徐廣潤-腦出血的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展

徐廣潤—腦出血的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展第一頁，共73頁。

腦內(nèi)直接注血

通過立體定向手術(shù)直接向腦內(nèi)注入自體動脈血或凝血塊，造成各種部位的腦出血。為最常用的腦出血模型，大小動物都有人應(yīng)用，比較接近人腦出血的病理過程，而且操作簡單。在腦內(nèi)注血法用于大動物時，產(chǎn)生的血腫大小及形態(tài)比較一致，重復(fù)性好，但對大鼠則比較難于掌握。第二頁，共73頁。Yang等在立體定位下將100μl新鮮未肝素化的自體動脈血注入到250~350g的Sprague-Dawley大鼠尾狀核內(nèi)，成功制成腦出血模型（YangGY,etal.1994年）。其主要的方法改進(jìn)是：以較低壓力＜100mmHg、緩慢（5min）注血是控制血腫大小一致的關(guān)鍵。該模型適合于研究腦出血的占位效應(yīng)、腦水腫及來自血管的活性物質(zhì)等在腦損傷中的作用。第三頁，共73頁。Wagner等（1996年）采用6~8kg豬在全麻、氣管插管、呼吸機(jī)通氣、股動脈插管取血及監(jiān)測血壓等條件下，用三通開關(guān)分別連接立體定向插到尾狀核水平的20號塑料管、插入股動脈的導(dǎo)管以及IVAC壓力控制注射泵，從股動脈抽取10ml自體血后，調(diào)節(jié)三通開關(guān)用泵在15min的時間將1.7ml血液注入右側(cè)額葉白質(zhì)內(nèi)，制成腦出血模型。第四頁，共73頁。大鼠尾狀核出血30minT2*序列

大鼠尾狀核出血72h(標(biāo)本）

第五頁，共73頁。大鼠尾狀核注射凝血酶后bbb破壞（Evan'sblue)豬腦葉出血24hBBB破壞

第六頁，共73頁。

腦內(nèi)注入膠原酶

Rosenberg1990年首先報道。

立體定位下用微量注射泵向200~300g的SD大鼠尾狀核注入含0.01~1.00U細(xì)菌膠原酶（VII型）的生理鹽水2μl，誘導(dǎo)大鼠腦出血。最后確定0.5U膠原酶誘導(dǎo)的腦出血模型適合于長期實驗研究。第七頁，共73頁。原理膠原酶是一種金屬蛋白酶，能夠分解細(xì)胞間基質(zhì)和血管基底膜上的膠原蛋白，破壞血腦屏障。血管壁受損后引起滲血，血液逐漸積聚，約4小時后出血區(qū)融合成片狀出血。出血區(qū)的大小由膠原酶注入量的多少決定。第八頁，共73頁。優(yōu)點:該模型操作簡單，所產(chǎn)生的出血大小、形態(tài)及部位基本一致，重復(fù)性好。缺點:注射膠原酶后，需要一段時間才能產(chǎn)生出血，而且出血區(qū)實為一彌散性滲血區(qū)，并非一個完全的血腫，與臨床自發(fā)性腦出血發(fā)病情況不同。Chesney認(rèn)為該模型適于腦出血后神經(jīng)功能恢復(fù)的研究和治療方法的評價，不宜用于血腫的演變、血腫及其分解產(chǎn)物的作用研究。第九頁，共73頁。腦內(nèi)植入填充物

其原理是利用立體定位手術(shù)在腦內(nèi)植入一些惰性物質(zhì)如微氣囊或油和石蠟的混合物等來模擬腦出血的占位效應(yīng)。該種模型在20世紀(jì)70~80年代應(yīng)用較多。

第十頁，共73頁。但近年研究表明，血液本身的成分如凝血酶、血紅蛋白及血漿蛋白等在腦出血后腦水腫形成和發(fā)展中起重要作用，血凝塊產(chǎn)生的危害較在數(shù)小時內(nèi)注入相同體積的無活性占位物產(chǎn)生的危害更大。因此，該種模型在近年已較少應(yīng)用

