特殊人群用藥PP課件

特殊人群用藥PP課件第一頁，共87頁。第2章臨床藥動學

第7章妊娠期和哺乳期合理用藥

第8章新生兒及兒童用藥

第9章老年人用藥主要內容第二頁，共87頁。第2章

臨床藥動學

（藥物的體內過程）第三頁，共87頁。藥物代謝動力學(藥動學,pharmacokinetics)研究內容：研究藥物的吸收、分布、代謝、排泄過程，定性描述藥物在體內的變化過程(absorption,distribution,metabolism,elimination,ADME)研究體內藥物濃度隨時間變化的規(guī)律，主要以數學模型與公式定量地描述藥物隨時間改變的變化過程(Time-effectrelationship)第四頁，共87頁。第五頁，共87頁。一、藥物通過細胞膜的方式被動轉運主動轉運通過脂質擴散通過水性擴散通過載體轉運(簡單擴散)(濾過)(易化擴散、主動轉運)第六頁，共87頁。簡單擴散(simplediffusion)脂溶性藥物擴散，依賴膜兩測藥物濃度差，借助其脂溶性從高濃向低濃轉運，為被動轉運，不耗能。絕大部分藥物按此方式轉運。離子障(ion-trapping)現象絕大多數藥物弱酸性或弱堿性藥物。 非解離型（分子狀態(tài)）的藥物脂溶性高，易通過細胞膜脂質層；解離型（離子狀態(tài)）的藥物極性高，不易通過細胞膜，被限制在膜的一側。

第七頁，共87頁。藥物pKa值和解離比例用Handerson-Hasselbalch公式計算第八頁，共87頁。臨床意義:

影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程。如用于藥物中毒的解救，服用碳酸氫鈉，可堿化血液和尿液，促進弱酸性鎮(zhèn)靜催眠藥物苯巴比妥排泄；服用氯化銨，可酸化血液和尿液，促進弱堿性抗高血壓藥物美卡拉明排泄。第九頁，共87頁。2.濾過(filtration)

水溶性藥物依賴膜兩側濃度差，借助流體靜壓或滲透壓從高濃向低濃轉運，為被動轉運，不耗能。 大多數上皮細胞容許藥物分子量小于100~150Da通過；大多數毛細血管上皮細胞容許藥物分子量小于20000~30000Da通過；腦內的大部分毛細血管壁則無空隙。第十頁，共87頁。載體轉運（carrier-mediatedtransport)

需要特殊跨膜蛋白 有選擇性、飽和性和競爭性 易化擴散(facilitateddiffusion) 不能逆電化學差轉運，不需要能量，為被動轉運 主動轉運(activetransport) ATP供能或逆電化學差轉運，需耗能 P-糖蛋白是一重要的主動轉運載體第十一頁，共87頁。腸道腎臟血腦屏障ABC(ATP-bindingcassette)轉運蛋白超家族P-gp：ATP依賴型膜轉運蛋白具有外排泵功能，排出胞內藥物或毒物乳腺癌耐藥蛋白多藥耐藥相關蛋白1,2,3多藥耐藥相關蛋白4,5P-糖蛋白P-糖蛋白(P-glycoprotein)第十二頁，共87頁。影響藥物通透細胞膜的因素藥物 解離度 藥物分子通透系數（脂溶度）細胞膜 膜表面積大小 膜兩側藥物濃度差 膜厚度體液 pH值血流量第十三頁，共87頁。藥物自用藥部位轉運進入血液循環(huán)的過程。不同給藥途徑及劑型的療效差異？二、吸收(absorption)第十四頁，共87頁。1.胃腸道給藥

