第三十九章抗真菌藥與抗病毒藥

第四十章抗真菌藥與抗病毒藥第一頁，共四十頁。第一節(jié)抗真菌藥真菌感染的分類：1.表淺部感染:各種皮膚癬菌，用灰黃霉素等表淺部抗真菌藥和克霉唑等外用抗真菌藥治療；2.深部感染:

由白色念珠菌、新型隱球菌等引起，主要侵犯內(nèi)臟器官和深部組織，可危及生命，用兩性霉素B等深部抗真菌藥治療。第二頁，共四十頁?？拐婢幾饔脵C制1.

抑制麥角固醇合成過程中的關(guān)鍵酶：唑類2.干擾真菌核酸代謝：氟胞嘧啶3.增加細(xì)胞膜的通透性：兩性霉素B第三頁，共四十頁。抗真菌藥分類一、全身性抗真菌藥

1.深部抗真菌藥:兩性霉素B2.表淺部抗真菌藥:灰黃霉素二、外用抗真菌藥制霉菌素、克霉唑第四頁，共四十頁。一、全身性抗真菌藥給藥途徑口服或注射給藥治療應(yīng)用深部感染表淺部感染局部感染（個別藥物外用）第五頁，共四十頁。（一）深部抗真菌藥兩性霉素BamphotericinB屬多烯類抗生素，鏈絲菌口服及肌注不吸收，一般靜脈滴注給藥，蛋白結(jié)合率大于90%，在體內(nèi)消除慢，不易透過血腦屏障。一、全身性抗真菌藥第六頁，共四十頁?？咕饔脧V譜抗真菌藥，對多種深部真菌抗菌作用好，高濃度殺菌：如新生隱球菌、白假絲酵母菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌、申克孢子絲菌、曲霉菌、毛霉菌第七頁，共四十頁。作用機制選擇性地與真菌細(xì)胞膜的麥角固醇結(jié)合形成孔道，從而增加膜的通透性，導(dǎo)致胞內(nèi)許多小分子物質(zhì)外漏，造成細(xì)胞死亡。人體細(xì)胞也含固醇類，對人毒性大而嚴(yán)重。細(xì)菌細(xì)胞膜不含固醇類，故對細(xì)菌無效。第八頁，共四十頁。用途首選治療深部真菌引起的內(nèi)臟或全身感染；

如真菌性肺炎、腦膜炎、心內(nèi)膜炎及尿路感染等，應(yīng)靜脈給藥。

治療隱球菌腦膜炎時，需加小劑量作鞘內(nèi)注射；口服僅用于胃腸道真菌感染；局部外用治療眼科、皮膚科或婦科真菌性感染。第九頁，共四十頁。不良反應(yīng)毒性較大，靜滴時可發(fā)生高熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難，血壓下降；長期應(yīng)用，引起腎損害，如蛋白尿、血尿，血尿素氮升高，為劑量依賴性及一過性；常見貧血、頭痛、惡心全身不適，注射局部靜脈炎。

應(yīng)用時注意心電圖，肝腎功能和血象改變第十頁，共四十頁。氟胞嘧啶

flucytosine合成深部抗真菌藥，口服吸收迅速而完全，可透過血腦屏障。作用機制在胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-FU，再經(jīng)酶催化，生成5-氟脫氧尿苷酸，抑制胸苷酸合成酶，阻礙真菌DNA合成；

哺乳動物細(xì)胞不進行此種轉(zhuǎn)化，故對真菌有選擇性作用。第十一頁，共四十頁?？咕V窄譜，主要對新生隱球菌、念珠菌、著色真菌有抗菌活性；用途與兩性霉素B合用，治療隱球菌、念珠菌引起的腦膜炎，以及念珠菌引起的泌尿道感染。不良反應(yīng)抑制骨髓，導(dǎo)致白細(xì)胞和血小板減少；皮疹、惡心、腹瀉、小腸及結(jié)腸炎等。第十二頁，共四十頁。酮康唑ketoconazole

人工合成唑類藥物。廣譜，對深部及表淺部真菌都有抗菌活性。機制

唑類抗真菌藥選擇性抑制真菌的細(xì)胞色素P-450依賴性14-α-去甲基酶，使細(xì)胞膜麥角固醇合成受阻，使膜的流動性降低，從而損害與膜結(jié)合的蛋白酶功能，抑制真菌生長。第十三頁，共四十頁。用途口服廣泛治療表皮及全身性真菌感染，但對免疫力低下及腦膜炎患者效果差；對病情發(fā)展迅速的重癥真菌患者用伊曲康唑代替。肝毒性：最嚴(yán)重，可致死；過敏性反應(yīng)；抑制人甾醇類生物合成:大劑量時；惡心、厭食：與劑量有關(guān)。不良反應(yīng)第十四頁，共四十頁。其他唑類抗真菌藥伊曲康唑itraconazole

