H型高血壓的防治進(jìn)展徐希平

H型高血壓的防治進(jìn)展徐希平目前一頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)從

“單純追求降壓達(dá)標(biāo)”

到

“優(yōu)化聯(lián)合控制多重危險(xiǎn)因素”從“降壓是硬道理”到“減少心腦血管事件是硬道理”目前二頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)有效控制“H型”高血壓-預(yù)防卒中新思路胡大一，徐希平(中華內(nèi)科雜志2008；vol.47;No.12)伴有同型半胱氨酸升高的高血壓患者定義為”H型”高血壓。Hypertensivepatients,co-morbidwithelevatedplasmahomocysteine(Hcy)levels,aredefinedasH-typehypertension.

目前三頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)OUTLINESHcy與腦卒中的關(guān)聯(lián)補(bǔ)充葉酸與腦卒中預(yù)防北美國家強(qiáng)化葉酸預(yù)防腦卒中的證據(jù)大型RCT研究引起的爭議Meta分析和爭議的化解高血壓和高Hcy在增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)中的協(xié)同作用腦卒中多重危險(xiǎn)因素的控制中美在心腦血管疾病預(yù)防策略上的差異性MTHFR與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測和個(gè)體化預(yù)防醫(yī)學(xué)依那普利葉酸片預(yù)防腦卒中的大型四期臨床研究目前四頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)Hcy與腦卒中和冠心病事件顯著相關(guān)

BMJ,2002;325;1202-1206目前五頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)HCY與心血管事件線性相關(guān)JAMA.2004；7；11-24目前六頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)在我國安慶的研究：高Hcy增加中國人群心腦血管事件、腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)研究目的：評價(jià)我國人群高Hcy與心腦血管事件的關(guān)聯(lián)高血壓與高Hcy對心腦血管事件的聯(lián)合作用MTHFR基因型、高Hcy血癥對心腦血管事件發(fā)生的修飾作用方法：巢式病例對照（1995-2006）人群：安慶地區(qū)，39165人平均隨訪期：6.2年病例：隨訪中發(fā)生心腦血管事件存活或死亡的病人對照：按照年齡、性別、入組時(shí)間進(jìn)行配對LiJetal.2009(paperunderreview)目前七頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)谷物中葉酸強(qiáng)化研究強(qiáng)制執(zhí)行葉酸強(qiáng)化的國家美國、加拿大。開始時(shí)間：1998年無葉酸強(qiáng)化但其他條件相當(dāng)?shù)膰?地區(qū)作為對照英格蘭、威爾士美國卒中死亡率1990～1997年 每年下降0.3％；1999～2002年 每年下降2.9％（P＝0.0005）；加拿大卒中死亡率1990～1997年 每年下降1.0％；1999～2002年 每年下降5.4％（P<0.0001）。英格蘭和威爾士卒中死亡率變化不明顯結(jié)論：葉酸強(qiáng)化、降低Hcy能夠降低腦卒中死亡Circulation.2006;113:1335-1343.目前八頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)北美食品中強(qiáng)制添加葉酸

顯著降低腦卒中死亡率（女性）Circulation.2006;113:1335-1343.目前九頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)NORVIT

研究:

主要終點(diǎn)事件（復(fù)合心血管事件）B?naaKHetal.NEnglJMed2006;availableat:.

GroupRateratio95%CIpFolicacidandB12vs

nofolicacidandB121.08(0.93-1.25)0.31B6

vsnoB6

1.14(0.98-1.32)0.09Folicacid,B12,andB6

vsplacebo1.22(1.00-1.50)0.05NORVIT

研究結(jié)論:補(bǔ)充葉酸可能增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)目前十頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)HOPE-2