。第十一頁，共73頁。自發(fā)性腦出血模型國內(nèi)黃如訓(xùn)等用直徑為0.3mm的銀夾鉗夾閉80~100g的SD大鼠的雙側(cè)腎動脈，制作出一種易卒中型腎血管性高血壓大鼠模型（RHRsp）。其血壓峰值穩(wěn)定在172mmHg以上，并發(fā)生與人類高血壓病類似的腦動脈損害：細(xì)小動脈纖維素樣壞死、透明變性和微動脈瘤形成等。第十二頁，共73頁。在此基礎(chǔ)上，61.8%的大鼠自發(fā)產(chǎn)生各種類型的腦卒中：腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血和混合性腦卒中。優(yōu)點：該模型易于建立，價格低廉，無遺傳缺陷，無須人工誘導(dǎo)，可用一般正常大鼠作對照研究。且有與人類腦出血相似的高血壓動脈硬化病理生理基礎(chǔ)。缺點:其發(fā)生率較低，而且出血量及出血區(qū)域同樣無法控制。第十三頁，共73頁。二、腦出血的遺傳學(xué)研究

散發(fā)性腦出血

遺傳性腦出血第十四頁，共73頁。散發(fā)性腦出血

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(rennin-angiotensinsystem,RAS)血管緊張素原(angiotensinogen,AGT)在腎素作用下轉(zhuǎn)變成血管緊張素I，后者在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin-convertingenzyme,ACE)的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素II。血管緊張素II有許多不同的生理作用，包括血管收縮、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生、增加細(xì)胞間膠原基質(zhì)合成。這些作用主要是通過血管緊張素-1受體(AGT1R)中介完成的。第十五頁，共73頁。ACE通過血管緊張素II間接調(diào)節(jié)血管張力并使平滑肌細(xì)胞增生。它的編碼基因位于7q23位點，相對分子質(zhì)量為21×103(21kD)，含有26個外顯子，25個內(nèi)含子，其第16內(nèi)含子有一287bp的插入/缺失(I/D)多態(tài)性，與血漿中酶的水平有關(guān)。第十六頁，共73頁。張進(jìn)等對71例腦出血及189例對照組進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)腦出血組的II純合型頻率明顯高于對照組(0.507:0.36)，DD純合型頻率則顯著降低（0.07：0.172，P=0.0354），提示ACE基因II純合型可能為腦出血的易感因子.第十七頁，共73頁。AGT基因多態(tài)性與腦出血或腦梗死關(guān)系的研究未得出陽性結(jié)果，但AGT1RG116Q等位基因頻率在父母65歲前有卒中史的個體比無病史者高(0.19:0.31,P=0.009)。第十八頁，共73頁。載脂蛋白E(apolipoproteinE,apoE)基因ApoE是在肝臟內(nèi)合成有多態(tài)性的糖蛋白，介導(dǎo)脂質(zhì)顆粒與特定脂蛋白受體的結(jié)合，大量存在于腦中，在腦內(nèi)apoE是膽固醇和脂質(zhì)運(yùn)輸?shù)闹饕薪楫a(chǎn)物，對膜的維持和修復(fù)非常重要。第十九頁，共73頁。ApoE由位于19號染色體長臂的4個外顯子編碼，有ε2、ε3和ε4三種不同的等位基因。由于研究發(fā)現(xiàn)apoEε4等位基因與Alzheimer病及動脈粥樣硬化有關(guān)，因此，apoE與腦出血的關(guān)系也得到了較多的重視。研究發(fā)現(xiàn)，ApoEε4等位基因頻率在腦出血組比對照組高(P=0.013)，與腦出血預(yù)后差別有關(guān)(P=0.0014)（AlbertsMJetal,1995）。

第二十頁，共73頁。Basun等研究了75歲以上老年人apoE基因型與腦出血的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)apoEε4基因頻率在腦出血患者中增多而ε2等位基因頻率降低。具有apoEε4等位基因的腦出血患者預(yù)后較差（BasumHetal,1996）。第二十一頁，共73頁。凝血及止血系統(tǒng)的研究凝血酶作用于凝血因子FXIII，將α亞單位激活，α亞單位選擇性地把纖維蛋白單體與其他物質(zhì)（包括α2抗纖酶）連接起來，纖維蛋白的交連增強(qiáng)了其機(jī)械力和對抗纖溶的能力。第二十二頁，共73頁。Catto等研究了FXIIIVal34Leu突變與卒中的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性腦出血患者中其頻率比對照組高(P=0.05)，但在腦梗死組中不顯著，認(rèn)為其突變可能有利于生成較弱的纖維蛋白結(jié)構(gòu)，促發(fā)原發(fā)性腦出血，而對腦梗死具有保護(hù)作用。

