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恒瑞醫(yī)藥HER2

ADCA1811

&

Trop2ADCA1921

臨床前數(shù)據(jù)AACR官網(wǎng)，東吳證券研究所整理3恒瑞的HER2

ADC

SHR-A1811，抗體部分為曲妥珠單抗，荷載為自有分子拓撲異構(gòu)酶I抑制劑SHR9265，也是喜樹堿衍生物依喜替康（exatecan）優(yōu)化而來，具有更好的脂溶性和細胞通透性。SHR7971為恒瑞根據(jù)Dxd已發(fā)表的結(jié)構(gòu)合成的化合物將SHR9265和SHR7971進行理化性質(zhì)的比較，在pH5和pH7.4時SHR9265膜通透性是SHR7971

的5倍(PAMPA模型)

，細胞殺傷活性約為SHR7971的3倍。SHR-A1811的藥物抗體比(DAR)為5.7。在旁觀者殺傷效應(yīng)測試時，共培養(yǎng)時SHR-A1811能夠同時殺傷

HER2+的SK-BR-3和HER2-的MDA-MB-468細胞，對MDA-MB-468的IC50為0.28

nM。同時恒瑞也測試了不同DAR值下藥物的體外療效

，

SHR-A1811

的

療

效

和

DAR

7.5

時

的

分

子

相

當

，

比

DAR

3.5

的

分

子

高

，

6

是

這

一

組

合

最

佳

的

選

擇

。（https:///pp8/#!/10828/presentation/9665）恒瑞的Trop2

ADC

SHR-A1921的荷載毒素為自有分子SHR9265（拓撲異構(gòu)酶I抑制劑），A1921的DAR值為4，采用四肽可切割連接子，和其他的Trop2

ADC

相比A1921的抗體部分SHR7971擁有更好的

TROP2親和力，linker-荷載擁有更強的血漿穩(wěn)定性減少游離毒素的脫靶毒性，毒素有更好的脂溶性從而帶來更強的旁觀殺傷效果，和IMMU132、SKB264相比擁有大于2倍的半衰期從而支持更靈活的給藥頻率，PK暴露的游離毒素/ADC的比值更低只有不到1%而其他競品大概是5%-6%的水平。恒瑞的TROP2ADC

SHR-A1921體內(nèi)體外都表現(xiàn)出優(yōu)良的穩(wěn)定性和腫瘤殺傷活性（https:///pp8/#!/10828/presentation/9664），其NSCLC的關(guān)鍵III期臨床試驗計劃在中國進行，I期臨床結(jié)果也顯示了其初步有效性。恒瑞醫(yī)藥

HER2ADCA1811vsDS-8201 乳腺癌A1811對HER2

陽性/突變實體的I期數(shù)據(jù)：研究納入標準治療無效或不耐受的HER2陽性乳腺癌、HER2陽性胃/GEJ癌、HER2低表達乳腺癌、HER2表達/突變型NSCLC或其他HER2表達/突變型實體瘤患者。SHR-A1811劑量為1.0

~

8.0

mg/kg，每3周給藥。2020年9月7日至2022年9月28日，250例既往接受過中位3線治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受了劑量遞增、PK擴展，有1例患者經(jīng)歷了DLT。TRAE發(fā)生率97.2%，≥3級TRAE發(fā)生率52.4%、嚴重TRAE發(fā)生率12.4%,

治療相關(guān)死亡3例(1.2%),

8例(3.2%)患者報告了ILD?？侽RR為61.6%

(154/250,

95%

CI

55.3

~

67.7)，HER2陽性乳腺癌ORR

81.5%

(88/108，95%

CI

72.9

~

88.3)、HER2低表達乳腺癌ORR

55.8%

(43/77,

95%

CI

44.1

~

67.2)、尿路上皮癌ORR

63.6%

(7/11)、結(jié)直腸癌ORR

30%

(3/10)、胃GEJ癌ORR

55%

(5/9)、膽道癌62.5%

(5/8)、非小細胞肺癌(NSCLC)

(1/3)、子宮內(nèi)膜癌(1/2)

和H&N癌(1/1)患者均觀察到客觀緩解。全組6個月PFS率為73.9%。AACR官網(wǎng)，東吳證券研究所整理4恒瑞醫(yī)藥

HER2

ADC

A1811

vs

DS-8201HER2+

乳腺癌AACR官網(wǎng)，ASCO，NEJM，東吳證券研究所整理5恒瑞醫(yī)藥

HER2ADC

A1811vsDS-8201

HER2低表達乳腺癌AACR官網(wǎng)，ASCO，NEJM，東吳證券研究所整理6恒瑞醫(yī)藥

HER2ADC

A1811

vsDS-8201

其他瘤種AACR官網(wǎng)，ASCO，NEJM，東吳證券研究所整理7恒瑞醫(yī)藥

TROP2

ADC

SHR-A1921vs

其他Trop2ADC 總結(jié)AACR官網(wǎng)，ASCO，NEJM，東吳證券研究所整理8在NCT05154604

I期臨床試驗中，納入了標準治療失敗的晚期實體瘤，在劑量遞增階段，SHR-A1921從1.5

mg/kg給藥至12.0

mg/kg(每3周，靜脈注射)。

（https:///pp8/#!/10828/presentation/10319）截至2022年10月21日，38例入組患者被納入分析:18例在劑量遞增期間入組(1.5

mg/kg,

n=1;3.0

mg/kg,

n=4;4.0

mg/kg,

n=8;6.0

mg/kg,

n=5)，20例患者劑量擴展

(3.0

mg/kg)。71.1%(27/38)為驅(qū)動基因陰性的非小細胞肺癌(NSCLC)患者，既往接受過以鉑類為基礎(chǔ)的化療和抗pd

-(L)1抗體治療。4例患者出現(xiàn)劑量限制性不良反應(yīng)，均為3級口腔炎(6.0

mg/kg,3例;4.0

mg/kg,

n=1)。建立的標準劑量為4.0

mg/kg。在所有劑量隊列中，最常見的治療相關(guān)不良事件為惡心(71.1%)、口腔炎(65.8%)、貧血(42.1%)、嘔吐、食欲下降、體重下降和皮疹(各為36.8%)?！?級TRAE