吸收方式及部位： 口服給藥(peros） 小腸粘膜 舌下給藥(sublingual） 頰粘膜 直腸給藥(perrectum） 直腸粘膜 存在首過消除？第十五頁，共87頁。首關消除First-passelimination肝臟代謝小腸代謝肺臟代謝膽汁排泄第十六頁，共87頁。呼吸道給藥 鼻咽部噴霧劑 小支氣管沉積10m微粒 肺泡吸收5m微粒局部給藥 產生局部作用，部分全身作用 脂溶性藥物也可經皮膚給藥而產生全身治療效果注射給藥 靜脈注射(intravenousinjection,iv) 靜脈滴注(intravenousinfusion,ivindrop） 肌內注射(intramuscularinjection,im) 皮下注射(subcutaneousinjection,sc)第十七頁，共87頁。三、分布(distribution)影響因素血漿蛋白結合率血流速度與器官大小與組織蛋白結合體液pH與藥物解離度屏障組織藥物從血循環(huán)到達機體各部位和組織的過程第十八頁，共87頁。1.血漿蛋白結合率D＋PDP取決于藥物游離濃度、血漿蛋白量、藥物與血漿蛋白親和力。弱酸性藥物與白蛋白結合，弱堿性藥物與白蛋白、脂蛋白、1-酸性糖蛋白結合。結合型藥物無活性，不能跨膜轉運。高蛋白結合率=低表觀分布容積/低排泄功能藥物與血漿蛋白結合的特異性低，易發(fā)生競爭性置換的藥物相互作用，如華法林和保泰松。高血漿蛋白結合率的藥物易發(fā)生藥物相互作用！第十九頁，共87頁。器官血流速度與器官大小吸收的藥物通過血循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流速度大的器官分布。如硫噴妥鈉存在再分布（redistribution）。與組織蛋白結合藥物與某些組織細胞成分具有特殊親和力，使這些組織中藥物濃度高于血漿游離藥物濃度，使藥物的分布具有一定的選擇性。如：碘、鈣、氯喹、慶大霉素。第二十頁，共87頁。4.體液pH與藥物解離度弱酸性藥物：胞外＞胞內弱堿性藥物：胞內＞胞外如：臨床搶救巴比妥類藥物中毒5.屏障組織血腦屏障（blood-brainbarrier）胎盤屏障（placentalbarrier）血眼屏障（blood-eyebarrier）pH7.0pH7.4第二十一頁，共87頁。四、代謝(metabolism)

或生物轉化(biotransformation)

藥物在體內所發(fā)生的化學結構改變。Ⅰ相反應：

——氧化、還原和水解反應。代謝失活，增加極性。少數代謝活化，毒性增加。Ⅱ相反應：

——結合反應。與葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸結合。極性進一步增加。第二十二頁，共87頁。第二十三頁，共87頁。藥物代謝反應和參與代謝酶metabolitesphaseⅠphaseⅡ第二十四頁，共87頁。主要酶系：細胞色素P450酶系統

(cytochromeP450enzymaticsystem,CYP）為亞鐵血紅素－硫醇鹽蛋白超家族主要存在于微粒體和線粒體中據氨基酸序列同一性分為17個家族和許多亞家族受多因素影響，藥物個體差異大肝藥酶誘導/抑制劑和藥物代謝的誘導/抑制作用第二十五頁，共87頁。第二十六頁，共87頁。藥物的代謝活化作用第二十七頁，共87頁。II相反應轉移酶活性反應基團:-OH,-NH2,-COOH藥物→第一相代謝產物→第二相代謝產物第二相:非活性產物（絕大多數）第二十八頁，共87頁。五、排泄（excretion）腎臟排泄 腎小球濾過1

受血漿蛋白影響 腎(近曲)小管分泌2非特異性轉運主動轉運 腎(遠曲)小管重吸收3被動擴散尿液pH藥物原形或其代謝產物通過排泄器官或分泌器官排出體外的轉運過程。第二十九頁，共87頁。由腎小管主動分泌排泄的常用藥物酸性藥物離子（陰離子）： 丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、頭孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水楊酸和噻嗪類利尿藥。堿性藥物離子（陽離子）： 阿米洛利、嗎啡、5-羥色胺、季胺類藥、組胺、奎寧、多巴胺、哌替啶、妥拉蘇林、氨苯蝶啶和阿的平等。第三十頁，共87頁。第三十一頁，共87頁。消化道排泄 自血漿被動擴散（尤血濃高）P-糖蛋白外排作用 肝腸循環(huán)(hepatoenteralcirculation)如：強心苷中毒—考來烯胺搶救其它途徑排泄汗液、唾液、淚液、乳汁等腸道第三十二頁，共87頁。第7章

妊娠期和哺乳期合理用藥妊娠期、分娩期、哺乳期第三十三頁，共87頁。一、妊娠期母體藥動學特征1.

