且經(jīng)校正第二十七頁，共七十八頁。（2）凝點(diǎn)液體凝結(jié)為固體時，在短時間內(nèi)停留不變的最高溫度（3）相對密度

20℃液體藥物密度/水密度比重瓶法：供試品用量少，較常用

韋氏比重秤法：僅用于易揮發(fā)液體第二十八頁，共七十八頁。第二十九頁，共七十八頁。第三十頁，共七十八頁。（4）餾程（液體） 在標(biāo)準(zhǔn)壓力下，由第5滴→剩3～4ml溫度范圍

純度高的藥品餾程短

純度低的藥品餾程長第三十一頁，共七十八頁。第三十二頁，共七十八頁。（5）比旋度

比旋度具有光學(xué)異構(gòu)體的藥物有相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)，但它們的旋光性能是不同的，一般分為左旋體、右旋體和消旋體，在有些藥物中，兩種光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同，如氯喹、可待因，但有很多藥物的生物活性并不同，如奎寧左旋體治療瘧疾，奎尼丁右旋體治療心律不齊。第三十三頁，共七十八頁。（6）折光率對于液體藥品，特別是植物油，是一種具有重要意義的物理常數(shù)。ir第三十四頁，共七十八頁。（7）黏度液體對流動的阻抗能力

牛頓液體流動時所需的切應(yīng)力不隨流速的改變而改變（純?nèi)芤夯虻头肿游镔|(zhì)溶液）

非牛頓液體流動時所需的切應(yīng)力隨流速的改變而改變（高聚物溶液、混懸液、乳劑和表面活性劑的溶液）第三十五頁，共七十八頁。（8）吸收系數(shù)吸光物質(zhì)在單位濃度、單位液層厚度時的吸收度

摩爾吸收系數(shù)溶液濃度液層厚度百分吸收系數(shù)溶液濃度液層厚度第三十六頁，共七十八頁。三、鑒別（一）一般鑒別試驗(yàn)一些具有特定結(jié)構(gòu)的官能團(tuán)、金屬陽離子及陰離子可能存在于多種藥物中，為避免重復(fù)，中國藥典將此類官能團(tuán)、陰、陽離子的鑒別試驗(yàn)列于附錄中，此類鑒別試驗(yàn)只能證實(shí)是某一類藥物，而不能證實(shí)是哪種具體藥物，所以稱之為一般鑒別試驗(yàn)。第三十七頁，共七十八頁。如：

丙二酰脲類鑒別試驗(yàn)只能證實(shí)是巴比妥類藥物，但具體是何種巴比妥類藥物不可確定。

鈉鹽鑒別試驗(yàn)第三十八頁，共七十八頁。（二）專屬鑒別試驗(yàn)?zāi)撤N具體藥物具有的專屬性反應(yīng)如：維生素B1，中國藥典（2000年版）將其專屬性反應(yīng)—硫色素反應(yīng)作為鑒別試驗(yàn)。第三十九頁，共七十八頁。（三）藥典常用的鑒別方法1、化學(xué)法包括呈色法、沉淀法、呈現(xiàn)熒光法、生成氣體法、衍生物制備法及特異焰色法。優(yōu)點(diǎn)：操作簡便、快速、實(shí)驗(yàn)成本低，應(yīng)用廣缺點(diǎn)：專屬性差第四十頁，共七十八頁。例生成氣體法：尼可剎米和酚磺乙胺在稀堿溶液中加熱，可分解產(chǎn)生二乙胺，用紅色石蕊試紙?jiān)囍捎杉t色變?yōu)樗{(lán)色。

呈色反應(yīng)：三氯化鐵呈色反應(yīng)異羥肟酸鐵反應(yīng)第四十一頁，共七十八頁。2、理化常數(shù)測定法3、儀器分析法UV、IR、TLC、HPLC、GC、PC放射性藥物譜儀法NMR、MS、AA、X-衍射法、熱分析法、氨基酸分析法第四十二頁，共七十八頁。(1)UV法