作用強于酮康唑，副作用小。主要用于：

1.非細(xì)菌性組織胞漿菌病；2.口咽部、食管等念珠菌感染及不能耐受碘類的皮膚孢子絲菌病患者；3.甲癬、灰黃霉素耐藥癬病及廣泛的雜色曲菌癬病。

第十五頁，共四十頁。廣譜，體內(nèi)抗真菌作用比酮康唑強；用于假絲酵母菌?。ㄊ彻堋⒖谇?、陰道）；對多數(shù)真菌（隱球菌、粗球孢子菌和假絲酵母菌等）性腦膜炎的首選。氟康唑fluconazole第十六頁，共四十頁。（二）表淺部抗真菌藥特比萘芬terbinafine廣譜；選擇性抑制角鯊烯環(huán)氧化酶，阻斷真菌細(xì)胞膜麥角固醇的生物合成，導(dǎo)致真菌細(xì)胞內(nèi)角鯊烯環(huán)蓄積和麥角固醇缺乏，影響真菌細(xì)胞膜的形成，發(fā)揮抑菌或殺菌作用?？诜蛲庥弥委煾鞣N癬病。第十七頁，共四十頁?；尹S霉素

griseofulvin口服表淺部抗真菌藥

窄譜，對各種皮膚癬菌如小孢子癬菌、表皮癬菌和毛癬菌作用強，而對其他細(xì)菌及真菌無效。

結(jié)構(gòu)與鳥苷酸相似，能競爭性抑制鳥嘌呤進入DNA分子中，而干擾真菌DNA合成，以抑制其生長；阻止微管蛋白聚合成微管而破壞有絲分裂時紡錘體的形成，從而抑制真菌有絲分裂。機制第十八頁，共四十頁。用途治療上述真菌引起的皮膚、頭發(fā)和指（趾）甲感染；對頭癬效果好，對甲癬效果差，療程長。特點本品不易透入皮膚角質(zhì)層，外用無效，口服吸收后沉積于皮膚角質(zhì)層，阻止真菌的入侵，待染有真菌的角質(zhì)蛋白脫落后，被新生正常的組織所取代。不良反應(yīng)較多，胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)精神癥狀，偶有骨髓抑制及過敏反應(yīng)，肝臟毒性。第十九頁，共四十頁。二、外用抗真菌藥可用于許多表淺真菌感染，如皮膚、口腔、陰道的皮癬病、念珠菌病、雜色曲菌癬等，對指（趾）甲癬和發(fā)癬（頭癬）無效（除阿莫羅芬外）；常供局部應(yīng)用：克霉唑、咪康唑、阿莫羅芬、制霉菌素等。第二十頁，共四十頁。阿莫羅芬amorolfine

嗎啉類抗真菌藥，選擇性抑制14位還原酶和7-8位異構(gòu)酶，阻斷由14-去甲基羊毛固醇的反應(yīng)過程，導(dǎo)致真菌麥角固醇缺乏而抗真菌。制霉菌素

多烯類，同兩性霉素B，但毒性更大，僅局部應(yīng)用。第二十一頁，共四十頁。第二節(jié)抗病毒藥病毒的構(gòu)成與復(fù)制周期吸附、穿入、脫殼、生物合成、子代病毒的組裝成熟和釋放。結(jié)構(gòu)特點

缺乏完整的酶系統(tǒng)，無獨立的代謝活力，必須在易感的活細(xì)胞內(nèi)供給酶系統(tǒng)、能量及養(yǎng)料才能復(fù)制繁殖。第二十二頁，共四十頁。病毒分類

DNA病毒

RNA病毒在RNA病毒中，有一組病毒含逆轉(zhuǎn)錄酶，以其自身RNA合成互補的單股DNA，再轉(zhuǎn)為雙股DNA，環(huán)化后整合入細(xì)胞染色體，隨細(xì)胞分裂傳遞給子細(xì)胞，即逆轉(zhuǎn)錄病毒.如人類免疫缺陷病毒（HIV）。第二十三頁，共四十頁。常用抗病毒藥一、抗皰疹病毒藥二、抗艾滋病病毒藥三、抗流感病毒藥四、抗肝炎病毒藥第二十四頁，共四十頁。阿昔洛韋aciclovir（無環(huán)鳥苷）人工合成的鳥嘌呤核苷類似物；藥理作用

抑制皰疹病毒，對HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ作用最強；對VZV、EB、CMV作用弱。一、抗皰疹病毒藥第二十五頁，共四十頁。作用機制在感染細(xì)胞中經(jīng)病毒的胸苷激酶（TK）及宿主細(xì)胞的激酶催化，生成阿昔洛韋三磷酸，抑制病毒DNA多聚酶，又可摻入病毒正在延長的DNA中，阻斷病毒DNA合成。耐藥性與病毒的TK酶或病毒的DNA多聚酶的基因突變有關(guān)。第二十六頁，共四十頁。伐昔洛韋阿昔洛韋前體泛昔洛韋噴昔洛韋前體更昔洛韋抗CMV作用強于阿昔洛韋用途

1.HSV感染

首選，用于初發(fā)或復(fù)發(fā)性皮膚、粘膜、外生殖器感染。

2.HSV腦炎靜脈給藥

3.預(yù)防HSV、VZV感染的發(fā)生

對免疫缺陷者或正在接受放、化療的患者

4.