吸收 口服吸收慢、少、持久 胃酸分泌減少 胃腸排空、蠕動減慢第三十四頁，共87頁。2.分布血漿總藥濃降低，結合型減少，游離型增加 血容量、體液量增加 白蛋白減少 配體增加第三十五頁，共87頁。3.

代謝肝藥酶活性變化不一部分藥物代謝增加（苯妥英鈉） 我們的研究結果（動物）： CYP1A1↑ CYP3A4↓GST↓ CYP2E1→UDPGT→第三十六頁，共87頁。4.排泄早期心博量↑→腎血流量↑排泄↑晚期腎動脈受壓→腎血流量↓排泄↓IUGR第三十七頁，共87頁。二、妊娠期胎兒藥動學特點1.

吸收 羊水腸道循環(huán)2.

分布 胎肝、腦、心臟中游離濃度高避免靜脈給藥

肝、腦體積大，脂性大，且20~40%藥從臍靜脈經靜脈導管直接進入下腔靜脈第三十八頁，共87頁。3.

代謝 部位—胎肝、腎上腺等 活性—比成人低可致某些藥物濃度高于母體，代謝產物活性或毒 性增加。4.排泄腎小球濾過率低，排泄慢水溶性代謝產物在體內蓄積（如沙利度胺事件）第三十九頁，共87頁。三、胎盤的作用1.藥物轉運功能部位：血管合體膜方式：簡單擴散、主動轉運、胞飲、濾過 影響因素： 胎盤—

膜厚度、膜表面積、胎盤血流量 藥物—

脂溶性、分子量、解離度、蛋白結合力第四十頁，共87頁。

2.

藥物代謝功能 存在多種亞型藥物代謝酶，能代謝內源物(如甾體類激素)和外源物(環(huán)境毒物、藥物)等。 地塞米松不經胎盤代謝，用于治療胎兒疾?。粷娔崴山浱ケP代謝活性降低，用于治療孕婦疾病。第四十一頁，共87頁。四、妊娠期合理用藥1.不同妊娠時期用藥特點妊娠早期（0~12周） 0~2周“全”或“無”現象流產 3~12周主要器官形成期器官畸形妊娠中后期（13周~足月） 骨、牙、生殖及神經系統形成期器官畸形 主要器官繼續(xù)發(fā)育生長發(fā)育遲緩第四十二頁，共87頁。近十年來，國內外學者開展了大量有關孕期不良環(huán)境、胎兒出生體重與成年慢性疾?。ùx綜合征、神經精神性疾病、腫瘤等）之間的相關性研究，并基于循證研究的結果，提出人類疾病起源的新概念

──“健康與疾病的發(fā)育起源”(DOHaD)發(fā)育起源&胎兒編程BarkerDJ.Diabetologia1993健康與疾病的發(fā)育起源第四十三頁，共87頁。第四十四頁，共87頁。藥物對胎兒危害的分類標準A:動物實驗和臨床觀察未見對胎兒有危害，最安全；B:動物實驗顯示對胎仔有危害，但臨床研究未能證實；C:僅在動物實驗證實對胎仔有致畸或殺胚胎作用，但在人類缺乏研究資料證實；D:臨床有一定資料表明對胎兒有危害，但療效肯定，又無替代藥；X:證實對胎兒有危害，禁用。第四十五頁，共87頁。第四十六頁，共87頁。2.用藥原則

盡量少用，單用 避免用新藥 必要時終止妊娠第四十七頁，共87頁。

3.