利用紫外光譜對藥物進(jìn)行鑒別，常用方法有五種：P91）—5）(2)IR法

ChP采用標(biāo)準(zhǔn)圖譜對照法USP采用對照品法JP兩種方法都用BP主要用標(biāo)準(zhǔn)圖譜對照法IR法只能用于原料藥的鑒別

第四十三頁，共七十八頁。(3)TLC法一般采用對照品（或標(biāo)準(zhǔn)品）比較法

4、生物檢定法(四)鑒別方法選擇的基本原則P3401-3注意：制劑的鑒別應(yīng)先提取第四十四頁，共七十八頁。(五)鑒別方法評價的效能指標(biāo)

準(zhǔn)確度精密度專屬性檢測限定量限線性范圍耐用性第四十五頁，共七十八頁。四、檢查有效性以臨床療效評價均一性溶出度、裝量差異、含量均勻度、生物利度等純度要求雜質(zhì)檢查安全性異常毒性、降壓物質(zhì)、熱源、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌等第四十六頁，共七十八頁。

確定雜質(zhì)檢查及其限度的原則：1、要檢查危害健康的雜質(zhì)如：重金屬、砷鹽2、針對性3、要檢查影響藥物質(zhì)量的雜質(zhì)如：甲苯咪唑（A，B，C晶型）4、從安全有效的角度來確定雜質(zhì)限度。第四十七頁，共七十八頁。檢查方法評價的效能指標(biāo)

定量限度

準(zhǔn)確度精密度專屬性檢測限定量限線性范圍耐用性第四十八頁，共七十八頁。五、含量測定（一）常用的測定方法及其特點(diǎn)1、重量分析法原料2、容量分析法原料3、光譜法制劑UV法熒光法AAS法4、色譜法原料、制劑HPLCGCTLC5、其他方法第四十九頁，共七十八頁。（二）選擇方法的基本原則1、化學(xué)原料藥首選容量分析法2、制劑首選色譜法3、酶類藥物首選酶法4、上述方法均不合適時，可選計(jì)算分光光度法5、一類新藥應(yīng)選用原理不同的兩種方法進(jìn)行對照測定。第五十頁，共七十八頁。（三）含量限度的制定1、根據(jù)不同的劑型如：雙氯芬酸鈉（雙氯滅痛）

原料藥≥99.0%

片劑90.0~110.0%

注射液93.0~107.0%

對乙酰氨基酚注射液

95.0～105.5%丹皮酚磺酸鈉注射液90.0～110.0%第五十一頁，共七十八頁。2、根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際水平如：

積雪草中各種苷類成分，提取時不易分離和提純，故其原料藥以積雪草總苷計(jì)，含量應(yīng)不少于60.0%鹽酸罌粟堿的提取方法已成熟穩(wěn)定，故含量標(biāo)準(zhǔn)訂為不少于99.0%，注射液應(yīng)為標(biāo)示量的95.0~105.0%第五十二頁，共七十八頁。3、根據(jù)主藥含量的多少主藥含量大，分布均勻，要求嚴(yán)些主藥含量少，難以分布均勻，要求寬些4、根據(jù)所選方法容量分析法99.0~101.0%UV法97.0~103.0%HPLC96.0~104.0%氧瓶燃燒法93.0~107.0%第五十三頁，共七十八頁。(五)含量測定方法評價的效能指標(biāo)

準(zhǔn)確度精密度專屬性檢測限定量限線性范圍耐用性第五十四頁，共七十八頁。第三節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明一、按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目逐條說明

（一）概況臨床用途投產(chǎn)歷史工藝改革和重大科研成果、國外情況（藥典、產(chǎn)品質(zhì)量）第五十五頁，共七十八頁。（二）生產(chǎn)工藝若有其他不同工藝路線的應(yīng)列出并指明廠家（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的意見或理由

按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容依次說明檢驗(yàn)結(jié)果與數(shù)據(jù)（四）與國外藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比

對本標(biāo)準(zhǔn)的水平進(jìn)行評價

第五十六頁，共七十八頁。二、與原標(biāo)準(zhǔn)不同的，對修訂部分的內(nèi)容加以說明修訂依據(jù)、修訂前后測定結(jié)果比較對未修訂的內(nèi)容說明不修訂的理由三、屬于新的檢查方法，特別是含量測定方法要有專題研究報(bào)告第五十七頁，共七十八頁。四、原料藥的起草說明需增加