研究

主要終點(diǎn)事件（復(fù)合心血管事件）

Folicacid,vitaminB6andB12supplementationvsplacebo

TheHeartOutcomesPreventionEvaluation(HOPE)2Investigators.NEnglJMed2006;availableat:.EndpointActivetherapyPlaceboRelativerisk(95%CI)pPrimaryoutcomen(%)519(18.8)547(19.8)0.95(0.84-1.07)0.41HOPE2研究結(jié)論:補(bǔ)充葉酸不能夠降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)目前十一頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)CommentsonNORVITStudy（TheNorwegianVitaminTrial）2X2FactorAnalysisFolicacid+B12B6

Folicacid+B6+B12PlaceboFollow-upduration:

40monthsinaverageMajorEndpoint:

Non-fatalandfatalmyocardialinfractionandstrokeevents

Findings:Infollow-upstudy,placebogroupshowedsimilarprobabilitiesinmajorendpointstothoseinfolicacidgroupandInfolicacidplusB6group,majorend-pointsshowedincreasingtrendthanthatinplacebogroupNEnglJMed2006;354:1578-88.

NORVIT

研究剖析關(guān)于NORVIT的點(diǎn)評2×2析因設(shè)計(jì)葉酸＋B12B6葉酸＋B6+B12安慰劑隨訪時(shí)間:

平均40月主要終點(diǎn):

非致命性和致命性的心肌梗死以及卒中的復(fù)合事件結(jié)果在隨訪中，安慰劑組主要終點(diǎn)事件與葉酸組及維生素B6組相似在葉酸加B6組，主要終點(diǎn)事件與安慰劑組比較有增加的趨勢目前十二頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)NORVIT研究結(jié)果討論結(jié)果提示將B6與葉酸/B12同時(shí)服用可能有副作用主要終點(diǎn)發(fā)生率組間沒有差異整個(gè)試驗(yàn)期間只觀察到98例腦卒中，而且分成四組，試驗(yàn)把握度嚴(yán)重不足加用葉酸的兩組腦卒中發(fā)生率（49/1872,2.6%）低于安慰劑組（27/943,2.9%），但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（右圖是復(fù)合終點(diǎn)）目前十三頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)NORVIT

數(shù)據(jù)再分析研究結(jié)論：

沒有依據(jù)表明單純補(bǔ)充葉酸會增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)

大劑量葉酸/B12與B6長期聯(lián)用有可能增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)NEnglJMed.2006;355:207-209目前十四頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)HOPE2主要結(jié)果NEnglJMed2006;354.5522例有心血管疾病史或糖尿病/動脈粥樣硬化等危險(xiǎn)因素隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照，隨訪5年治療組：2.5mg葉酸、50-mgVB6和1mgVB12主要結(jié)果：主要終點(diǎn)復(fù)合事件兩組間無顯著差異治療組卒中發(fā)生的相對風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組降低25%（p=0.03）目前十五頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)補(bǔ)充葉酸預(yù)防腦卒中療效:薈萃分析目前十六頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)目標(biāo)研究的標(biāo)準(zhǔn)篩選流程308項(xiàng)備選相關(guān)目標(biāo)文獻(xiàn)PubMed(1966Jan-2006July-2007Apr)15項(xiàng)全文評選目標(biāo)文獻(xiàn)RandomizedControlledTrails8項(xiàng)納入薈萃分析目標(biāo)文獻(xiàn)文獻(xiàn)摘要審查除外293項(xiàng)（非隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)、非心血管觀察結(jié)局、干預(yù)措施沒有葉酸（鹽））終點(diǎn)例數(shù)審查除外7項(xiàng)重復(fù)報(bào)道１項(xiàng)；非腦血管病終點(diǎn)報(bào)道５項(xiàng)；中風(fēng)發(fā)病例數(shù)過少１項(xiàng)Liemetal593Lonnetal5522Bonaaetal2815Zoungaset315Wroneetal510Righettietal88Marketal3318Tooleetal3680目前十七頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)薈萃分析確認(rèn)葉酸預(yù)防腦卒中有效Wangetal.Lancet2007;369:1876-82目前十八頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)薈萃分析確認(rèn)