乙型肝炎與其他藥合用

5.局部應(yīng)用滴眼液和軟膏劑

其他第二十七頁，共四十頁。其他藥物伐昔洛韋阿昔洛韋前體泛昔洛韋噴昔洛韋前體更昔洛韋磷甲酸鈉碘苷阿糖腺苷第二十八頁，共四十頁。為無機焦磷酸鹽衍生物；直接抑制皰疹病毒的DNA多聚酶、流感病毒的RNA多聚酶和HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。靜脈注射常用于CMV引起的眼部感染及不能耐受阿昔洛韋或用阿昔洛韋無效的CMV感染，也可治療耐藥的HSV感染。霜劑局部外用治療敏感菌所致的皮膚、粘膜感染。磷甲酸鈉foscarnetsodium第二十九頁，共四十頁。結(jié)構(gòu)與胸腺嘧啶核苷相似，磷酸化后，與去氧尿嘧啶核苷酸競爭磷酸化酶和DNA多聚酶，從而抑制病毒DNA的合成；對RNA病毒無效還可取代胸腺嘧啶核苷摻入病毒DNA，導(dǎo)致錯誤編碼，干擾DNA病毒的復(fù)制。

碘苷idoxuridine（皰疹凈）局部外用治療HSV、VZV引起的角膜炎、結(jié)膜炎。由于對病毒和宿主DNA的選擇性低，全身應(yīng)用的毒性大第三十頁，共四十頁。二、抗艾滋病病毒藥（一）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如齊多夫定，拉米夫定，阿波卡韋（二）非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如奈韋拉平、地拉韋定（三）蛋白酶抑制劑如沙喹那韋、利托那韋、英地那韋、奈非那韋。第三十一頁，共四十頁。作用機制

AZT經(jīng)細(xì)胞內(nèi)TK和胸苷酸激酶作用而磷酸化為三磷酸鹽，競爭性抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，并摻入到正在合成過程中的單鏈中，終止病毒DNA鏈的延伸。齊多夫定zidovudine（AZT）第三十二頁，共四十頁。作用對HIV病毒、哺乳類和鳥類的其它逆轉(zhuǎn)錄病毒均有抑制作用。用途聯(lián)合用藥療法治療HIV感染的不同病期的患者，善病人的臨床癥狀，使病毒轉(zhuǎn)陰，生存期延長。如齊多夫定、拉米夫定和阿波卡韋合用；齊多夫定、拉米夫定和蛋白酶抑制劑合用第三十三頁，共四十頁。胞嘧啶核苷的類似物，在宿主細(xì)胞內(nèi)經(jīng)磷酸化激活后，抑制病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，終止病毒DNA鏈的延伸。對HIV包括已對AZT耐藥的HIV病毒及HBV都有抗病毒活性。

細(xì)胞毒性低于AZT。主要與AZT合用。拉米夫定lamivudine（3TC）第三十四頁，共四十頁。三、抗流感病毒藥利巴韋林ribavirin（病毒唑）廣譜，對DNA、RNA病毒均有抑制作用。如甲、乙型流感病毒，副流感病毒、呼吸道合胞病毒、丙型肝炎病毒和HIV-Ⅰ。在宿主體內(nèi)磷酸化后，可干擾病毒三磷酸鳥苷合成，抑制病毒mRNA合成以及抑制某些病毒的依賴RNA的RNA聚合酶；可治療甲、乙型流感、呼吸道合胞病毒感染性支氣管炎或肺炎。第三十五頁，共四十頁。金剛烷胺amantadine選擇性作用于包膜蛋白M2，阻斷該蛋白的通道功能，從而抑制病毒的復(fù)制過程。即干擾病毒進入細(xì)胞，抑制病毒脫殼及核酸的釋放。特異性抑制甲型流感病毒；用于甲型流感的預(yù)防；還用于治療帕金森病。第三十六頁，共四十頁。四、抗肝炎病毒藥干擾素interferon

具多種活性的糖蛋白，具有抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)作用。分類：Ⅰ型：IFN-α

白細(xì)胞合成IFN-β纖維細(xì)胞合成抗病毒

IFN-ωⅡ型：IFN-γ活化巨噬細(xì)胞、NK等特點：口服無效，須注射給藥。第三十七頁，共四十頁。廣譜抗病毒作用通過誘導(dǎo)機體組織細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白酶而抑制病毒的復(fù)制。用于慢性病毒性肝炎（