妊娠期常用藥物

抗感染藥細菌感染——PG真菌感染——克霉唑、制霉菌素寄生蟲感染——甲硝唑(?)、氯喹強心、抗心律失常、抗高血壓藥大多安全第四十八頁，共87頁。

抗驚厥藥——MgSO4 平喘藥——?2受體激動藥、氨茶堿 降血糖藥——胰島素 腎上腺皮質激素——潑尼松 性激素類藥——保胎用黃體酮（少量、短時）第四十九頁，共87頁。五、分娩期合理用藥鎮(zhèn)痛藥哌替啶麻醉藥采用局麻或硬膜外麻引產和促分娩藥縮宮素治療早產藥直接抑制子宮收縮MgSO4、沙丁胺醇、硝苯地平PG合成酶抑制劑地諾前列酮第五十頁，共87頁。5.防治子癇抽搐藥——

MgSO4

作用機制

肌松作用：與Ca2+拮抗，阻斷N-M接頭 擴管作用：促進血管內皮PGI2合成，擴管降壓 中樞抑制：降低依賴Mg2+ATP酶，減輕腦水腫

毒性反應與搶救 毒性反應抑制心臟、呼吸、膝反射消失 觀察指標 膝反射、呼吸、尿量 搶救措施 葡萄糖酸鈣、吸O2、人工呼吸等第五十一頁，共87頁。五、哺乳期合理用藥藥物經母乳進入新生兒的量取決于： 藥物分布到母乳中的數量（一般1~2%） 與分子量、解離度、脂溶性、弱堿性有關 新生兒從母乳中攝入的藥量新生兒特點： 白蛋白少，代謝活性低，排泄能力弱第五十二頁，共87頁。第五十三頁，共87頁。第8章

新生兒及兒童用藥第五十四頁，共87頁。一、用藥特點臟器功能發(fā)育不全，酶系統發(fā)育尚未成熟，藥物代謝和排泄速度慢。隨出生體重、生后日齡的改變，藥物代謝和排泄速度變化很大。病兒之間用藥個體差異大。在病理狀況下，各功能均減弱。第五十五頁，共87頁。二、藥動學特點1.吸收(absorption)脂溶性藥物口服吸收差。皮膚吸收好，但易致過敏或皮炎。肌注效果差。病重常采用靜脈或皮下注射，防止?jié)B出和高滲血癥。第五十六頁，共87頁。2.

分布(distribution)(1)白蛋白合成減少，游離型藥物增加。 禁用高血漿蛋白結合率的藥物 內源性配體(如膽紅素)競爭結合增強(2)體液量大，脂肪含量低，致水溶性藥物分布廣泛，血濃低，而脂溶性藥物血濃高。(3)血腦屏障發(fā)育不全，中樞藥作用增強。第五十七頁，共87頁。3.

代謝(metabolism)(1)Ⅰ相酶在出生1周后達成年人水平，Ⅱ相酶發(fā)育不完善。故脂溶性藥物代謝減慢。(2)新生兒肝比重大(4%)，對新生兒藥物代謝有利。(3)游離型藥物增加，藥物代謝代償性加快。第五十八頁，共87頁。4.

排泄(elimination)(1)腎小球數量少(30%)，藥物排泄減慢。(2)酸堿與水鹽代謝調節(jié)能力差，易出現平衡失調。第五十九頁，共87頁。三、藥效學特點1.中樞神經系統發(fā)育較遲，中樞脂肪量大，BBB發(fā)育不完善，對中樞藥敏感。2.水鹽代謝 易失水，對瀉藥、利尿藥耐受性差。 鈣鹽代謝旺盛，慎用影響骨、牙生長藥物。第六十頁，共87頁。3.內分泌系統擾亂內分泌藥物，影響小兒身體和智力發(fā)育4.遺傳性疾病多發(fā)生于小兒首次用藥5.免疫反應新生兒過敏反應少、低 幼兒、兒童過敏反應多而重第六十一頁，共87頁。四、影響小兒用藥的因素1.

母親用藥 與新生兒撤藥綜合癥：鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)靜催眠藥 乳母用藥：鋰、氯霉素、丙硫氧嘧啶 孕期治療給藥： 激素：早產兒肺透明膜病 苯巴比妥：高膽紅素血癥 地高辛：胎兒心臟病第六十二頁，共87頁。四、影響小兒用藥的因素2.

新生兒黃疸與用藥G-6-PD缺乏：如磺胺類、VitK、呋喃類 抑制葡萄糖醛酸轉移酶：如新生霉素競爭與白蛋白結合：如磺胺類、水楊酸鹽第六十三頁，共87頁。新生兒黃疸 UGT和BBB沒有發(fā)育成熟膽紅素在UGT1A1作用下葡萄糖醛酸化大量游離膽紅素是有毒的治療方案：苯巴比妥(誘導劑)核黃疸(Kernicterus)第六十四頁，共87頁。3.