第二十三頁，共73頁。纖維蛋白原Bβ鏈基因448位存在G/A多態(tài)性。Carter等研究了此多態(tài)性與急性腦卒中（其中腦出血18例）的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)女性患者組與對照組基因型分布有顯著差別，認(rèn)為等位基因A（賴氨酸）可能對女性卒中發(fā)病起保護(hù)作用，但此研究未區(qū)分卒中類型。第二十四頁，共73頁。Endoglin基因

Endoglin是一種跨膜糖蛋白，在血管內(nèi)皮細(xì)胞上水平較高，在遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥中有基因突變。Alberts等對103例散發(fā)型腦出血組及202例對照組研究了endoglin基因第7、8外顯子之間的6個堿基的插入情況，發(fā)現(xiàn)插入純合子在腦出血組比對照組顯著增多(0.87:0.20,P=0.012)

第二十五頁，共73頁。認(rèn)為這種插入可能改變了endoglin基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，或者影響了endoglin基因與其它對血管完整性有關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)的相互作用。另外，Endoglin基因插入或許標(biāo)志在endoglin基因位點或其周圍有其他遺傳變異可增加腦出血的發(fā)病危險。第二十六頁，共73頁。遺傳性腦出血腦淀粉樣血管?。–AA）的兩種特殊類型。從遺傳形式上都是常染色體顯性遺傳，臨床表現(xiàn)相似，但病理上有區(qū)別。荷蘭型(hereditarycerebralhemorrhagewithamyloidosisofDutchtype,HCHWA-D)冰島型(hereditarycerebralhemorrhagewithamyloidosisofIcelandtype,HCHWA-I)第二十七頁，共73頁。荷蘭型

此病理特征為大量的Aβ沉積于軟腦膜的小動脈及皮質(zhì)的微動脈，引起反復(fù)出血。Aβ是由APP轉(zhuǎn)變而來的，APP基因位于21號染色體上，被認(rèn)為是Alzheimer病致病基因。

Leyy等對HCHWA-D患者的APP基因第14、15外顯子研究發(fā)現(xiàn)，在APPcDNA的1852位的核苷酸由G→C，使Aβ22位的谷氨酰胺代替了谷氨酸，這一突變致使蛋白質(zhì)易于水解和積聚。

第二十八頁，共73頁。冰島型

臨床表現(xiàn)與HCHWA-D非常相似，病理上是由胱蛋白C的類淀粉樣蛋白在腦血管壁上沉積形成的腦血管病變，這種類淀粉樣蛋白是一種突變了的胱蛋白C，其基因編碼第68位密碼子的CTG→CAG突變使亮氨酸變谷氨酰胺。

第二十九頁，共73頁。人類的胱蛋白C基因位于第20號染色體的短臂上，由4500bp組成了3個外顯子，編碼120個氨基酸。正常的胱蛋白C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，L68Q胱蛋白C變異型比野生型更易產(chǎn)生二聚體，并且與溫度有很大關(guān)系，這可能與其在血管壁上的沉積有關(guān)。第三十頁，共73頁。三、腦出血病理生理機(jī)制研究對腦內(nèi)血腫病理作用的重新認(rèn)識

局部腦血流的變化

腦水腫第三十一頁，共73頁。對腦內(nèi)血腫病理作用的重新認(rèn)識既往認(rèn)為，活動性腦出血多是一次性的，很少持續(xù)1h以上。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)起病1h后出血仍可持續(xù)。既往認(rèn)為，源于腦內(nèi)血腫的腦損傷是血腫本身壓迫周圍腦組織的微循環(huán)，產(chǎn)生血腫周圍區(qū)域的腦缺血和水腫所致。但目前認(rèn)為，除血腫本身的占位性損害外，尚有周圍腦組織血液循環(huán)障礙、代謝紊亂(如酸中毒)、血管運(yùn)動麻痹、血腦屏障受損和血液分解產(chǎn)物釋放多種生物活性物質(zhì)對腦組織的損害。