補(bǔ)充葉酸與降低腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在因果關(guān)系補(bǔ)充葉酸干預(yù)時(shí)間-降低腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有線性特征在沒有實(shí)行谷物強(qiáng)化葉酸地區(qū)，補(bǔ)充葉酸和預(yù)防中風(fēng)療效明顯好于強(qiáng)化地區(qū)補(bǔ)充葉酸降低同型半胱氨酸效果與中風(fēng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系；這種劑量-反應(yīng)關(guān)系進(jìn)一步證明，同型半胱氨酸下降可以作為中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)下降的一個(gè)中間環(huán)節(jié)（surrogate）的生物標(biāo)記物對于無中風(fēng)史的研究對象，補(bǔ)充葉酸可以顯著降低其中風(fēng)發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)－補(bǔ)充葉酸可以用于腦卒中一級預(yù)防目前十九頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)HOPE2數(shù)據(jù)再分析確認(rèn)

葉酸對各類腦卒中一級預(yù)防的重大意義全部卒中25%Stroke.2009;40(4):1-9致殘性卒中目前二十頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)HOPE2數(shù)據(jù)再分析確認(rèn)

葉酸對各類腦卒中一級預(yù)防的重大意義Stroke.2009;40(4):1-9最新報(bào)道目前二十一頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)3318例受試者，治療組：每日葉酸800g＋VB66mg＋VB1218g＋其他維生素＋多種金屬元素對照組：安慰劑隨訪6年治療組腦血管疾病死亡減少37％[RR=0.63,CI0.37-1.07]AmJEpidemiol.1996;143:658

我國林縣RCT研究結(jié)果37%目前二十二頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)亞太地區(qū)腦卒中發(fā)生率(2002)127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapanSouthKoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidenceper100,000Reference:AtlasofHeartDiseaseandStroke.MacKayJandMensahG.2004.Geneva.WHO.Figuresarenotage-adjusted.Allagesincluded目前二十三頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)腦卒中預(yù)防在我國的重大公共衛(wèi)生意義美國中國5位外1:228%25%8-10mol/L*對比觀察腦卒中導(dǎo)致死亡腦卒中：冠心病高血壓高膽固醇血癥血漿Hcy水平第1位5:119%3%15mol/L**1.Hcy與葉酸水平數(shù)據(jù)分別來自HOPE-2和依葉注冊臨床試驗(yàn)2.NEnglJMed2006;354.3.JAMA.2003;289:2363-23694.北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)2007;(39)614-618目前二十四頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)與HOPE2基線葉酸水平比較HOPE2基線血清葉酸水平均值為27.6nmol/L佛力II期基線血清葉酸水平均值為13.6nmol/L二者相差一倍以上目前二十五頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)與HOPE2基線Hcy水平比較HOPE2基線tHcy均值12.2mol/L佛力II期基線tHcy均值15.1mol/L，差距為2.9mol/L

HOPE2基線tHcy水平12.1目前二十六頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)我國Hcy平均水平高于西方人群基于強(qiáng)制性補(bǔ)充葉酸，北美許多研究中患者HCY、葉酸、B12、B6基本處于正常水平；Indians：血漿同型半胱氨酸水平19.8mol/L;高同型半胱氨酸率77%;Chinese：血漿同型半胱氨酸水平15.1mol/L;高同型半胱氨酸率74.8%NEnglJMed.2006；13:206目前二十七頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)Hcy升高加重高血壓病人

心腦血管并發(fā)癥危險(xiǎn)GrahamIMetal.JAMA.1997;277:1775-1781目前二十八頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)中國人群研究同樣表明：

HCY+高血壓

雙重危險(xiǎn)因素顯著增加國人腦卒中事件HuoYetal.2008(paperunderreview)P<0.001P=0.001P<0.001P=0.002目前二十九頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)絕大部分高血壓患者伴有其它危險(xiǎn)因素4orover12%3:20%None:17%1:27%Woman2:24%4orover8%3:22%None:19%1:26%Man2:25%AmJHypertens2000;13(Suppl1):S3–S10目前三十頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)我國高血壓患者75%伴有HCY增高91%63%75%中華內(nèi)科雜志2008；vol.47;No.12

北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）2007；（39)614-618目前三十一頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)降壓，降脂在預(yù)防心血管事件中的協(xié)同作用

10%Reduction

inBP10%Reduction

inTC+45%Reduction

inCVD=“BecauseCVDriskfactorsinteractwitheachother,moderatereductionsinseveralriskfactorscanbemoreeffectivethanmajorreductionsinone..”