12例(31.6%);其中最常見的是口腔炎(n=7,

18.4%)。沒有患者因trae而停止研究治療。截至截止日期，10例患者(NSCLC,

n=5;三陰性乳腺癌2例;壺腹癌2例;卵巢癌，n=1)部分緩解:4例已證實，6例有待進一步證實。客觀緩解率為33.3%(10/30;95%

CI17.3

~

52.8)，疾病控制率80.0%

(24/30;95%

CI61.4

~92.3)。恒瑞醫(yī)藥

TROP2ADC

SHR-A1921vs其他Trop2

ADCAACR官網(wǎng)，ASCO，NEJM，東吳證券研究所整理910AACR官網(wǎng)，東吳證券研究所整理恒瑞醫(yī)藥

ADC

數(shù)據(jù)觀點總結(jié)【恒瑞醫(yī)藥】HER2

ADC

A1811HER2

陽性乳腺癌因為患者的基線差異，恒瑞的數(shù)據(jù)沒法和8201的數(shù)據(jù)直接比數(shù)字,

盡量選擇基線相似的比較:##在之前接受過T-DM1治療的患者中:

DS

8201

vs

A1811的ORR是69.7%（n=406，DESTINY-Breast02研究）vs

82.4%(n=17)

恒瑞略好;##而在之前接受過1-3次治療的患者中:

DS

8201

vs

A1811的ORR是79%（n=261，DESTINY-Breast03研究）vs81.8%(n=55)

二者相差不大;HER2

低表達乳腺癌##在中位治療線數(shù)為3次的患者中：DS

8201

vs

A1811的ORR是52.3%（n=372，DESTINY-Breast04研究）vs

55.8%(n=77)

二者相差不大;其他瘤種##在非小細胞肺癌患者中：DS8201

vs

A1811的ORR是55%（n=119,DESTINY-Lung01,中位治療線數(shù)為2線）vs

40%

(n=50，中位治療線數(shù)為3線)

A1811的基線更差，應(yīng)答率稍低，推測在非小細胞肺癌上數(shù)據(jù)相似##在胃癌患者中：DS

8201

vs

A1811的ORR是43%（n=119,DESTINY-Gastric01,中位治療線數(shù)為2線）vs

55%(n=9，患者基線未知)##在膽道患者中：DS

8201vs

A1811的ORR是36.4%（n=22,JMA-IIA00423,中位治療線數(shù)為2線）vs

62.5%

(n=8，患者基線未知)從早期數(shù)據(jù)看恒瑞的A1811對基線更差的之前治療多次的HER2

陽性患者有潛力和8201競爭，而在二三線患者中的應(yīng)答率和8201相似，此外二者三級以上不良反應(yīng)發(fā)生率相似，A1811的的間質(zhì)性肺病發(fā)生率比8201小，展現(xiàn)安全性更好的潛質(zhì)。風(fēng)險提示：A1811的中位隨訪時間較短，間質(zhì)性肺病發(fā)生的時間為4-11個月，隨著隨訪時間的延長間質(zhì)性肺病發(fā)生率有升高的風(fēng)險，此外A1811的用藥劑量有高有低，本次數(shù)據(jù)展示的ORR并不一定代表其RP2D，RP3D劑量下的療效數(shù)據(jù)。療效的評判還需要更長隨訪時間的數(shù)據(jù)?！竞闳疳t(yī)藥】TROP2

ADC

A1921A1921的數(shù)據(jù)為實體瘤數(shù)據(jù)，瘤種組成各異，無法和其他TROP2

ADC的數(shù)據(jù)直接比較，但從安全性數(shù)據(jù)看出A1921暫時沒有DS-1062的間質(zhì)性肺病的問題，沒有Trodelvy嚴重的中性粒細胞減少問題。38個實體瘤患者其中71%為二線及以上且驅(qū)動基因突變陰性的非小細胞肺癌患者，ORR為33%，參考其他TROP2

ADC數(shù)據(jù)的患者基線和應(yīng)答率，推測恒瑞的A1921療效非劣于核心競品。11和黃醫(yī)藥和黃醫(yī)藥的賽沃替尼是一種高選擇性的口服MET酪氨酸激酶抑制劑。摘要報告了賽沃替尼單藥治療MET擴增的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管連接部腺癌(GC/GEJ)患者的臨床II期試驗的初步療效和安全性(https://www.abstrac/pp8/-!/10828/presentation/10376)。在NCT04923932

II期臨床中患者基線為具有MET擴增的2線GC或GEJ

，每日一次口服600

mg。有效性：20名患者的ORR為

45%（16名MET基因拷貝數(shù)高的患者中達到50%，而在4名MET