第三十二頁，共73頁。有學(xué)者用50μl微氣囊充脹模型研究了單獨占位效應(yīng)引起的缺血性改變，發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)隔區(qū)缺血性損傷明顯輕于注入同等血量的腦出血模型，說明血液分解釋放的多種活性物質(zhì)對腦組織有損害作用。

第三十三頁，共73頁。局部腦血流的變化實驗研究發(fā)現(xiàn)，出血后血腫周圍組織的血流可出現(xiàn)短暫下降，其下降程度與血腫大小呈正相關(guān)。在出血量相同的情況下，隨著時間的延長局部腦血流(rCBF)一般也逐漸下降。

腦出血后雖存在缺血，但梗死的出現(xiàn)取決于缺血程度和持續(xù)時間。

第三十四頁，共73頁。實驗表明，猴腦血流下降至10~12ml/(100g·min)達(dá)2~3h才出現(xiàn)梗死，而血流量在25ml/(100g·min)時，即使持續(xù)較長時間也不會出現(xiàn)梗死，而腦出血后腦血流的改變均在缺血性損害的閾值15~20ml/(100g·min)以上，并且4h內(nèi)均已恢復(fù)正常。因此，腦出血后局部組織缺血的程度和時間均不足以導(dǎo)致缺血損害。

第三十五頁，共73頁。腦水腫

既往認(rèn)為，腦出血后血腫壓迫微循環(huán)可引起周圍組織缺血，在腦出血后水腫的產(chǎn)生中起主要作用。

目前認(rèn)為，血腫釋放的某些活性物質(zhì)或血液本身的成分可能是腦水腫產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。

第三十六頁，共73頁。1996年，Kevin在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，將全血或加入凝血酶原復(fù)合物的血漿注入大鼠基底節(jié)區(qū)可誘發(fā)腦水腫，而將同樣未凝血的血漿或凝血后產(chǎn)生的血清注入大鼠腦內(nèi)卻未能誘發(fā)腦水腫。另一方面，如果在全血中加入特異性的凝血酶抑制劑水蛭素，進(jìn)行同樣的實驗，則腦水腫亦不會出現(xiàn)。因此認(rèn)為，凝血酶在腦出血后腦水腫的形成中起重要作用。1.凝血酶第三十七頁，共73頁。Kevin在1997年的研究中發(fā)現(xiàn)，腦組織中注入凝血酶后可破壞血腦屏障。他的實驗還表明，通常腦出血的血凝塊所產(chǎn)生的凝血酶能夠直接破壞腦細(xì)胞。上述結(jié)果表明，凝血酶對神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用和對血腦屏障的破壞可能是腦出血后腦水腫形成的重要機(jī)制之一。

第三十八頁，共73頁。早期的腦水腫是直接細(xì)胞毒性作用所致。這種毒性作用可能通過細(xì)胞毒性受體或被凝血酶激活的酶原傳遞的，通過軸突、樹突引起其他神經(jīng)元和神經(jīng)細(xì)胞突起回縮，造成細(xì)胞損傷。腦出血后的腦水腫早期不僅是血管源性，更重要的是存在細(xì)胞毒性腦水腫。第三十九頁，共73頁。臨床資料表明，腦出血后血凝塊釋放凝血酶的時間大約持續(xù)2周左右，與腦出血后腦水腫持續(xù)的時間相符，也表明凝血酶是引起腦出血后腦水腫形成的主要原因。水蛭素是凝血酶的特異性抑制劑，理論上可用于臨床治療。目前水蛭素肽Ⅰ已進(jìn)入了臨床試驗階段。

第四十頁，共73頁。還有研究提示凝血酶的作用是雙向的，低濃度的凝血酶通過凝血酶受體促進(jìn)基因表達(dá)和神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生長，從而拮抗外傷、低血糖、營養(yǎng)剝奪和氧化應(yīng)激反應(yīng)；高濃度的凝血酶會導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。

第四十一頁，共73頁。

2.血紅蛋白

1998年，Xi等用動物實驗研究了紅細(xì)胞對自發(fā)性腦出血后腦水腫形成的影響。他們分別將全血、壓積紅細(xì)胞、溶解紅細(xì)胞、鼠血紅蛋白和凝血酶注入大鼠右側(cè)基底節(jié)，然后將大鼠在不同時間處死，檢測腦組織水分和鈉離子含量。