–EurHeartJ.2004;25:484-491.Lancet.2005;365:434-441.

目前三十二頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)降壓+降低Hcy是預(yù)防卒中的最佳策略來自Polypill的概念不同危險(xiǎn)因素對IHD和卒中的作用強(qiáng)度不同降壓藥與葉酸的復(fù)方，可以減少卒中72%BMJ2003;326;1419目前三十三頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)ACEI與葉酸在心腦血管事件

預(yù)防中的協(xié)同作用

JAMA.2008May7;299(17):2027-36.WAFACS,n=5442，7.3yrsoffollow-up；ThecombinationofACEIandfolicacidfurtherreducedCVDeventsby19%.目前三十四頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)RespondersNon-RespondersToxicRespondersIndividualDifferenceofDrugResponsesPatientsTreatedwiththeSameMedicationOftenUnpredictable!藥物基因組學(xué)研究Genes?Environment?AdverseDrugReaction目前三十五頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)MTHFRC677TGenotypes

FrequencyandRelationwithHcyinChineseCellBiochemFunct.2008;26:352-8;HypertensRes2007;30:585–592;ArchMedRes.2008;39(1):125-30.;MolGenetMetab.2001Jun;73:188-95P=0.000P=0.000MTHFRC677TTTGenotypesLietal,underreview(2008)目前三十六頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)EffectofTheEnalapril/FolicAcidTabletsonHypertensionorHHcybytheMTHFRC677TGenotypesP=0.35P=0.006ThegreatestreductionwasinTTgroup.CCCTTT MTHFRC677TGenotypesPercentreductioninhypertensionorHHcyLietal,underreview目前三十七頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)

依那普利葉酸片

降低tHcy水平

降血壓

升高葉酸水平

顯著降低腦卒中MTHFRC677T目前三十八頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)依那普利葉酸片與依那普利用于

伴隨同型半胱氨酸升高的原發(fā)性高血壓病人腦卒中預(yù)防的

多中心隨機(jī)雙盲對照研究

ChinaStrokePreventionTrial(CSPT)胡大一

MD，F(xiàn)ACCEnalapril-folic-acidorEnalaprilforEssentialHypertensionwithHyperhomocysteinemiainStrokePrevention,aMulti-center,Double-blindRCTinChina.目前三十九頁\總數(shù)四十六頁\編于十三點(diǎn)簡介

針對我國自主研發(fā)創(chuàng)新產(chǎn)品和當(dāng)前最熱門的臨床課題，我國有自主知識產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新藥上市后RCT里程碑式的研究擬全國300家三甲醫(yī)院，開展依那普利葉酸片多中心IV期臨床評價(jià)研究入選15000例H型高血壓(伴隨Hcy升高的原發(fā)性高血壓)受試者以臨床腦血管事件硬終點(diǎn)為主要療效標(biāo)準(zhǔn)，觀察期間約4年（發(fā)生1000例腦血管事件為止）評價(jià)依葉長期服用對中國人群預(yù)防其它CVD終點(diǎn)的優(yōu)勢嚴(yán)格RCT設(shè)計(jì)，依照國際規(guī)范實(shí)施主要論文將在國際最權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表為中國人群心腦血管病多重防治干預(yù)策略提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為ACEI類藥物聯(lián)合用藥研究、修訂我國CVDs防治指南提供依據(jù)

目前四十頁\