1、本品的藥理作用和臨床用途2、國內(nèi)外質(zhì)量控制的情況3、與各種生產(chǎn)工藝路線的分析對比五、制劑的起草說明需增加1、與各種處方的分析對比2、制備工藝路線及分析3、穩(wěn)定性考察的材料與結(jié)論第五十八頁，共七十八頁。六、闡明曾經(jīng)作過的試驗(yàn)的數(shù)據(jù)與結(jié)論

不成熟的、尚待完善的失敗的暫未收載或不能收載于正文的七、起草單位和復(fù)核單位意見八、參考文獻(xiàn)第五十九頁，共七十八頁。重酒石酸去甲腎上腺素注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和起草說明

一、概況

（一）去甲腎上腺素具鄰苯二酚結(jié)構(gòu),易氧化變質(zhì)，配注射液時，常加入抗氧劑焦亞硫酸鈉和穩(wěn)定劑EDTA-2Na。第六十頁，共七十八頁。（二）研究結(jié)果表明：去甲腎上腺素在亞硫酸根的存在下，會形成無生理活性、無光學(xué)活性的去甲腎上腺素磺酸，且磺酸化合物的含量隨貯藏期的延長而增高。第六十一頁，共七十八頁。（三）注射液在貯藏過程中還易發(fā)生消旋化反應(yīng)而降低活性。pH值↓，焦亞硫酸鈉↑：消旋化↑pH值↑，焦亞硫酸鈉↑：磺酸化↑通CO2和N2：氧化和消旋作用↓第六十二頁，共七十八頁。二、生產(chǎn)工藝

兒茶酚在POCl3存在下與氯乙酸縮合得氯乙酰兒茶酚，與氨水進(jìn)行胺化反應(yīng)生成去甲腎上腺素酮，與鹽酸成鹽后，用鈀碳進(jìn)行催化氫化，生成鹽酸去甲腎上腺素，加氨水使之游離后得消旋體，再用酒石酸拆分得本品。第六十三頁，共七十八頁。本品為重酒石酸去甲腎上腺素加氯化鈉適量使成等滲的滅菌水溶液。含重酒石酸去甲腎上腺素（C8H11NO3·C4H6O6·H2O）應(yīng)為標(biāo)示量的90.0～115.0%。本品中可加適宜的穩(wěn)定劑。第六十四頁，共七十八頁。三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

120℃加熱3分鐘或80～90℃與硫酸共熱2h則引起消旋化；酸性下加熱至50℃或在pH6時遇高鐵氰化物被氧化成去甲腎上腺素紅，加堿后則生成有熒光的3,5,6-三羥基異吲哚。[性狀]本品為無色或幾乎無色的澄明液體；遇光和空氣易變質(zhì)。第六十五頁，共七十八頁。[鑒別]（1）取本品1ml，加三氯化鐵試液1滴，即顯翠綠色。腎上腺素與去甲腎上腺素的共有反應(yīng)，而異丙腎上腺素遇三氯化鐵顯深綠色。第六十六頁，共七十八頁。（2）取本品加酒石酸氫鉀的飽和溶液10ml，加碘試液1ml，放置5分鐘，加硫代硫酸鈉試液2ml，溶液為無色或僅顯微紅色或淡紫色。（與腎上腺素或異丙腎上腺素的區(qū)別）腎上腺素可繼續(xù)變?yōu)樽厣嗑垠w異丙腎上腺素變?yōu)榧t色第六十七頁，共七十八頁。[檢查]pH應(yīng)為2.5～4.5（附錄IB）由于工藝規(guī)定用稍過量的重酒石酸與去甲腎上腺素成鹽[含量測定]HPLC法內(nèi)標(biāo)法加校正因子

去甲腎上腺素與十二烷基磺酸鈉形成離子對?？刹皇苋ゼ啄I上腺素磺酸的干擾。只是不能分離樣品中的右旋體。第六十八頁，共七十八頁。可采用的含量測定方法（1）碘量法JP（10）原理鄰苯二酚結(jié)構(gòu)易被氧化缺點(diǎn)磺酸化合物亦可被碘氧化（2）亞鐵比色法前蘇聯(lián)藥典（10）原理鄰苯二酚與亞鐵離子生成有色配位化合物缺點(diǎn)磺酸化合物有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)第六十九頁，共七十八頁。（3）UV法BP（1980）原理本品λmax=279nm

缺點(diǎn)磺酸化合物λmax=280nm（4）旋光度測定法ChP（1985年版）原理本品可被醋