第四十二頁，共73頁。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射溶解紅細(xì)胞后24h產(chǎn)生明顯腦水腫，而注入血紅蛋白可以模擬這種腦水腫的形成，注入凝血酶后24~48h出現(xiàn)腦水腫的高峰期，注入壓積紅細(xì)胞3d后才引起腦組織水含量增高。因此，在腦出血后腦水腫形成的中、晚期，紅細(xì)胞的內(nèi)容物，如血紅蛋白和ADP等起重要作用。

第四十三頁，共73頁。3.血漿蛋白

1996年，Wagner等觀察到，豬腦葉出血后1h，血腫周圍腦水分含量高于對側(cè)10%，血腫周圍區(qū)域血清蛋白免疫活性很強(qiáng)，此時血管內(nèi)的Evans藍(lán)尚未進(jìn)入腦組織，提示血腦屏障完整。這一結(jié)果表明，來源于血腫的血漿蛋白，聚積于血腫周圍白質(zhì)并迅速引起了腦出血后腦水腫。

第四十四頁，共73頁。4.其他影響因素

1998年，Winking等連續(xù)觀察了12例腦出血后手術(shù)治療的患者和5例保守治療的患者，檢測治療前、后尿中半胱氨酸白細(xì)胞三烯(cys-LT)的代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)，cys-LT含量與血腫周圍腦組織水含量顯著相關(guān)(P<0.01)，治療結(jié)束后，手術(shù)治療組尿中白細(xì)胞三烯水平低于保守治療組(P<0.05)，因此認(rèn)為cys-LT可能是加劇腦出血后腦水腫的一個因素。

第四十五頁，共73頁。來源于血腫外的一些血管活性物質(zhì)如組胺、5-羥色胺、激肽、緩激肽、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物增多,亦可加重腦組織損害。紅細(xì)胞外滲破壞,血紅蛋白分解釋放出鐵離子和血紅素,可誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的自由基;神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)含大量溶酶體,溶酶體膜被氧自由基破壞后,各種水解酶釋放至胞漿中,使神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)一步損傷或壞死。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷產(chǎn)生的內(nèi)皮素可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載;通過激惹興奮性神經(jīng)毒性氨基酸,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的壞死。第四十六頁，共73頁。腦出血繼續(xù)出血

概念：指在一定時間內(nèi)血液成分從血管破裂處不斷滲漏直至停止的過程，一般不超過24小時。特點:動態(tài)過程,是一次性行為。與再出血不同，再出血指一次出血完全停止后，再一次血管破裂出血，是兩次行為。臨床研究第四十七頁，共73頁。腦出血再出血往往不是首次破裂處血管再破裂，而是腦內(nèi)其它處血管再破裂；再出血病狀幾乎均與首次不同，且好發(fā)于對側(cè)；發(fā)病年齡60~70歲多見；兩次出血間隔平均13.1月，因此又稱為復(fù)發(fā)性腦出血。第四十八頁，共73頁。腦出血繼續(xù)出血的標(biāo)準(zhǔn)

以腦CT上血腫擴(kuò)大來判斷，血腫擴(kuò)大的標(biāo)準(zhǔn)目前絕常有采用以下兩種標(biāo)準(zhǔn)。Kuazui等采用受試者工作特征曲線（ROC）分析法，確定血腫擴(kuò)大的界限值為：V2－V1≥12.5cm3V2／V1≥1.4

V2，V1為第2、1次腦CT示血腫的體積）。其敏感性為94.4％，特異性為95.8％第四十九頁，共73頁。Brott制定標(biāo)準(zhǔn)為兩次顱腦CT示血腫體積至少增加33％以上。血腫體積增大超過33％時，血腫直徑擴(kuò)大10％，肉眼才能明顯覺察；由于掃描時體位角度不同，有可能對血腫體積測定下降的可能，超過33％可排除此誤差。第五十頁，共73頁。腦出血繼續(xù)出血的發(fā)生時間及發(fā)生率