紅細胞膜功能不全 胎兒血紅蛋白含量高易氧化，如非那西丁。4.藥物代謝功能不完善 主要指II相結合功能，如氯霉素。5.

凝血功能障礙 凝血功能不健全，多種藥物可誘發(fā)出血。6.用藥順應性小兒不合作。 第六十五頁，共87頁。五、小兒合理用藥1.給藥劑量計算方法 (1)按體重(g/kg)給藥體重計算方法： <6m月齡×0.6+3(kg) ≥6m月齡×0.5+3(kg) ≥1y年齡×2+8(kg)以成人劑量推算小兒劑量，對年幼兒偏小，對年長兒偏高。第六十六頁，共87頁。(2)據體表面積

科學性強

小兒劑量=(成人劑量×小兒體表面積)/成人體表面積 體表面積(m2)=0.035×體重+0.1(≤30kg)每增加5kg，增加0.1m2(﹥30kg)

不適于新生兒和小嬰兒。第六十七頁，共87頁。(3)據成人劑量折算

常用第六十八頁，共87頁。總之，初次用藥慎重，從小量開始，注意觀察(4)據藥動學參數較合理，應用受限原理：根據血藥濃度監(jiān)測計算出各藥的各種藥動學參數，如生物利用度、分布容積、半衰期等。第六十九頁，共87頁。2.給藥途徑與方法

胃腸道常用水劑、乳劑、粉末 嚴重時鼻飼胃管或肛門給藥 胃腸道外皮下、肌注第七十頁，共87頁。3.必要時實行治療藥物監(jiān)測（TDM）應用指征 安全范圍小 毒性大 個體差異大 中毒表現隱蔽第七十一頁，共87頁。已開展的藥物

中樞藥（抗癲癇藥、抗精神病藥） 心血管藥（抗心律失常藥、強心苷） 抗生素（氨基苷、氯霉素） 解熱鎮(zhèn)痛藥（對乙酰基氨酚、阿司匹林） 抗惡性腫瘤藥第七十二頁，共87頁。第9章老年人用藥第七十三頁，共87頁。一、用藥特點用藥機會、種類較多，療程較長。主觀選擇藥物的愿望強。用藥個體差異大。用藥順應性差（對醫(yī)囑執(zhí)行的程度）。用藥不良反應發(fā)生率高。第七十四頁，共87頁。二、藥動學特點1.吸收(absorption)

吸收少、慢而持久

胃酸分泌減少 胃排空速度、腸蠕動減慢 胃腸、肝血流量減少（首過消除減弱）第七十五頁，共87頁。2.分布(distribution)

水溶性分布少，脂溶性分布廣，結合型減少

機體組成成分改變:水分減少、脂肪增加 血漿蛋白改變:白蛋白合成，1酸性糖蛋白

（弱酸性、中性藥物）（弱堿性藥物）

主要影響高血漿蛋白結合率（＞80%）藥物第七十六頁，共87頁。3.代謝(metabolism)

藥物代謝減慢

肝血流量減少

肝體積減小，數目減少 肝藥酶活性降低，肝藥酶誘導或抑制作用減弱用藥量應為年輕人的1/3~1/2肝功能正常代謝功能正常第七十七頁，共87頁。4.排泄(elimination)排泄減慢

腎體積縮小（20%） 腎小球數目減少（30%~50%） 腎血流量降低（50%~60%） 主要經腎排泄藥物，需減量或延長給藥間隔時間第七十八頁，共87頁。三、藥效學特點心血管系統變化：心輸出量、心臟指數及動脈順應性降低，壓力感受器敏感性降低，對利尿藥和降壓藥敏感，易發(fā)生藥物性體位性低血壓。神經系統變化：腦萎縮，腦細胞數目減少，腦血流量降低，導致中樞神經系統功能減弱，中樞興奮藥作用減弱，中樞抑制藥作用增強。

第七十九頁，共87頁。內分泌系統變化