CT問世前，Herbsteih等（1974）提出原發(fā)性高血壓性腦出血是一短暫單相的過程。

將Cr標(biāo)記的紅細(xì)胞在發(fā)病后1~2h和4~5h注入患者體內(nèi)，患者死后尸檢，血腫內(nèi)未發(fā)現(xiàn)放射性同位素，認(rèn)為出血這一過程不超過1~2小時。

第五十一頁，共73頁。80年代CT應(yīng)用以來，有人注意到早期復(fù)查CT可發(fā)現(xiàn)血腫擴(kuò)大，最近這一問題得到更深研究。由于腦出血繼續(xù)出血具有嚴(yán)格的時間性，因而其發(fā)生率與發(fā)病到首次CT掃描時間隔密切相關(guān)，首次CT進(jìn)行越早，繼續(xù)出血的查出率越高。因而其發(fā)生率各家報道不一。第五十二頁，共73頁。Fujii等檢查了60例患者，發(fā)病后1h內(nèi)行首次腦CT檢查者，繼續(xù)出血查出率為26.1％，6h后行首次腦CT檢查者，查出率僅為1.4%。Kazui等觀察204例患者中，繼續(xù)出血共41例，其中27例首次CT在發(fā)病后3h內(nèi)，7例在3h~6h，5例在6h~12h，2例在12~24h，24h后0例。

第五十三頁，共73頁。作者年份病例數(shù)發(fā)病距首次

CT時間（小時）兩次CT間

隔（小時）血腫擴(kuò)大

標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生率

(%)Fujitsu等1990［8］107<6<24

20.3Broderic等1990［4］81.17±0.5715>43%75.0Mayer等1994［9］46*11.9

9.0Fujii等1994［5］419<24<24>50%/>20ml14.3Kazui等1996［3］2049.00±10.2027>40%20.0Brott等1997［6］103△1.45±0.6220>33%38.0*均為入院時非昏迷患者；△不包括因手術(shù)、死亡、危重而未能進(jìn)行第二次CT檢查者第五十四頁，共73頁?？傊瑢δX出血繼續(xù)出血發(fā)生時間，目前意見日趨一致，認(rèn)為絕大多數(shù)發(fā)生在發(fā)病6h以內(nèi)，6~24h可有部分發(fā)生，24h后幾乎沒有。對于國內(nèi)報道的少數(shù)發(fā)生24h以后甚至更長時間，我們分析與其復(fù)查CT時間太遲，未在24h內(nèi)有關(guān)。第五十五頁，共73頁。腦出血繼續(xù)出血的原因與機(jī)制血腫擴(kuò)大至少與血壓增高的程度、凝血功能、出血部位、血腫形態(tài)等因素有關(guān)。

1．高血壓：Chen等認(rèn)為血壓增高的作用不容忽視。他們報道的8例均與血壓增高有關(guān)。Fujii等發(fā)現(xiàn)，隨著血壓的升高，血腫擴(kuò)大的比例亦逐漸升高，當(dāng)收縮壓為200～250mmHg時，血腫擴(kuò)大的發(fā)生率為17%（16/92），而收縮壓>250mmHg時，發(fā)生率增至36%。但他們同時指出，將入院時間不同的患者分組時，血腫擴(kuò)大與未擴(kuò)大患者的收縮壓并無差異。

第五十六頁，共73頁。

2．凝血功能障礙：人們曾經(jīng)一度認(rèn)為，凝血功能障礙在高血壓性腦出血的發(fā)生、發(fā)展中不起重要作用。然而Fujii等發(fā)現(xiàn)，在有肝功能異常的124例患者中，23%有血腫擴(kuò)大，嚴(yán)重肝損害者的血腫擴(kuò)大率（30%）約為肝功能正常者（11%）的3倍。同時他們還發(fā)現(xiàn)酒精消耗量與之有密切關(guān)系。第五十七頁，共73頁。3．出血部位：出血部位對血腫是否繼續(xù)擴(kuò)大有很大影響。靠近外囊部的出血不易擴(kuò)大，而丘腦出血有較高的活動性出血發(fā)生率，這可能是因該部位的血腫易于破入腦室或局部有更大的順應(yīng)性，相對增大了局部壓力梯度而更難于止血有關(guān)。血管在部位上的差異是否為構(gòu)成臨床差異的一種原因尚不清楚。

第五十八頁，共73頁。

4．血腫形態(tài)：與活動性出血有關(guān)的另一征象是血腫形態(tài)。Fujii等發(fā)現(xiàn)，類圓形血腫更為穩(wěn)定，預(yù)后更好，而不規(guī)則血腫常常提示易于出現(xiàn)活動性出血。在CT顯示不規(guī)則血腫時，血腫擴(kuò)大的比例為24%。不規(guī)則+分隔型血腫的擴(kuò)大率（23%）是類圓形血腫的（11%）2倍以上。

第五十九頁，共73頁。另外，由于活動性出血持續(xù)時間常較短，因而入院愈早，復(fù)查CT時愈易發(fā)現(xiàn)血腫有所增大。有學(xué)者指出，超早期(≤6小時)尤其發(fā)病后2小時內(nèi)入院的患者，復(fù)查CT時更有可能發(fā)現(xiàn)血腫擴(kuò)大。除此之外，正如人們所熟知的，病程早期的長途搬運(yùn)、不適當(dāng)?shù)淖o(hù)理措施等，都可引起患者早期病情加重，推測活動性出血或早期再出血為其原因之一。第六十頁，共73頁。腦出血繼續(xù)出血的臨床表現(xiàn)

起病后24h內(nèi)癥狀進(jìn)行性加重；突然或逐漸出現(xiàn)意識障礙；血壓持續(xù)升高而對降壓藥無效。繼續(xù)出血與臨床癥狀惡化有顯著的相關(guān)性，因它可加重腦組織移位引起腦疝，導(dǎo)致死亡。但是繼續(xù)出血并不一定都與臨床癥狀的惡化有關(guān)，同時取決于其他很多因素，包括繼續(xù)出血、腦水腫、腦積水和腦室擴(kuò)大等。第六十一頁，共73頁。腦出血繼續(xù)出血的影響因素

可能的相關(guān)危險因素：1.高血壓，尤其是收縮壓＞200mmHg者，或平均動脈壓＞120mmHg者；尤其超過230～250mmHg；

2.入院前有明顯高血壓、慢性飲酒及肝病史；

3.超早期（≤6小時）尤其起病后2小時內(nèi)入院；

4.發(fā)病6小時內(nèi)首次顱腦CT示，血腫≥25cm3者或血腫形態(tài)不規(guī)則者；腦出血部位，丘腦或靠近丘腦者；5.凝血功能、肝功能或腎功能有異常，或空腹血糖≥7.8mmol/L；

6.起病后24小時內(nèi)癥狀進(jìn)行性惡化，表現(xiàn)為偏癱持續(xù)加重，意識障礙進(jìn)行性加深并出現(xiàn)腦疝征象。

第六十二頁，共73頁。腦內(nèi)出血繼續(xù)出血的診斷依據(jù)

具有繼續(xù)出血的危險因素者。起病24小時內(nèi)癥狀進(jìn)行性惡化，突然或逐漸出現(xiàn)意識障礙，高血壓不易控制者。早期復(fù)查CT符合血腫擴(kuò)大的標(biāo)準(zhǔn)者。有條件行CT血管造影，可發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)動脈瘤、煙霧病等腦內(nèi)出血病因。第六十三頁，共73頁。腦內(nèi)出血繼續(xù)出血的治療

目前尚無統(tǒng)一治療措施，應(yīng)根據(jù)患者具體情況采取積極穩(wěn)妥的治療方案。

一般護(hù)理腦出血急性期盡量保持患者安靜，避免過頻的搬動，防止抽搐。在24h內(nèi)密切觀察病情變化。

止血劑不主張給腦出血患者常規(guī)使用止血藥物，但如果存在明確的凝血功能障礙或肝功能異?；蛴虚L期飲酒史，則應(yīng)當(dāng)有針對性地積極使用不同種類的止血藥物，預(yù)計其作用亦可能是有益的。第六十四頁，共73頁。血壓的控制每日使收縮壓降低10％，直到200mmHg以下或發(fā)病前水平，不易過低，以保證腦灌注壓不降低。如果控制良好，則有望抑制超早期血壓增高→活動性出血→顱壓增高→血壓更高的惡性循環(huán)，既有利于控制血壓，又有利于維持一定的腦灌注壓。如果有條件監(jiān)護(hù)顱壓